摘要
本文讨论了如何重组临床研究过程,以最大限度地发挥精确医学的潜力http://ow.ly/1ZCc30nuw2a
介绍
最大限度地为病人和医疗保健服务提供精准医疗是一项重大的社会挑战。它需要对治疗策略的发展采取一种整体的方法,并重新思考整个过程,包括从药物开发的早期步骤到现实生活中的获取,各个利益相关者的作用和他们相互作用的方式。首先,新技术使我们了解了这种疾病的生物学特性,并使更好的治疗成为可能,这就要求我们将"方案搜索病人"的做法改为"病人搜索(尽可能最好的)治疗方案和方案"。第二,新药进入市场不是结束而是开始。需要收集和分析对在日常实践中整合新疗法至关重要的信息,以优化资源的使用,使患者受益最大化。治疗的最佳剂量、顺序、组合和持续时间,以及生物标志物的临界值及其临床效用,不仅对患者和医生,而且对面临偿付和获取复杂决定的医疗系统来说,都代表着关键信息。目前存在的市场批准和实际临床实践之间的差距,并没有由商业部门解决,需要一个新的基础设施,应用临床研究需要完全整合到药物开发、市场批准和临床应用的周期。这一过程需要重新设计,使其真正服务于患者的需求,并生成临床实践所需的数据。
改变的理由
知识增长的前所未有的速度,加上大规模前瞻性队列的可用性和新技术的出现,使得治疗靶点和药物基因组学的验证更加有效[1.].在过去几年中,单一临床和病理定义疾病的经验药物开发受到了挑战,因为需要确定适合靶向治疗的分子或基因定义的患者亚群。在癌症领域,针对分子靶点而不是针对同一肿瘤的新药测试“组织学不可知试验”已经成为临床研究领域的一部分,导致基于分子特征的新药注册[2.,3.].
充分考虑监管和科学环境至关重要。首先必须开发一个不同的框架,在这个框架中,更精细的患者分层和个性化的有效护理,而不是药物开发,是这个过程的中心[4.]此外,该框架应包括并支持患者作为专家、研究合作伙伴和积极利益相关者的结构化参与,提供他们的经验知识[5.,6.].
在整个发现过程中,患者必须始终是焦点,同时重新审视以一种强有力和有意义的方式测试新干预措施的监管框架。此外,由于欧洲各国和各地区患者参与监管问题的程度差别很大,国家主管当局在制定框架时也必须设想患者的积极参与和密切互动,确保将他们在疾病及其管理方面的实际经验投入到这一过程中[7.].
患者的需求是多方面的;最常见的是,他们不依赖于单一干预措施,并且可能随着疾病的自然史而改变。因此,需要重新考虑治疗干预措施的概念,即开发治疗干预措施的唯一目的是市场准入,而不是预期注册/市场授权以外的任何问题这种新方法不仅应包括药物,还应包括其他方式,如手术、诊断和筛查。
同样,围绕多种治疗干预措施的顺序和组合的问题也需要解决,以使药物的应用合理化,并更好地理解其在治疗设备中的价值。通常,所有这些问题都由非商业部门通过应用临床研究解决。market授权、长期安全性和更广泛患者群体的有效性需要监测[8.].监管机构已经开始要求提供此类信息[9].
综上所述,这些考虑突出了在任何治疗干预的发展周期中进行深刻变革的必要性,以及脱离许多利益相关者目前所处的舒适区[10].
当前的监管框架导致了随机临床试验(RCT)成本的大幅增加,但没有增加患者的安全性[11]。研究者主导的试验越来越难进行,可测试的新干预措施和优化治疗策略的数量大幅减少。这一发展对我们的医疗系统构成了重大威胁。目前,研究方案的编写符合药物开发的现有规则,而非n为了为利益相关者找到最佳解决方案。这一点必须改变,而且必须很快改变。有强有力的证据支持实施简化的应用临床研究,但对于是否会被所有利益相关者接受,仍然存在很大的不确定性。因此,监管机构和卫生技术部门y评估(HTA)机构与非商业部门就精确医学出现带来的破坏性知识进行合作。
以下原则是生物医药联盟提出的战略的基础:
患者有权在每个战略层面参与卫生研究。这包括全面参与临床试验的所有决策级别和阶段,从研究重点和方案设计到治疗开发、项目审查以及结果的传播和实施[12,13].
