文摘gydF4y2Ba
抑郁、焦虑和高神经质(情感特征)通常与哮喘共病。情感特征和哮喘之间的因果方向难以确定;然而,可能有一个共同的基础途径由于共同的遗传因素。我们的目的是确定是否存在一个共同的遗传易感性哮喘和每一个情感特征。gydF4y2Ba
成年人群从瑞典双胞胎注册中心进行健康评估,摄取(n = 23 693)和基因分型(15 n = 908)。首先,摄取哮喘和情感特征之间的关系进行了探讨。其次是基因分析:1)多基因风险评分(PRS)情感特征被用作预测哮喘的人群,和2)全基因组协会英国生物库的结果被用于连锁不平衡得分回归(LDSC)量化基因之间的相关性哮喘和情感特征。分析发现,摄取哮喘和情感特征之间的关联(或1.67,95%可信区间1.50 - -1.86抑郁症;或1.45,95%可信区间1.30 - -1.61焦虑;或1.60,95%可信区间1.40 - -1.82高神经质)。遗传易感性神经质解释方差在哮喘剂量反应效果;,研究参与者在神经质PRS最高四分位数更可能有哮喘比最低四分位数(或1.37,95%可信区间1.17 - -1.61)。基因之间的相关性被发现抑郁和哮喘(rgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.17),但不是焦虑或神经质。gydF4y2Ba
我们得出结论,观察到疾病和哮喘之间情感特征在一定程度上是由于共同的遗传影响哮喘和抑郁之间(LDSC)和神经质(PRS),但不焦虑。gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
本研究发现哮喘之间共享基因责任,抑郁和神经质。医生应该意识到哮喘病人也可能患有抑郁症,情绪不稳定,因为共同的根本途径。gydF4y2Bahttp://ow.ly/wnoC30o7vZTgydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
哮喘是一种复杂的疾病,涉及肺和呼吸道的炎症。它是最常见的慢性呼吸道疾病在全世界成年人的4 - 8% (gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。成人哮喘有两倍的风险也有抑郁或焦虑与一般人群相比(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。这可能会导致降低生活质量和糟糕的健康状况。特别是,抑郁会导致可怜的坚持吸入型皮质类固醇激素,可怜的哮喘控制和增加哮喘急性加重(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。尽管大量的研究调查哮喘之间的联系,抑郁和焦虑,因果关系的方向已经很难确定(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba),因此导致的结论是,或许存在一个共同的基本途径(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
同样,多项研究表明,人格特质神经质影响成人哮喘的风险,可能会增加三倍的风险在那些具有高神经质得分(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。神经质的特点是倾向于体验情绪不稳定和过度的担心,并且显著的稳定寿命(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。也经常抑郁和焦虑的前任,这被认为是精神病诊断,可以改变一个人的一生。这三种情感特征表现出相当大的表型和基因型的相关性水平(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
常见的遗传途径似乎是一个合理的解释之间的同现哮喘和情感特征尤其是成人哮喘是中度遗传,是抑郁,焦虑和神经质gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。芬兰成年双胞胎的研究发现一些证据哮喘和焦虑/抑郁之间的遗传协会(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。自己的家族聚集性研究双胞胎孩子提出一个共同的深层原因为哮喘和焦虑/抑郁,然而,基因假说是不支持gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。这些研究都依赖于双模型基于within-pair比较而不是使用基因型的信息。此外,哮喘和神经质之间共享遗传易感性尚未研究在分子遗传水平上。更直接的基因研究需要评估是否有遗传方差之间共享情感特征和哮喘最近使用信息从强大的全基因组关联研究(gwas)为每个这些条件。gydF4y2Ba
本研究的目标是:1)证实哮喘和情感特征之间的关联(抑郁、焦虑和神经质);和2)调查是否有证据表明一个共享遗传关系每个成年人的情感特质和哮喘。这将通过使用大型gwas调查结果cross-trait使用多基因遗传协会风险评分(PRS)方法,使用连锁不平衡分数回归估计遗传性状之间的相关性(LDSC)。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究人群gydF4y2Ba
