文摘
抗生素的作用在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是有争议的生物标志物识别患者受益于抗生素是强制性的。我们进行了一个随机,对照试验在慢性阻塞性肺病急性加重患者c反应蛋白(CRP)引导比较抗生素治疗病人报告症状符合慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)策略,为了显示减少抗生素处方。
患者住院慢性阻塞性肺病急性加重是随机接受抗生素要么基于黄金战略或根据c反应蛋白(CRP≥50 mg·L−1)。
总共101名患者被随机c反应蛋白组和119黄金组。更少的患者c反应蛋白组的治疗用抗生素相比黄金组(31.7%)与46.2%,p = 0.028;调整后的优势比(或)0.178,95%可信区间0.077 - -0.411,p = 0.029)。30天的治疗失败率是几乎相同(44.5% c反应蛋白组与集团的45.5%,p = 0.881;调整或1.146,95%可信区间0.649 - -1.187,p = 0.630),就像时间恶化(32天的c反应蛋白组与28天黄金组,p = 0.713;调整风险比为0.878,95%可信区间0.649 - -1.187,p = 0.398)。长度保持相似的两组(c反应蛋白组的7天与6天黄金组,p = 0.206)。在第30天,没有区别症状评分、生活质量或发现严重不良事件。
使用c反应蛋白作为生物标志物指导抗生素治疗严重慢性阻塞性肺病急性加重导致显著减少抗生素治疗。在目前的研究中,两组之间没有差异,不良事件被发现。进一步的研究需要generalisability这些发现。
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CRP-guided抗生素治疗(截止≥50 mg·L−1)在慢性阻塞性肺病急性加重患者住院显著减少抗生素消费没有不良事件的增加http://ow.ly/yVxg30nXpQ2
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重与大量相关发病率和死亡率(1]。平均每年1.5 COPD患者患有急性加重(2]。病毒和细菌感染是最重要的诱因在慢性阻塞性肺病急性加重3]。事实上,合并感染的病毒和细菌被发现在25%的急性加重(4]。虽然分子技术(包括PCR)现在可以更准确地检测病毒感染引起的慢性阻塞性肺病急性加重(2),一个特定传染病仍不能确定在大约三分之一的严重恶化5]。
治疗慢性阻塞性肺病急性加重通常由糖皮质激素和支气管扩张剂。当前全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)策略建议添加或隐瞒抗生素治疗基于病人痰脓报道(6]。这种策略假设两个痰细菌感染脓是一个很好的标志,病人的痰液颜色的评估是可靠的。然而,假设都是有争议的,之前我们已经表明病人报告的痰液的颜色不是一个可靠的细菌存在或标记细菌负荷在慢性阻塞性肺病急性加重7,8]。因此,黄金战略的广泛实施,其使用报告的病人痰液流脓,可能会导致过度使用抗生素在慢性阻塞性肺病急性加重。很明显,不必要的抗生素处方呼吸道疾病导致医疗成本上升,副作用和新兴抵抗抗生素(9]。这是这一事实突显出,抗生素耐药性细菌在不同国家的频率正比于它们的相对速度使用抗生素(9]。减少阻力(30%)可以通过实施建议阻止抗生素治疗(10]。因此,一个更好的识别慢性阻塞性肺病急性加重患者实际上受益于抗生素是强制性的。这样的生物标志物血清c反应蛋白(CRP)可以帮助这些患者在选择。CRP是一个敏感的急性期蛋白质和生物标志物对系统性炎症和组织损伤(11]。尽管c反应蛋白并不是特定的疾病,它可以帮助临床决策指导抗生素的使用,在一项研究中报道患者下呼吸道感染(12]。CRP水平明显高于在慢性阻塞性肺病急性加重与基线水平相比,尤其是细菌来源可能是(13]。先前的研究显示,慢性阻塞性肺病急性加重患者的住院≥50毫克的CRP水平·L−1显示趋势中获益更多的抗生素比低患者CRP值(14]。因此我们提出,CRP-guided抗生素治疗可能导致减少抗生素治疗入院后24小时内患者痰脓报道相比,慢性阻塞性肺病急性加重患者住院,不增加的速度在30天内治疗失败或不良事件。