患者有权从最新的科学发现中受益,并根据最高水平的临床证据接受治疗。允许根据生物学/遗传学特征对患者进行分层的技术应该引导我们改变我们的模式:从“寻找患者的药物方案”改为(完全生物学/遗传学特征)“寻找匹配方案的患者”[14]因此,真正将患者置于研发(R&D)过程的中心,从研发一开始,他们就应该成为合作伙伴。
研究人员和临床医生应以患者易于获得并促进有意义参与的方式,及时提供有关新药和新兴技术试验的相关信息,为患者提供支持。患者还应更好地了解临床试验的价值,更多地参与试验设计和choi主要结果的评价。
需要新的解决方案来在一类代理之间和内部对新兴技术进行最佳的基准测试。“一个干预,一个目标,一个方案”的概念已不再是前进的方向。
临床试验的适应性设计是提高随机对照试验效率的一个机会,因为它提高了发现受试治疗的真正益处(如果存在)的可能性[15]。在探索性随机对照试验中,适应性设计有助于找到有效和安全的药物剂量,而在验证性随机对照试验中,适应性设计是指根据对试验本身积累数据的分析,对正在进行的试验的未来过程进行前瞻性计划的改变[15].
需要尽早解决预期新干预措施实际实施的关键问题,即多病和/或多药患者的联合用药、治疗时间、长期安全性[16,17]。这些问题不仅对患者至关重要,对HTA机构和付款人也至关重要[18]因此,患者作为研究团队和HTA相关程序的合作伙伴参与的重要性[19].
基于机制的治疗的长期毒性监测需要从注册扩展到现实生活中一段较长的时间。药物开发、监管评估、临床研究和应用临床研究之间应该有一个连续统一体。还应该教育患者监测和报告治疗的效果抽搐干预[20.].
试验终点应考虑反映患者(而不仅仅是监管机构)需求和优先级的结果[21]因此,患者必须参与健康研究的各个战略层面。
基础设施缺口
在将最新的科学成果带给患者的过程中,考虑到患者的治疗优先级和他们对生活质量的偏好,还有很大的改进空间对长寿。监管机构、政府和资助机构往往不鼓励将研究纳入医疗保健,而且反之亦然。同样,在竞争阶段,药物开发过程仍然受到保护,将药物开发优先事项放在公共卫生问题之前,而持续护理需要尽早考虑这些问题、更广阔的视野和更全面的方法。同时继续保持利益和需要在所有利益相关者中,必须避免大量浪费知识和资源。
以下原则是生物医药联盟提出的战略的基础:
需要有一个综合的泛欧洲基础设施来支持将患者数据用于健康研究。这样的系统避免了积极长期随访的费用(因此,允许对干预措施的安全性和成本效益进行充分评估)并提供可供卫生当局独立评估的信息。欧洲范围的临床人群登记,包括临床数据、生物学和影像学数据、生物标志物检测结果、所有接受治疗的数据和结果(e、 g.通过电子病历)对于实现和验证最先进的精确医学来说至关重要。控制数据的质量和准确性至关重要,由此推断,需要制定和实施建立这些数据库和登记册的最低质量控制要求。患者还应被授权(个人)拥有和保护数据,以及数据的相关性。
传统上,HTA机构和付款人的决策基于药物开发研究,这仍然是相对人为的(通常研究高度挑选的患者群体,只提供短期安全性和疗效数据)我们认为,基于临床人群的注册等基础设施将允许在患者提供知情同意的情况下,直接从临床服务招募患者进入临床试验,更好地反映现实生活,并提供长期安全性数据和比较有效性数据[22].
根据要解决的具体研究问题,在泛欧洲基础设施内进行的观察性和介入性研究应有足够的能力和样本量。尽管临床研究通常需要大量样本,但获取更多关于个体患者的高维生物学信息可能会显著减少区分表型所需的样本量[23].
