文摘
许多流行病学研究已经报道积极联系产前接触扑热息痛和儿童喘息和哮喘。我们研究之间的联系是否产前镇痛曝光和喘息/哮喘是特定于扑热息痛,无论是因果或羞愧。
使用与瑞典卫生注册数据调查之间的关系不同处方止痛药在怀孕和儿童哮喘的风险/ 999年492人口的喘息,和用消极的控制和兄弟姐妹比较的方法探索无边无际的混杂。
在控制了潜在的混杂因素,处方阿片类药物,antimigraine药物和扑热息痛都积极与所有年龄段的儿童哮喘/喘息风险(如。在4岁喘息/哮喘:调整或1.39 (95% CI 1.30 - -1.49), 1.19 (95% CI 1.01 - -1.40)和1.47 (95% CI 1.36 - -1.59)阿片类药物,分别antimigraine药物和扑热息痛)。父亲的控制分析的结果并没有建议的无边无际的混杂遗传学或共享环境。然而,兄弟控制分析广泛建议产前接触之间的关联喘息/哮喘止痛剂和感到困惑特定母体因素(如。在4岁喘息/哮喘:调整或0.91 (95% CI 0.62 - -1.31), 0.50 (95% CI 0.17 - -1.45)和0.80 (95% CI 0.50 - -1.29)阿片类药物,分别antimigraine药物和扑热息痛)。
我们建议使用止痛剂怀孕不会引起儿童哮喘/喘息,协会是由无限的困惑因素固有的母亲,如慢性疼痛或焦虑。
文摘
产前镇痛曝光和儿童哮喘之间的关系并不是特定于扑热息痛。协会可能会混淆因素内在的母亲,如慢性疼痛或焦虑,而不是因果关系。http://ow.ly/3LFH30nCS9K
介绍
之后我们最初的流行病学观察积极联系孕产妇、自述、使用扑热息痛(对乙酰氨基酚)在怀孕和学前喘息的风险1),我们随后报道积极的协会与后来儿童哮喘(2,3]。其他一些出生队列研究已经证实这些发现(4),我们最初提议,如果因果,对产前接触可能解释为增加氧化应激和耗竭谷胱甘肽(1- - - - - -3];然而,一个因果关系尚未建立。实验证据在产前扑热息痛在动物模型的影响是相互矛盾的5,6)和一个随机对照试验来测试这个假设尚未在人类身上进行的。扑热息痛是最常用的镇痛在怀孕,所以重要的是要证实或反驳是否儿童哮喘的可能是一个原因。考虑到试验在孕妇很难承担7),需要有多个严格处理潜在的混杂观察性研究方法。
与因果推论,一个重要的问题是观察到的流行病学协会是否特定于扑热息痛。没有发现协会与自我报告的产妇在孕期使用阿司匹林在原来的研究(1,2)从其他同期出生也没有令人信服的证据,表明产前暴露于布洛芬(8- - - - - -11]。相比之下,一个大型的、以人群为基础的研究从丹麦使用有关国家注册报道增加儿童哮喘风险规定的非甾体类抗炎药的使用,以及对乙酰氨基酚(12]。如果产妇镇痛的关系使用在怀孕和儿童哮喘的风险不是特定于扑热息痛,这将表明,间接的关联可能是困惑的迹象,而不是因果关系,因为涉及的各种止痛剂有不同的行动模式。一项研究报道孕妇的疼痛与儿童哮喘的风险,在缺乏对乙酰氨基酚使用[9]。
而积极的流行病学协会一直在控制了混杂因素使用传统的多变量分析来衡量,无边无际的混淆的可能性不能被排除。研究这个问题的一个方法是使用负家长控制(13,14];怀孕期间如果效应估计的使用类似的母亲在怀孕期间使用,这将表明混杂通过遗传或共享环境或生活方式的因素,而不是直接子宫内产前接触的因果效应。另一个家庭的设计方法,该方法可用于评估特定的母亲,混淆的可能性是兄弟控制分析(15]。这种方法是基于原则的兄弟姐妹分享稳定方面的家庭环境(产前和产后)和maternal-specific因素(子宫内和行为),以及50%的分离基因。兄弟没有以前控制分析探讨产前镇痛暴露和哮喘之间的关系。