瑞典双胞胎注册表被选为研究人群,因为它提供了表型和基因型的信息从成年人情感特征和哮喘为大量的个人。数据来源于三个数据采集场合瑞典双胞胎注册表(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。在1972 - 1973年like-sexed双胞胎出生的1926 - 1958是邮寄问卷调查收集人口、医疗、污染暴露,生活方式和个性信息,包括神经质的信息。大约36 000对双胞胎回应(15-47岁)[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。这些在1998 - 2002年随访(41 - 74岁)和计算机辅助电话访谈,包括问题常见的复杂疾病如哮喘、抑郁和焦虑。有74%的反应率的活着和生活在瑞典,n = 23 693gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。此外,在这个时候,相反gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba性对招募的电话采访中,增加共有38 633名参与者的数量。在2002年和2010年之间(44 - 82岁)这些相同的双胞胎还活着,不参与其他基因研究被要求捐血给生物信息库和基因分型的目的(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。大约一半的联系给血液样本(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba基因型信息现在可以15 902个。gydF4y2Ba
措施gydF4y2Ba
哮喘gydF4y2Ba
哮喘是一种派生变量根据问题反映出当前或以前的哮喘和过敏。我们取得了积极为哮喘的参与者,要么报道,哮喘被医生确诊或疑似哮喘。为可能的哮喘是积极的,必须有一个主题:1)自我报告哮喘、呼吸吹口哨,醒来呼吸困难在休息或呼吸困难;2)花粉引起的哮喘,毛皮或干草,哮喘发作4至30岁,自述花粉热4至30岁之间的首次亮相,哮喘发病年龄< 4年,还有哮喘/去年有哮喘是4岁(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
情感特征gydF4y2Ba
抑郁症是一个派生变量基于数量的问题基于复合性国际诊断访谈简式(CIDI-SF)。抑郁症是考虑到如果有:阳性症状的抑郁症(烦躁不安和快感缺乏)和CIDI-SF和评分≥4或积极的抗抑郁药物使用gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
自我评定焦虑是一个正面回答这个问题:“你曾经一段时间持续一个月或更长时间大部分时间当你感到担心和焦虑?”gydF4y2Ba
短形式的艾森克人格问卷是用来测量神经质(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。神经质是用于连续特征作为分类特征分为近似四分位数(得分:0 - 1,2,3 - 4 > 5)。gydF4y2Ba
多基因风险评分gydF4y2Ba
单核苷酸多态性(SNP)的使用全血的DNA进行基因分型。摘要统计信息从大型GWAS(发现样品)被用来计算遗传倾向得分为每个特征在我们的研究人群(目标样本)使用单独的基因型。我们计算多基因风险评分(PRS)重度抑郁症(PRSgydF4y2BaMDDgydF4y2Ba),主焦虑症(PRSgydF4y2Ba焦虑感gydF4y2Ba)和神经质(PRSgydF4y2BaNgydF4y2Ba)通过总结风险等位基因(0、1或2等位基因)在每个SNP在整个基因组,加权单个SNP的效果来源于发现GWAS [gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。8套prs的计算假定值的基础上独立的SNP协会发现GWAS截止点从GWAS重要信号从假定值阈值(pgydF4y2BaTgydF4y2Ba)的5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba将所有基因信号,pgydF4y2BaTgydF4y2Ba= 1。这种方法有助于达到最好的获取有意义的基因信号之间的平衡,同时降低噪音在我们的目标样本。PRS被转换为z得分用于进一步的分析(更多细节PRS方法中可以找到gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
协变量gydF4y2Ba
年龄在采访中,性别、年的教育、身体质量指数(BMI)和目前的吸烟是来自1998 - 2002年的调查问卷。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
摄取相关协会gydF4y2Ba