概念上的改变是必要的
药物开发协议通常是为了针对特定的临床情况将一种新的药物推向市场而编写的。他们没有测试新药与现有治疗策略的最佳整合,例如如何组合治疗、顺序和持续时间。虽然需要短期监管试验来证明治疗效果,但它们可能无法解决现实生活中的问题(如疾病进展引起的问题,甚至是健康的社会决定因素引起的问题),也可能无法捕获因药物暴露引起的罕见或延迟的安全结果。
因此,监管试验和医疗系统之间缺少联系。必须考虑实施应用临床研究以解决这一缺失环节[24]例如,免疫肿瘤学的出现,因为没有关于使用所谓的“检查点抑制剂”的最佳治疗持续时间的信息,尽管其成本和潜在的长期副作用。智能应用(单一或复合)用于患者选择和患者监测的生物标志物将是实现这一目标的关键。此外,应用临床研究将是确定不同疾病实体及其异质临床表型中适当生物标志物的最佳临界值的关键。这些解决方案将有助于确定药物开发的连续性耳鼻喉科在临床试验的前沿提供最佳患者访问,并将在现实生活中实现应用临床研究。量身定制的解决方案可以打开与基于人群的注册中心整合的大门,降低成本,改善患者旅程,并允许研究者发起和以患者为中心的相关治疗方案评估干涉。
确定的目标
为了实现向精确医学的成功过渡,需要在欧洲层面解决两个主要问题:
建立全欧洲临床人群基础登记处,为以患者为中心、负担得起、对新的和重新定位的治疗策略进行真实测试提供基础设施和数据质量控制。
根据可靠的证据优化现实生活中的治疗,同时考虑现实生活中以患者为中心的关键问题,如最佳剂量、持续时间、顺序、组合和生活质量。
要使任何过渡成功,必须在所有利益相关者的利益和需求之间找到平衡:
患者分类(分子/基因筛查)和试验准入:学术界与制药、生物技术、诊断学合作,等.
药物开发:与研究人员、医学会、患者组织和相关机构合作的行业。
非商业部门领导的治疗优化:学术界与HTA和付款人合作,患者代表参与。
由非商业部门领导的治疗的现实实施和长期监测:学术界与登记处、参与的患者组织、HTA、患者和付款人合作。
为了实现上述目标,特别是为慢性病制定战略,必须解决临床研究的重大转变,这种转变建立在与新商业模式合作的利益攸关方的优势和互补性基础上。
对未来的展望
我们强烈主张,医疗保健领域的研发及其监管框架都需要让所有利益攸关方参与。
从前瞻性队列中获得的影像学、分子、遗传和生化生物标记物以及患者的医疗记录的广泛可用性对于将患者选择细化到临床试验是必要的。例如,欧洲范围内的基础设施允许患者识别和负担得起的长期随访通过他们的电子医疗记录对于“智能”和可持续医疗实践至关重要。
我们提出的模式将以患者为中心(因为患者将积极参与并获得最合适的治疗),并将优化对复发或失败模式的理解,为新研发战略的投资提供信息。
从经过管理和不断更新的数据库中获取用于健康研究的患者信息至关重要。此类基础设施的存在不仅可以在临床试验中优化患者选择,还可以对所有患者进行长期随访,以及在现实生活中对临床研究进行基准测试h无后续损失[25].
如果我们想让精准医疗成为一种可行的选择,而不是给患者和科学界带来虚假希望的偶然事件,那么迫切需要有能力刺激这种变化的欧洲机构共同行动起来。
我们建议通过患者的参与,重新讨论临床研究过程的架构,探索以临床结果为中心的系统的设计和维护,这些系统在开发的早期就预见到了现实生活中的问题。我们将与患者和公众合作,共同制定解决方案t将使大量例行收集的数据得以利用[26]。这种架构上的改变是必要的,不仅是为了最大限度地发挥个体患者的科学进步潜力,而且也是为了通过将新的和既定的治疗目标对准那些肯定会从中受益的人,从而为医疗服务带来经济效益。
为了改变目前临床研究过程的架构,我们敦促欧洲机构与成员国密切合作,并实施以下政策行动:
使命是“地平线欧洲”(Horizon Europe)的一个重要新元素,这是欧盟(EU)一级的研究和创新旗舰计划。在这样一个单一的泛欧洲基础设施中整合所有欧盟患者数据可能是地平线欧洲内一项强大的健康研究任务。首先在全国范围内收集患者数据(目前还没有这样做),然后在整个欧盟范围内收集患者数据,这将是根除许多给欧盟社会带来沉重负担的疾病的关键一步。在技术上可行的情况下,创建欧洲患者数据存储库将需要大量资金,并克服法律、道德、政治和教育方面的挑战。这样做意味着试验不仅以患者为中心,因为患者将获得最合适的治疗,而且还将优化对复发或失败模式的理解,为新研发战略的投资提供信息。当然,这将有助于对所有患者进行长期随访。
下一个框架计划“地平线欧洲”应包括旨在支持应用临床研究和治疗优化研究的健康研究呼吁(例如实际试验(比较现实生活中不同治疗方案的有效性)。
欧盟应与其成员国合作,将治疗优化研究作为治疗进入市场的正式和强制性步骤,同时确保这不会导致患者获得创新治疗的进一步延迟。
国家立法应包括允许公共资助的国际研究以应对集体治疗挑战的条款。成员国应在需要国际方法时就联合优化研究的框架达成一致。
致谢