材料和方法
研究设计和监督
CRP-guided抗生素治疗在慢性阻塞性肺病急性加重住院(捕捉)研究是研究者发起的,多中心、随机、开放的干预控制的临床试验在两家医院在荷兰从2011年7月到2015年2月(clinicaltrials.gov,NCT01232140)。连续慢性阻塞性肺病急性加重患者需要住院治疗根据黄金战略筛选和参赛者在急诊室或医疗病房报告后24小时内(6]。包含和排除标准中可以找到补充材料。所有的病人提供书面知情同意。
随机和干预
符合条件的患者被随机分配接受biomarker-directed抗生素治疗(c反应蛋白组)或黄金战略指导抗生素治疗(黄金集团)6]。随机进行的五十块大小。治疗与预先确定生成的随机分配隐藏列表由一个独立的统计学家。患者被随机分配到两个组密封,不透明的信封。信封和连续编号的独特研究数字。获得知情同意后,医师负责打开信封,根据随机的结果。对象分配给c反应蛋白组服用阿莫西林/克拉维酸(625毫克,每天还要7天)如果CRP水平≥50 mg·L−1。患者的CRP水平< 50 mg·L−1没有抗生素处方;然而,c反应蛋白水平在24 h和重新评估,如果他们已升至≥50 mg·L−1,病人也用阿莫西林/克拉维酸治疗。受试者在集团阿莫西林/克拉维酸治疗,疗程7天(每天625毫克,三次)如果他们报道增加痰脓结合增加呼吸困难和/或痰量增加,或者如果这是观察到的主治医生入院后的第一个24小时(为了减少违反协议)。如果患者无法咳出痰痰,仍然无法入院后的第一个24小时,他们被认为是non-purulent。医务人员治疗对象分配给GOLD-guided治疗失明的CRP结果第一个24小时。如果对青霉素过敏是另一个抗生素处方。此外,所有患者治疗皮质类固醇(口服强的松为3天(60毫克),紧随其后的是7天30毫克)和支气管扩张剂。补充氧气和理疗被添加在主治医生的自由裁量权。
程序
获得知情同意后,收集基线和基线变量都抽取了血液样本。患者接受治疗的根据他们的随机结果和退出医院主治医师认为适当的。患者监控超过1年,与预定的访问1个月和6个月。额外的电话采访进行3个月和12个月。当患者无法参加他们的访问通过电话联系。患者要求联系负责这项研究的研究员(s)立即是否有他们的健康状况的变化。每一次访问期间,病人被要求报告任何呼吸事件需要抗生素治疗,全身皮质类固醇(SCS)和/或住院,为了捕获所有加重等不良事件。
血清CRP测定浊度测定法在承认使用贝克曼同步DxC 800分析器(美国贝克曼库尔特公司,富勒顿,CA)和c反应蛋白胶乳试剂(贝克曼库尔特公司)。血清CRP水平峰值约为36 h后出现感染,这个测试是重复住院的第二天。最高的价值被用来确定病人是否应该使用抗生素治疗。
下呼吸道感染的视觉模拟量表(LRTI-VAS)是一个condition-specific问卷被用来评估症状的严重程度在慢性阻塞性肺病14]。它已被证明是一个可靠的测量工具,症状在支气管扩张和对慢性阻塞性肺病(目前正在验证15(详细描述中可以找到补充材料)。主观改善生活质量(QoL)记录使用临床COPD问卷(CCQ) [16,17),详细描述中也可以发现补充材料。
端点
主要终点是抗生素治疗开始在入院后的第一个24小时。二级端点被30天的治疗失败率,医院住院时间(洛杉矶),时间下恶化,30天后症状评分不同,生命质量和安全性。治疗失败定义为缺乏解决症状和体征的情况下,不断恶化的症状和体征,出现新的症状和体征与主要相关或与一个新的感染,或任何原因的死亡后随机研究(18]。之间的间隔时间下恶化被定义为出院和研究结束时,或时间额外的抗生素和/或糖皮质激素恶化的症状和体征。主观症状和改善生命质量记录使用LRTI-VAS和CCQ入学1个月后。我们也评估1年治疗失败率,急性加重的数量后1年,1年死亡率。
安全