多元逻辑回归模型来确定每一个情感特征和哮喘之间的关系在23 693对双胞胎数据感兴趣的所有特征。模型包括:1)未经调整的;2)潜在的混杂因素调整的年龄、性别和教育;3)调整年龄、性别、教育和生活方式的介质;4)调整年龄、性别、教育和神经质;和5)调整年龄、性别、教育和相互调整的其他情感特征,看看任何一个特点是把观察到的关联。我们也按性别分层分析。亲缘的双胞胎被包括三明治估计标准误差占基于一对双胞胎ID。gydF4y2Ba
PRS的分析gydF4y2Ba
首先,情感特征在我们的样例的prs验证(可以找到更多的细节gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)。摄取哮喘之间的关系和每个情感特征的PRS测试在不同的逻辑回归模型,调整了年龄、性别、10基因血统原则组件,基因分型数组和关联性。原则组件用于在研究人口占人口分层。哮喘的方差解释Nagelkerke R的每个PRS决心相比之下gydF4y2Ba2gydF4y2Ba从完整的协变量(PRS)和减少(共)模型。错误发现率(罗斯福)< 0.05处理多个测试超过8假定值阈值。接下来,PRS pgydF4y2BaTgydF4y2Ba解释方差最大的哮喘分为四分位数基于分布的PRS pgydF4y2BaTgydF4y2Ba。优势比比较第一四分位数计算(gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba情感特征的遗传风险最低)在逻辑回归模型与其他三个四分位数哮喘作为一个结果,调整如上所述。gydF4y2Ba
遗传相关性gydF4y2Ba
在一个单独的分析基于GWAS总结英国生物库的统计,基因之间的相关性哮喘和情感特征估计使用LDSC无需个体层面的基因型信息,PRS方法一样。联想测验统计数据是退化的连锁不平衡(LD)分数,衡量每个snp与其他变量的关系(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。分析了LD中心进行环境(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。最近出版的GWAS总结哮喘(使用的统计数据gydF4y2Ba35gydF4y2Ba),限制和欧洲血统样本。GWAS情感特征的汇总统计数据是基于英国生物库数据gydF4y2Bawww.nealelab.is /英国生物库/gydF4y2Ba。英国生物库汇总结果为情感特征选择他们感兴趣的广泛包容的变量。包括:两个复合问题医生或精神病专家访问紧张焦虑/抑郁/ /神经;自我报告的萧条;自述焦虑/恐慌和神经质得分。因为神经质得分是由项目利用抑郁症状和担心/忧虑[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba),我们也分析了12个神经质项目测试哪些项目显示最高的基因与哮喘的相关性。看到gydF4y2Ba补充表E1gydF4y2Ba更详细的变量列表和GWAS样本大小。gydF4y2Ba
敏感性分析gydF4y2Ba
协会检测可能的哮喘检查协会没有不同于我们的派生变量,包括哮喘哮喘诊断,以防慢性阻塞性肺疾病例被误诊为哮喘。gydF4y2Ba
数据管理是使用SAS 9.4进行的。使用占据/ IC 15.1进行了统计分析。gydF4y2Ba
这项研究是区域伦理审查委员会批准在斯德哥尔摩,瑞典。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
双胞胎用于关联分析,摄取的人口意味着±gydF4y2BasdgydF4y2Ba56.0±7.92岁在1998 - 2002年的测试。哮喘的患病率在这个人口为7.9% (n = 2137),和40%的这些报道诊断和症状(可能的哮喘),只有27%的诊断和症状的33%。抑郁症的患病率是20.1%,焦虑19.9%。描述性特征和情感特质对于那些没有哮喘所示gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
双胞胎asthma-PRS协会用于测试的人口意味着±gydF4y2BasdgydF4y2Ba54.8±7.37岁在1998 - 2002年的测试。描述性特征和肥胖盛行程度类似于人口用于摄取相关分析(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。在这一群体中哮喘的患病率为9.0%,重度抑郁症和焦虑20.5% 21.7%。gydF4y2Ba
之间的关联,摄取每个主要抑郁,焦虑,神经质(连续和分类)和哮喘gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba。调整了潜在的混杂因素后,联想依然显著(模型2)和介质(模式3)。协会略强的男性比女性(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。当模型主要抑郁和焦虑也调整的神经质,协会有所减少但意义保持不变(模型4;gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。相互调整这三个情感特征似乎减弱焦虑和哮喘之间的关系(尤其是女性),稍微降低抑郁症的协会和神经质(连续)(模型5;gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