我们已经调查之间的关系不同处方止痛药在怀孕和儿童哮喘的风险/喘息使用瑞典国家卫生和处方登记数据,使用消极的控制和兄弟姐妹比较解决无边无际的混淆。
方法
研究人群
我们确定了一群孩子怀孕的女性从2005年7月起,生了2010年底前从医学出生登记,包括数据孕产妇、孕期和围产期因素> 98%的出生在瑞典。数据是有关的,通过个人识别号码分配给所有居民在瑞典,迁移寄存器,寄存器的总人口,瑞典国家病人登记和处方药品注册(SPDR)。连杆Multi-Generation寄存器允许识别孩子的父亲和兄弟姐妹和死亡的总人口的登记日期。我们从所有寄存器访问的数据,直到12月31日,2013年。岁前的儿童死亡或移民的结果被排除在外(补充图E1)。
曝光
我们收集的信息从SPDR处方止痛药在怀孕期间分配。全国SPDR介绍了2005年7月,和包含处方信息和提供日期、件数,和剂量的所有在瑞典药房处方药物分发,基于解剖学治疗化学(ATC)分类系统。药物感兴趣的是那些包含在三个镇痛类,即。阿片类药物,antimigraine药物和扑热息痛,确定使用ATC分类系统代码(补充表E1)。准备三个类止痛药的(如。扑热息痛加上可待因)不在,所以我们可以单独评估协会的三个类止痛剂。然而,少数母亲规定不止一个类止痛剂(补充表E2)。
结果
儿童哮喘的信息收集来自全国住院病人注册和专家门诊诊断(国际疾病分类(ICD) -10: J45和J46),和所有哮喘的SPDR初级和专业保健处方药物。处方被用于先前验证哮喘药物算法(16]。简而言之,目前的算法至少需要一个哮喘哮喘在过去12个月的处方:两个或两个以上的防喷器处方药物(吸入型皮质类固醇激素,白三烯受体拮抗剂,吸入激素组合),或三个短效β-agonist处方,或两个短效β-agonist和一个防喷器药物。< 4.5岁儿童被要求完成诊断和药物标准为了更确定儿童哮喘而不是在这个年龄段学前喘息。> 4.5岁儿童被要求要么诊断或实现药物标准。这些基于注册哮喘结果客观地评估,和以前被验证,发现特定的(16]。然而,正如一些“哮喘”岁< 4.5岁可能是学前喘息,不会持续哮喘在童年,我们将“喘息/哮喘”结果分析。我们定义普遍喘息/哮喘2岁,3、4、5、6年了。作为我们的数据集包括2006年和2010年之间出生的孩子,和行政审查结果数据2013年12月,我们有更少的孩子导致哮喘的老年群体的分析。
混杂因素
我们收集到的信息对孕产妇因素(吸烟和孕期体重指数、年龄在交付,奇偶校验,和出生国家)从医学出生登记。父亲的出生地和最高水平的教育的父母从纵向集成数据库获得了健康保险和劳动力市场研究。产假和陪产哮喘定义的基础上,摒弃哮喘药物(数据从2005年起)或哮喘的诊断(ICD-8/9: 493;结果:J45 J46)(数据从2001年起)。
伦理批准
这项研究是区域伦理审查委员会批准在斯德哥尔摩,瑞典。
统计分析
首先,我们使用逻辑回归分析之间的关系规定的母亲怀孕和止痛剂普遍在2 - 6岁儿童哮喘/喘息整个群体(包括同一个人可以在连续的年龄分析),前面列出的潜在孕产妇混杂因素的控制。所有分析的参照群体是母亲没有规定镇痛分析。我们分析了喘息/哮喘流行分别在每年的年龄是否我们观察到类似的结果,小一点的孩子对于大一点的孩子,考虑到不确定性“哮喘”与学前喘息在年轻的年龄组。我们也进行了一些敏感性分析。1)为了增加母亲的可能性实际上规定了止痛剂,我们进行了分析与止痛剂接触被定义的药物已经怀孕期间至少两次。2)来确定其是否有剂量反应效果,我们分析了增加类的药物的数量是否增加的强度与喘息/哮喘。3)增加使用非处方药(OTC)的处方,或者使用的处方早些时候在随后的妊娠期(它可以减弱这些发现对零),我们首先分析了只有那些孩子出生。