安全分析计划执行的安全监测委员会经过登记的100名患者的数据显示无显著差异方面受益或不利影响,因此研究仍在继续。
统计分析
主要结果测量指标是降低抗菌药物处方在实验臂与对照组相比。根据以前的数据据估计,抗生素的使用减少了20%(60%黄金组与c反应蛋白组的40%)将临床相关14,19]。为了检测这种不同功率为0.8,0.05和15%的α退学,共有220名患者是必要的。连续性校正作为主要的结果是基于一个百分比。主要分析了基于意向处理(ITT)原则。按方案治疗的辅助分析(PPT)包括参与者符合ITT人口的标准,接受分配的治疗和没有其他协议违反。
IBM SPSS统计,版本22.0(美国、IBM、纽约Armonk)和R软件,版本3.4.1(统计计算的R项目,www.r-project.org)被用于数据管理和统计分析。数据作为中位数(四分位范围(差))除非另有说明。连续数据分析使用t检验或Mann-Whitney紫外线测试,是适当的。通过使用卡方测试分类特征进行比较。多变量逻辑回归是用来计算优势比(ORs)和混杂因素调整。多变量Cox回归是用来计算风险比率,而kaplan meier生存率较被用来比较不同的30天的治疗失败。在偏态分布的情况下,连续变量对数转换进行进一步的分析。建设的置信区间我们使用了基于1000的引导方法。总体统计显著性是小动物——一张长有假定值小于0.05。
结果
总共有1650例慢性阻塞性肺病患者筛查包容和220(13.3%)都有资格。这些患者被随机(图1)与101年分配到c反应蛋白组和119年指派给黄金组。这些患者的数据用于ITT分析,尽管12个患者被排除在外PPT (图1)。两组的基线特征总结了ITT分析表1都能很好的平衡除了性别和痰脓。PPT组的病人特点也比较(补充表E1)。
主要终点
ITT的人口,是抗生素从c反应蛋白组32例(31.7%)患者和55的黄金集团(46.2%;p = 0.028) (表2)。通过使用c反应蛋白的策略绝对实现抗生素减少14.5%,这是一个相比减少31.4% GOLD-guided抗生素的策略。修正后,这依然显著统计学意义混杂因素包括痰脓、性别与用力肺活量(FVC;调整或0.178,95%可信区间0.077 - -0.411;p = 0.029)。一个可比的结果被发现在PPT (补充表E2)。值得注意的是,40岁的患者最初不使用抗生素治疗(21 c反应蛋白组(30.4%)和19个黄金组(29.7%),p = 0.925)规定他们入场时由于治疗失败。
治疗失败率
治疗失败在第30天之间的相似组(46名患者c反应蛋白组(45.5%)与黄金组53例(44.5%),p = 0.881) (图2)。调整混杂因素后也发现类似的结果(或1.146,95%可信区间0.649 - -1.187;p = 0.630)。第十天治疗失败率显示两组之间没有差别(24例(23.8%),c反应蛋白组与黄金组29例(24.4%),p = 0.916)。在1年的随访中,78名患者(77.2%)治疗失败相比,c反应蛋白组的102名患者(85.7%),黄金组(p = 0.104) (补充图E1)。
医院住院时间
医院洛c反应蛋白组中值为7天(差4 - 9日)与6天(差4 - 8)黄金组(p = 0.206) (图3 c)。变量医院洛杉矶是对数转换来完成一个正态分布变量。线性回归分析显示治疗组之间的平均差为0.14。几何的合成比率意味着回来后转换为1.15 (95% CI 0.98 - -1.34)。性别校正后,流脓和FVC在多变量分析中这个比例更改为1.12 (95% CI 0.95 - -1.31)。
症状和生活质量分数
两组基线CCQ是相等的(平均3.80 c反应蛋白组(IQR 3.10 - -4.20)与3.55 (IQR 3.00 - -4.05)的黄金集团)。LRTI-VAS得分中位数23 c反应蛋白组(差第21至28)与24 (IQR 18-27)黄金组(p = 0.186)。中值的变化总CCQ分数第30天−1.00(差−1.95到0.20)黄金集团与−0.90 (IQR−1.40到0.10)c反应蛋白组(p = 0.289)。改变LRTI-VAS得分中值为−8.5 (IQR−14.0到3.0)黄金组与−7.5 (IQR−15.0到2.0)c反应蛋白组(p = 0.831)。额外CCQ LRTI-VAS分数表示补充表E3和E4。