灵敏度分析使用可能的哮喘定义改变不了尺度效应(gydF4y2Ba补充表E2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
多基因的验证风险评分主要抑郁,焦虑和神经质证实他们是每个各自的特征,在我们的研究人群的重要预测因子(gydF4y2Ba图E1gydF4y2Ba)。PRS的gydF4y2BaNgydF4y2Ba解释方差的0.2%哮喘(p < 0.001),大约一半的基因在神经质得分的方差解释本身(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。没有见过的PRS协会gydF4y2BaMDDgydF4y2Ba和PRSgydF4y2Ba焦虑感gydF4y2Ba与哮喘。一个便士gydF4y2BaTgydF4y2Ba每三个情感特征在四分位数被选为随后的分析,基于最高的方差解释哮喘,pgydF4y2BaTgydF4y2Ba< 0.5为所有三个特征。gydF4y2Ba
Quartile-based神经质风险的分析显示剂量反应的影响分数,也就是说,每增加四分位数的神经质得分哮喘的风险增加(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。例如,个人最高的神经质得分最高四分位数的几率要高37% (p < 0.001)的哮喘与遗传风险最低的。没有观察到哮喘风险升高的遗传易感性增加MDD和焦虑。gydF4y2Ba
LDSC发现哮喘基因与复合问题访问医生或精神病学家对焦虑、抑郁、紧张或神经(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)。也有适度的遗传相关性哮喘与自我报告的抑郁症(rgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.17),但与焦虑或神经质得分。项目级分析神经质揭示遗传相关性哮喘和项目利用抑郁情绪(受够了的感觉,孤独),而不是担心/忧虑。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
在这项研究中,我们试图满足基因的作用影响哮喘之间的关系和情感特征,首先调查表型关联,然后应用两种不同的遗传方法(PRS方法和LDSC)调查共享遗传哮喘之间的关系和情感特征。我们所知,这是第一次遗传哮喘和抑郁之间的联系,焦虑和神经质已使用全基因组数据调查。表型结果发现哮喘之间的联系和情感特征:抑郁症、焦虑和神经质。使用基因型和一个大的孪生PRS分析人口发现适度的神经质的哮喘和遗传易感性的关系。LDSC使用GWAS总结英国生物库的统计数据发现基因哮喘和抑郁症之间的重叠。gydF4y2Ba
我们发现哮喘患者抑郁症的风险更高,这是符合先前的研究[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。温和但重要遗传自我抑郁和哮喘之间的相关性被发现使用LDSC方法,提出可能的基因重叠和共享这些障碍之间的生物学途径。可能的生物抑郁和哮喘发病率可能候选人包括炎症细胞因子白介素(IL)等因素1,IL - 4、IL-7和肿瘤坏死因子(TNF) -α[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。然而,我们没有发现一个重要的哮喘和PRS重度抑郁症之间的联系。这两种方法的不和谐的结果可能会解释为不同的诊断标准中使用的两个抑郁症gwas (PRS诊断访谈总结统计gydF4y2Ba与gydF4y2Ba自我抑郁在英国生物库)或他们的权力来检测基因信号的差异,英国生物库有一个更大的样本量。prs的能力来检测协会增加而增加的力量发现GWAS [gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba),因此未来的复制与gwas在大样本进行保证。gydF4y2Ba
焦虑一再与哮喘有关的表型水平(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。我们的表型结果证实这些关联模型中每个情感特征的影响分别探讨。然而,考虑到大量的相关在焦虑、抑郁、神经质,我们也进行了相互调整所有的情感特征。这些结果表明效果显著下降的焦虑尤其是女性,而不是其他的情感特征。这可能表明,抑郁和神经质可能有更强的对哮喘的影响相比,焦虑,尤其是女性。类似的模式也见过在使用基因数据分析。首先,prs焦虑未能预测哮喘在我们的样例。这些结果可以解释为低焦虑PRS的力量与神经质PRS相比,由于样本量较小的原始GWAS的焦虑。然而,遗传相关法,LDSC并未受到这些限制,因为数据是来源于well-powered英国生物库样本。然而结果显示相同的模式:重要基因之间的相关性被发现哮喘和自我报告的萧条以及抑郁症神经质项目,但未发现遗传相关性与自述焦虑和焦虑性神经质的物品。 Nevertheless, these results should be replicated in the future, when new GWASs with larger sample sizes on anxiety disorders emerge.