其次,我们使用逻辑回归分析止痛剂的关系规定的父亲在母亲的怀孕和儿童哮喘/喘息,控制了潜在的混杂因素。我们相互调整的分析孕产妇处方止痛药的怀孕和,反过来,相互调整了孕产妇分析父亲处方止痛药的怀孕,因为观察积极联系父系和母系使用止痛剂(数据没有显示)。
第三,我们兄弟姐妹比较设计使用条件逻辑回归。该设计利用这一事实的兄弟姐妹分享家庭环境(产前和产后)和maternal-specific因素(子宫内和行为),和调整这些存在17,18]。兄弟姐妹也有50%的基因。如果止痛药和哮喘之间的关系/喘息的断代分析减少,或减毒,兄弟控制分析,很可能共享家庭因素混淆协会。相反,如果协会仍然存在,则更有可能潜在的因果解释。控制都是完整的兄弟姐妹(包括孩子来说,父亲的身份是未知的)谁没有哮喘,谁还在研究在特定的年龄分析(2、3或4岁)。类似于匹配病例对照研究中,只有那些不和谐的兄弟姐妹都曝光(镇痛药处方母亲)和结果(哮喘)的影响参数估计;哮喘5和6岁的排除是有很少有双重的家庭不和谐的兄弟姐妹在这些年龄为哮喘。然而,潜在的混杂因素(因素不是兄弟姐妹之间共享,这对每一个孩子都是独一无二的)被控制了。
我们也分析了数据随着时间的事件(事件哮喘)使用Cox比例风险回归结果在整个群的孩子估计有受孕日期从7月1日,2005年开始,2013年1月1日以前出生的人(n > 656 000)。这个替代方法是用来证实或反驳logistic回归分析的结果。哮喘的发病日期日期被定义为哮喘的第一个处方药物或诊断在全国病人登记。所有孩子都跟着从出生直到最早的哮喘发作,移民来自瑞典,死亡或2013年12月31日。达到年龄是用作分析时间表。比例风险测试的假设是基于Schoenfield残差,发现违反。因此,模型与应用时变效应,随着年龄的乐队(≤1 > 1 - 2 > 2年)根据数据决定。结果给出了风险比率在每个年龄乐队与相应的95%置信区间。
所有分析使用占据13版(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
表1显示产妇特点和不同年龄儿童哮喘/喘息根据规定产妇镇痛药在怀孕。总的来说,怀孕期间,7%的女性有一个处方止痛剂:4.4%是处方阿片类药物,0.8%是规定antimigraine药物扑热息痛和3.1%的规定。儿童哮喘的患病率/喘息6 - 7%。在控制了潜在的混杂因素,处方阿片类药物,antimigraine药物和扑热息痛都积极与所有年龄段的儿童哮喘/喘息风险(图1和表2;未经调整的结果所示补充表E3),如。在4岁喘息/哮喘:调整或1.39 (95% CI 1.30 - -1.49), 1.19 (95% CI 1.01 - -1.40)和1.47 (95% CI 1.36 - -1.59)阿片类药物,分别antimigraine药物和扑热息痛。独立对每个止痛剂,虽然减毒,在相互调整其他镇痛药(补充表E4)。当我们重复分析所示表2,接触定义的药物已经怀孕期间至少两次,效果估计增加级(补充表E5)。与越来越多的类止痛药规定妇女在怀孕期间,协会的力量与哮喘2岁、3和5年增加(补充表E6)。包括分析中只有第一个出生的孩子并没有改变效应估计(补充表E7)。