安全
随访1年(包含1年后),严重不良事件发生在黄金组48例(40.3%,64事件)与42例患者c反应蛋白组(41.6%,53事件)(p = 0.851)。所有提到的严重不良事件补充材料。在同一时期,41名患者49均匀分布在两组的不良事件(附加信息可以发现的补充材料)。研究药物相关不良反应发生在五个病人在黄金组(4.2%)相比,一个病人在CRP-group (2%;p = 0.145)。
全因死亡率是相等的两组1年之后,与20名患者死于黄金组(16.8%)相比,9名患者c反应蛋白组(8.9%;p = 0.082)。黄金组的术后死亡率是五个病人(4.2%)相比,c反应蛋白组的一名患者(1.0%)(p = 0.145)。五个病人死于慢性阻塞性肺病急性加重和一个病人死于不实用的结肠癌癌。
讨论
CRP-guided抗生素治疗住院病人与慢性阻塞性肺病急性加重14.5%减少抗生素的使用在承认与GOLD-guided抗生素治疗。CRP-guided策略并非与不良事件的增加或30天的治疗失败率。最后,组间相似的结果观察关于恶化复苏(生命质量差和呼吸道症状)和时间下恶化。
当前黄金策略主张使用抗生素在急性加重患者的痰增加脓(6]。然而,报告或目睹痰脓有几个缺点作为标准来指导抗菌药物处方。不管痰变色或脓,研究表明,抗生素可以改善短期结果20.]。欧洲呼吸协会最近的一项指导方针(人)/美国胸科学会(188bet官网地址ATS)有条件建议使用抗生素在慢性阻塞性肺病急性加重患者21]。然而,这条指导原则只提供了走动的病人和治疗建议不考虑最近的临床随机对照试验很明显的没有显示效果的抗生素ambulant患者(22]。改善归因于抗生素因此边际和抗生素可能会增加发病率(20.]。抗生素治疗的副作用是胃肠道并发症,如腹泻、过敏反应和细菌耐药性的增加(23,24]。当前研究的结果与先前的结果从我们组研究,显示大的趋势有利于患者的CRP水平≥50 mg·L−1(14]。在另一项研究也发现类似的结果使用40毫克·L的分界点−1中,中度COPD急性加重患者使用抗生素治疗或安慰剂(25]。
另一个生物标志物用于慢性阻塞性肺病急性加重是原降钙素(PCT)。最近的一项荟萃分析表明,PCT-guided抗生素治疗是降低35.5%的抗生素使用不增加洛杉矶或不良事件(26]。这个大减少可能的解释观察到80.1%的患者包括对照组的研究都是用抗生素治疗。在当前的研究中,只有46.2%的病人在对照组治疗用抗生素和干预组中只有31.7%的患者使用抗生素治疗,这是低于PCT-guided策略。有一些使用c反应蛋白作为生物标志物的优点。首先,血清CRP可能更好地反映细菌感染的航空公司(我们先前已经表明,c反应蛋白与潜在致病菌痰)的存在而PCT不是[27]。其次,c反应蛋白是廉价和可用的世界各地的医院,而PCT是更昂贵,主要用于研究设置。因此,实施CRP-guided抗生素治疗可能会很划算的,因为它不需要实验室基础设施的变化。
我们的数据表明,CRP-guided抗生素疗法能够减少抗菌素的压力,同时维护病人安全。虽然减少抗生素消费的效应值低于我们预期的20%,显著减少的14.5%还是发现CRP-guided治疗策略相比GOLD-guided治疗策略。效果可能是低于预期,因为参与者的比例与痰脓黄金组(46.2%)低于c反应蛋白组(61.4%;p = 0.025)。这进一步强调了两个其他的研究显示痰脓的53%和59%,分别为(25,28]。两组术后治疗失败率是相似的,与早期的研究14]。时间下恶化也等于两组。然而,在我们的研究中,下恶化是相当短的时间相对于其他研究。减少可能解释为不同时间下一个恶化的定义,以及这样一个事实,这些研究都是在全科医生(GP)实践22,25]。在目前的研究中,洛杉矶是相同的两组但短于在另一项研究中被发现。这可以解释为一个不同的研究设计,当病人在我们的研究中接受口服皮质类固醇激素而不是标准化的静脉为6天(14]。这些次要的端点的解释当然应该谨慎,因为这项研究是不会对这些结果驱动。然而,在目前的研究未发现两组重要的区别。