作者感谢以下人士对本文的贡献:Ioana Agache(EAACI主席)、Peter Van Den Bergh(EAN欧洲事务小组委员会成员)、Kristoff Muylle(EANM主席)、Lale Tokgözoglu(EAS主席)、Alberrico Catapano(EAS前任主席)、Anders Bjartell(EUE研究基金会主席,EAU),Javier Gisbert(临床研究委员会,ECCO-IPD),Guy Joos(前任总统,ERS),Roy Farquharson(主席,埃舍尔),Tony Lahoutte(主席,ESMI),Marc Benninga(胃肠病委员会成员和司库,ESPGHN),Emmanuel Fragkoulis(FEBS科学和社会委员会主席)、Isabel Varela Nieto(FEBS科学和社会委员会成员)、Frank Rümmele(UEG研究委员会成员)。
由欧洲生物医学联盟(生物医学联盟)董事会批准;www.biomedeurope.org)以及由以下生物医学联盟成员协会组成的学术临床试验工作组:欧洲变态反应与临床免疫学学会(EAACI;www.eaaci.org),欧洲神经病学学会(EAN;www.ean.org),欧洲肝脏研究协会(EASL;www.easl.eu),欧洲肥胖研究协会(EASO;www.easo.org)欧洲核医学协会(EANM;www.eanm.org),欧洲泌尿学协会(EAU;www.uroweb.org),欧洲动脉粥样硬化学会;www.eas-society.org)、欧洲癌症组织(ECCO;www.ecco-org.eu)、欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO-IBD;www.ecco-ibd.eu),欧洲血液学协会(EHA;www.ehaweb.org),欧洲抗风湿病联盟(EULAR;www.eular.org),欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC;www.eortc.org),欧188bet官网地址洲呼吸学会;www.ersnet.org),欧洲分子成像学会(ESMI;www.e-smi.eu),欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会(ESPGHAN;www.espghan.org),欧洲麻醉学学会(ESA;www.esahq.org),欧洲心脏病学会(ESC;www.escardio.org欧洲人类生殖与胚胎学会(esre;www.eshre.eu),欧洲生物化学学会联合会(FEBS;www.febs.org),欧洲胃肠病学联合会(UEG;www.ueg.eu).
欧洲生物医学联盟(生物医学联盟)有29个成员,都是科学和专业医学协会,在整个欧洲活跃于其专业的各个方面。它于2010年成立,目的是为生物医学和临床研究人员建立一个机制,向欧洲各机构发出支持医学研究的集体声音。生物医学联盟的主要目标和目标是促进研究人员和医疗保健专业人员的最大利益和价值,组织在欧洲所有医学学科的非营利性科学医学协会和组织,在那些共同利益被确定的一般领域。生物医学联盟的科学协会与欧洲范围内的患者组织在各自的疾病领域密切合作,以改善患者结果并加强患者对临床研究的参与。生物医学联盟主张增加对“地平线欧洲”(特别是卫生研究)的资助,并实施结构性措施,以适应研究方案的可持续性,并精简旨在支持基础研究和合作转化生物医学研究的活动,缩小基础研究和临床实践之间的差距。生物医学联盟一直在倡导在设计健康研究项目中自下而上的倡议,为欧盟研究提供更多的可视性,并在设计和实施临床试验中为基于精准医学的以患者为中心的解决方案。
脚注
作者贡献:所有作者贡献了重要的知识内容,并批准了最终稿件。
利益冲突:D.Lacombe无需披露任何信息。
利益冲突:C.O'Morain没有什么要披露的。
利益冲突:B.卡萨迪没有什么可透露的。
利益冲突:K.希尔没有什么要披露的。
利益冲突:E.Mateus以服务协议的形式向EULAR报告了患者参与Harmonics项目的个人费用(本项目已收到欧盟地平线2020研究和创新计划(根据731944号赠款协议)和瑞士教育、研究和创新国家秘书处(根据16.0210号赠款协议)的资助),未提交工作。
利益冲突:R.Lories报告了Celgene、Janssen、Samumed、加拉帕戈斯、诺华、Eli Lily、Abbvie、UCB和辉瑞在提交工作之外的咨询和演讲者活动的机构费用。
利益冲突:G.Brusselle无需披露任何信息。
- 收到2018年10月2日。
- 认可的2019年1月14日。
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