当我们分析了止痛剂之间的关联规定的父亲和儿童哮喘/喘息,联想都是零(表3和图1),如。在4岁喘息/哮喘:调整或1.01 (95% CI 0.93 - -1.09), 1.12 (95% CI 0.92 - -1.37)和1.03 (95% CI 0.94 - -1.13)阿片类药物,分别antimigraine药物和扑热息痛。相互调整孕产妇分析对父亲母亲的怀孕期间使用止痛剂并没有改变母体效应估计(数据没有显示)。兄弟控制分析,没有止痛药规定怀孕的母亲与儿童哮喘相关/喘息年龄2、3和4年,如。4年岁喘息/哮喘:调整或0.91 (95% CI 0.62 - -1.31), 0.50 (95% CI 0.17 - -1.45)和0.80 (95% CI 0.50 - -1.29)阿片类药物,antimigraine毒品和扑热息痛,分别,除了积极的扑热息痛和喘息/哮喘之间的联系在3岁(表4和图1)。后者协会(p = 0.014)不再是传统Bonferroni调整后显著。
当我们使用Cox比例风险回归结果符合的逻辑回归结果中给出表2和4。在整个群体,积极联系喘息/哮喘被认为与喘息/哮喘发病率为所有三个镇痛类(补充表E8a);相比之下,在兄弟姐妹控制分析,没有看到任何止痛药(协会补充表E8b)。
讨论
在这个大型的以人群为基础的研究我们发现,在控制了混杂因素衡量,各种止痛剂规定怀孕,即。阿片类药物,antimigraine毒品和扑热息痛,与儿童哮喘的风险增加有关/喘息。这些关联更强的止痛药时已经怀孕期间两次或更多。而对乙酰氨基酚的研究结果,包括规定扑热息痛,不新4,12),我们所知只有一个先前的研究表明,处方阿片类药物也可能与儿童哮喘相关的风险11];研究发现一个协会规定antimigraine药物在妊娠边缘的意义。我们的研究结果是一致的或喘息/哮喘事件分析我们是否普遍。
调查的混淆
我们使用两种方法来调查之间的关系是否产前接触止痛剂和儿童哮喘/喘息可能解释为无节制的混淆。首先,我们使用一个消极的控制方法。我们没有发现关联的止痛剂使用和儿童哮喘/喘息,这是符合两个先前的研究(9,19,表明母体analgesic-asthma /喘息协会被无边无际的基因不羞愧,环境、社会经济和生活方式因素共同的母亲和父亲,这可能影响倾向于服用处方止痛药和哮喘的风险的后代。然而,我们也使用了一个兄弟姐妹比较的方法,来我们所知没有以前测试这个假说。这表明三个类镇痛与喘息/哮喘没有关联的2、3和4年,但有一个例外:扑热息痛与喘息/哮喘3年;而后者协会可能是一个偶然的发现,我们不能排除因果关联。然而,主要缺乏兄弟协会的控制分析(这是证实当我们使用Cox回归分析喘息/哮喘事件)表明,一个大的因果效应产妇镇痛用在儿童哮喘/喘息的风险是不可能的,因为兄弟姐妹暴露在孕产妇使用止痛剂没有喘息/哮喘的风险结果高于未曝光的兄弟姐妹(虽然我们承认,考虑到广泛的置信区间,小/温和的效果不能排除)。这表明,尽管父亲负控制分析排除混杂在无边无际的遗传因素或共享环境,协会的兄弟姐妹表示可能的混杂控制分析产前镇痛接触与喘息/哮喘之间的不可测量的因素,内在的母亲,可能是常见的连续怀孕。我们推测,这些可能包括生理疾病如慢性疼痛和焦虑,或行为特征如倾向寻求医疗。确认产前镇痛曝光和喘息/哮喘之间的关系并不局限于扑热息痛还支持内在稳定因素混杂的母亲作为一个可能的解释,考虑到三种类型的镇痛作用机制不同。关于慢性疼痛作为一个可能的“母性,出生队列最近的一项研究发现一些证据表明,产妇痛苦,没有使用扑热息痛,是与儿童哮喘的风险增加相关9]。焦虑与增加处方阿片类药物使用在怀孕20.)和焦虑会加剧疼痛感(21]。反过来,孕产妇心理压力与儿童哮喘风险(22),所以可能糊涂,尽管先前的研究已经表明,产前接触扑热息痛和哮喘之间的关系仍然是母亲焦虑(调整后1- - - - - -3]。
优势和局限性
除了它的大尺寸,我们的研究有一些重要的优势。首先,使用客观的国家注册的链接和前瞻性收集措施的暴露和验证结果16),使几乎完全覆盖和后续的瑞典人,从而减少的风险选择和回忆偏倚,可以出现在出生队列研究。第二,使用负控制分析和兄弟姐妹的小说使用控制分析解决无边无际的家族混淆。第三,我们是否使用逻辑回归分析喘息/哮喘流行或喘息/哮喘事件使用Cox比例风险回归,结果整个队列和兄弟控制分析是相似的。