的优势我们的研究是第一个真实的设计,包括从所有黄金类患者,患者预处理用抗生素和/或SCS,天真和治疗病人(病人需要辅助通风也不排除参与)。其次,所有患者一致与糖皮质激素和支气管扩张剂治疗。第三,医务人员治疗对象分配给GOLD-guided治疗失明的CRP的结果在第一个24小时,从而减少的风险开始抗生素基于c反应蛋白水平,而不是病人报告的痰液的颜色。这项研究的一个潜在的限制是病人,医院工作人员和调查人员没有盲法随机的结果,允许性能偏差的风险。第二个可能的限制是细菌耐药性较低的国家进行学习,这可能限制generalisability。第三个限制是对于痰脓和性别失衡在基线,这可能会影响我们的结果尽管他们校正混杂因素后仍然显著。最后一个限制是,结果病人需要辅助通风必须被谨慎对待,作为群体太小,允许公司得出结论。
本研究的主要目标是找到一个可靠的方法来减少过度治疗用抗生素在慢性阻塞性肺病急性加重。抗菌压力明显促进抗生素耐药性(9)和抗生素耐药性细菌在不同的国家,他们的相对速度成正比的抗生素的使用(9]。减少阻力30%可以通过实施具体建议,阻止抗生素治疗(10]。在最近的一项研究中,适当的使用抗生素管理患者住院慢性阻塞性肺病急性加重了13个欧洲国家(29日]。总的来说,抗生素被规定在招生的86%,但只有61.4%的情况下满足黄金标准证明抗生素处方。这种滥用抗生素也取决于我们的假设完全依赖于报道脓痰的患者,这可能是一个高度可靠的参数(8]。信念,期望和激励是重要的抗生素过度使用医生和司机行为的根本性转变其中迫切需要抑制艰巨的抗菌素耐药性的出现和传播。为此,生物标志物可能有助于指导抗生素治疗慢性阻塞性肺病急性加重。
总之,目前的研究表明,使用血清c反应蛋白直接抗生素治疗(截止值50 mg·L−1)可导致显著减少患者的抗生素使用的严重慢性阻塞性肺病急性加重。实施这一战略可以帮助对抗新兴细菌耐药性。然而,实施这一战略的先决条件是安全。虽然我们观察到没有负面影响CRP-guided战略治疗失败,洛杉矶和不良事件,本研究评估这些端点的动力不足。未来的研究需要解决这个问题
补充材料
确认
作者感谢参加本研究的患者参与,医生、护士、秘书和其他医院员工的贡献和t . van der Ploeg(数据驱动的智能社会(dds),研究和创新中心,Inholland大学的应用科学,阿姆斯特丹,荷兰)统计分析工作。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本研究是注册ClinicalTrials.gov作为NCT01232140。去除了识别信息的共享数据的参与者包括数据字典和研究方案。数据都会出现在请求与方法论上声音建议研究人员开始3个月后出版,直到5年后出版。建议获得应该指向hjprins1982在}{hotmail.com。数据请求者将需要签署一份数据访问协议。
利益冲突:H.J.王子没有披露。
利益冲突:r . Duijkers没有披露。
利益冲突:p . van der Valk没有披露。
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利益冲突:J.M.A.丹尼尔斯没有披露。
利益冲突:T.S. van der Werf没有披露。
过w•b西博尔德作品的利益冲突:Boersma报告从葛兰素史克和前医学院资助,在进行这项研究的。
支持声明:这项研究是由一种无限制的补助金从葛兰素史克和前医学院。资助者没有作用的设计,开展研究,在收集、管理、分析和解释数据,在准备、审核或审批的手稿,或决定提交出版的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年10月22日。
- 接受2019年3月2日。
- 版权©2019人队