至于神经质,其他的研究也发现了15年的纵向联系神经过敏症和哮喘的发展gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba];我们的研究扩展了这一时期29年。即使这么长时间随访时间,神经过敏症和哮喘之间的关系仍相当强劲(1.40或1.60,95% CI -1.82神经质得分最高四分位数的),效果类似于并发抑郁症测量(最低gydF4y2Ba与gydF4y2Ba最高四分位数)。神经质是一种相对稳定的人格特质(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba),因此也可能与哮喘相关的整个寿命。我们能够证明prs神经质与哮喘有关,这可能会对这种长期的联系提供了一些解释。这种基因的影响综合得分虽小,但prs的预测能力将提高随着gwas的力量来检测基因信号很小。然而,LDSC分析中我们没有发现证据表明遗传神经过敏症和哮喘之间重叠尽管数据从全基因组关联用于创建更大的资源而神经质PRS。英国生物库的神经质得分来衡量,在这项研究中用于LDSC由12异构物品,有些捕获更多的抑郁情绪和紧张和焦虑。最近,据报道,神经质的遗传信号可能来自两个不同的基因簇:抑郁情绪(“情绪波动”、“孤独”、“受够了的感觉”,“糟糕)”)和担心(“紧张的感觉”,“烦人事/焦虑的感觉”,“紧张/高度紧张”,“患有神经”)(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。因此,我们调查了遗传相关性分别为每个神经质条目实际上发现抑郁症项目相比,哮喘会更强烈担心/焦虑相关物品。这进一步表明遗传协会可能是哮喘和抑郁与焦虑之间的强。gydF4y2Ba
这项研究有一些局限性。焦虑的弱关联相比其他两个情感特征可以影响单项评价焦虑测量摄取相关协会测试中使用。重性抑郁症和神经质的评估是基于复合问题,因此可能更健壮。然而,LDSC分析不受这种限制,仍建议相同的模式。另一个限制是,我们不能测试的方向哮喘之间的关系和情感特征,尽管神经过敏症和哮喘之间的纵向协会发现。gydF4y2Ba
结论和未来的发展方向gydF4y2Ba
总之,观察到疾病和哮喘之间的情感特征在一定程度上是由于遗传影响情感特征,和温和的共享遗传风险的重要性对哮喘和抑郁、神经质但不焦虑。这是第一个研究观察哮喘和情感特征之间的遗传易感性。复制的研究将有利于未来使用更强大的GWAS一旦可用。此外,本研究为未来提供支持基础科学研究特定共享生物通路炎症和精神疾病。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们承认瑞典卡罗林斯卡Insitutet的双胞胎注册表访问数据和数据库管理人员工作在注册表上几十年。我们也承认所有的参与者在瑞典双胞胎注册表中没有他们这项研究是不可能的。我们感谢罗伯特Karlsson biostatistical卡罗林斯卡医学院的建议。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
可以从本文的补充材料gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
利益冲突:k Lehto没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:N.L.皮德森没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:c . Almqvist没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:陆y没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:B.K.酿造没有披露。gydF4y2Ba
支持声明:这项工作得到了瑞典研究理事会通过瑞典倡议微数据在社会和医学科学研究(SIMSAM)框架(批准号340-2013-5867);瑞典心肺基础;瑞典哮喘和过敏协会研究基金会,瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(福特,格兰特编号2013 - 8689,2013 - 2292和2015 - 00289年)和赠款提供的斯德哥尔摩郡议会(ALF项目)。瑞典卡罗林斯卡医学院及接收双胞胎注册由资金通过瑞典研究理事会资助下号码2017 - 00641。资金信息,本文已沉积的gydF4y2BaCrossref资助者注册表gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2018年的11月9日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2019年3月7日。gydF4y2Ba
- 版权©2019人队gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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