数据集的一个限制是,我们有更少的孩子导致哮喘的老年群体的分析,特别是在兄弟控制分析。未来的研究中,旨在捕获更多的随着年龄的增长儿童哮喘,可能信息。关于其他潜在的局限性,当我们分析了规定的扑热息痛,这种药物也容易获得场外,这可能会导致误分类的这种药。然而,在瑞典,扑热息痛只有场外在较小的剂量和包装尺寸相对增加成本,因此它更可能是零星的,而不是用于长期使用;个人需要频繁使用会规定的药物,因为这是便宜。此外,任何接触误分类可能会随机对儿童哮喘/喘息,这将会导致低估的效应估计(就像任何暴露引起的误分类的母亲没有服用止痛药,他们规定,尽管我们至少知道处方药物分发)。相比之下,阿片类药物(如。可待因,右旋丙氧芬和曲马多)和antimigraine药物不能获得场外在瑞典,因此这些止痛药的结果可能被视为更有说服力,因为曝光错误分类将微乎其微。减少曝光错误分类也可以解释为什么我们观察到强关联定义的药物接触时提供至少两次怀孕,我们可以更有信心,暴露出药物在孕期母亲了。鉴于场外扑热息痛的可能零星的使用,我们认为它不太可能轻微使用场外扑热息痛会抱愧蒙羞的关联与阿片类药物和antimigraine药物。
而岁儿童比例< 5年医院诊断为哮喘和接收哮喘药物可能有学前喘息,我们分析仍然有效,因为以前的流行病学研究发现产前接触儿童早期喘息(扑热息痛1),以及后来的哮喘(2,3]。
结论
总之,我们的研究结果证实了止痛剂使用在怀孕与儿童哮喘的风险增加有关/喘息,但这种联系并不是特定于扑热息痛和不太可能的因果。我们认为因素固有母亲和常见的怀孕,如慢性疼痛或焦虑,可能会混淆产前analgesic-asthma /喘息协会。之前有要求安慰剂对照试验明确测试paracetamol-asthma假说(23]。的基础上,我们认为,我们的最新发现,审判的情况下怀孕,也存在相当大的实际和伦理挑战,现在是那么强势。
补充材料
确认
我们感谢克里斯蒂娜Norrby和马库斯·鲍曼(卡罗林斯卡医学院,斯德哥尔摩,瑞典)优秀的数据收集和管理,和安妮Ortqvist(卡罗林斯卡医学院)有益的讨论。
脚注
这篇文章补充材料可以从www.qdcxjkg.com
作者的贡献:S.O.夏新和c Almqvist构思这个项目。c . Lundholm B.K.酿造进行统计分析。S.O. Shaheen起草手稿和所有作者贡献,并批准,最终版本。
利益冲突:c . Lundholm没有披露。
利益冲突:B.K.酿造没有披露。
利益冲突:c . Almqvist报告通过瑞典倡议从瑞典研究理事会资助微数据在社会和医学科学研究(SIMSAM)框架(批准号340-2013-5867),斯德哥尔摩郡议会(ALF项目),瑞典心肺基础上,福特(批准号2015 - 00289),和瑞典哮喘和过敏协会研究基金会,在进行这项研究的。
利益冲突:S.O. Shaheen没有披露。
支持声明:这项工作是由Forskningsradet om Halsa, Arbetsliv och Valfard(格兰特的强项:2015 - 00289),Hjart-Lungfonden,斯德哥尔摩局域网上议院(ALF项目),瑞典的哮喘和过敏协会研究基金会和瑞典倡议微数据在社会和医学科学研究(SIMSAM)框架(批准340-2013-5867)。B.K.酿造的强项和欧盟委员会支持下COFAS玛丽居里奖学金。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年6月11日。
- 接受2019年1月31日。
- 版权©2019人队