文摘
“荒谬”效应的吸入型皮质类固醇激素增加肺炎发生率但降低post-pneumonia死亡率在慢性阻塞性肺病是没有矛盾但由于选择性偏差:吸入型皮质类固醇激素增加肺炎发病率和死亡率相关的肺炎http://ow.ly/Yvfa30nb48V
介绍
吸入激素(ICS),通常用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD),与肺炎的风险增加有关随机试验和观察性研究[1]。火炬和激励是第一个大型随机试验报告在肺炎的发病率显著增加大剂量fluticasone [2- - - - - -5]。其他试验报告了类似的增加剂量较低6,7]。荟萃分析证实这些增加,是否与ICS单独使用(率比(RR) 1.81, 95%可信区间1.44 - -2.29)或结合长效beta-agonist(相对危险度1.68,95%可信区间1.20 - -2.34)8,9]。观察性研究报告类似肺炎的发病率增加ICS (10- - - - - -12]。
几个试验的荟萃分析表明,ICS也与相关的肺炎的发病率死亡率的增加(相对危险度1.50,95%可信区间0.85 - -2.67),虽然受到一些事件(13]。一项观察性研究也报道相关的肺炎死亡率增加ICS(相对危险度1.53,95%可信区间1.30 - -1.80)10]。
虽然有充分的证据表明ICS肺炎的发病率和相关的肺炎死亡率增加,一些观察性研究表明ICS使用之前降低患者死亡率肺炎(肺炎事件11,14,15]。这些和其他观察性研究的荟萃分析报告明显降低病死率之前ICS使用患者肺炎(相对危险度0.72,95%可信区间0.59 - -0.88)13]。
ICS的这种“荒谬”效应,即增加肺炎的发病率和相关的肺炎死亡率减少肺炎病死率,但一直困扰临床医生和科学家(16,17]。尤其令人困惑的解释是这些病死率研究就像ICS影响的研究发病率相关的肺炎的死亡率。事实上,这样的结论“这些结果呈现新的视角ICS的安全”是不符合的一项研究,旨在评估病死率(14]。相反,它将适用于研究发病率相关的肺炎的死亡率。这个悖论还介绍了一些不确定性治疗指南推荐的使用和安全ICS治疗慢性阻塞性肺病(18]。
在本文中,我们展示如何选择性偏差的队列设计病死率研究可以解释这个明显的悖论。著名的表现是“肥胖矛盾”,肥胖似乎导致更好的结果相比,心血管疾病患者与健康的体重19]。我们描述的上下文中选择偏见ICS-pneumonia协会。
选择性偏差
ICS使用相关研究,降低患者的病死率肺炎通常确定群慢性阻塞性肺病的患者住院肺炎。后续在肺炎死亡率开始接触ICS测量之前配的承认。一般来说,那些暴露在ICS肺炎入院前有较低的死亡率比未曝光的ICS (11,14,15]。
选择性偏差,也叫做对撞机偏见,发生在一个观察研究当研究对象选择标准(对撞机)与股票的风险因素的暴露在学习和研究的结果(图1)[20.- - - - - -23]。在我们的例子中,标准定义这项队列研究是肺炎的住院,这是众所周知的发病率增加ICS使用(8,9]。我们可以推断出肺炎患者之前没有接触到ICS的肺炎引起的ICS以外的其他危险因素,如疾病、基因档案或其他环境因素。介绍了选择性偏差如果这些风险因素也在研究的结果,即死亡率(图1)。这种潜在的共同发展中肺炎的危险因素和相关死亡率较高的包括年龄、吸烟、酗酒,以及并存状况如慢性呼吸道和心血管疾病、脑血管疾病、帕金森病、癫痫、痴呆、吞咽困难、艾滋病毒和慢性肾脏或肝脏疾病24]。偏差是因为患者肺炎不会接触到ICS,平均而言,更多的“其他”比暴露在ICS死亡的危险因素。因此,观察用更高的死亡率之间的ICS-unexposed比ICS-exposed肺炎患者。
更好地说明选择性偏差,认为肺炎发病率的速度比ICS是2,这样的由于分数肺炎事件暴露于ICS是50%,即。一半的ICS-exposed肺炎是由于ICS (25]。因此,另一半ICS-exposed肺炎不是由于集成电路;由于“其他”因素。因此,患者接触到ICS将由两组,那些肺炎是重要的ICS曝光和那些肺炎是由于其他因素。另一方面,整个比较器组患者未曝光的ICS只能有肺炎由于其他因素。如果ICS-caused肺炎并不是特别致命的肺炎时“其他”因素造成的,如图1的比较ICS-exposed肺炎(与“其他”风险因素只有一半)与ICS-unexposed肺炎(“其他”风险因素)将导致人为降低ICS-exposed患者的死亡风险。
可以消除这种偏见调整共享肺炎和死亡的危险因素,因此需要完整的数据混杂因素。这样的调整必然会从分析独特的排除患者肺炎是“引起”严格按照ICS,如果所有其他肺炎需要其他风险因素。然而,偏见的重要性取决于大小的患病率和一个强大的存在和肺炎之间的联系(26]。
另一方面,如果目标是要评估ICS是否增加相关的肺炎的发病率死亡率,可以避免这样的选择性偏差通过定义研究对象接触开始,与后续从那时开始,而不是肺炎事件(20.,21]。定义队列由ICS的接触会包括将开发肺炎的患者在随访和感兴趣的结果,即死后肺炎(图2)。这个设计将允许一个有效的估计post-pneumonia死亡与ICS使用之前,通过适当的控制混杂的偏见。
队列研究定义为肺炎
第一个大型研究评估之前ICS使用之间的相关性和肺炎病死率是基于数据从美国退伍军人事务部医疗数据库(14]。对象包括所有6353例64岁以上慢性阻塞性肺病的诊断,但不是哮喘,肺炎的住院1年期间从1999年10月。目前有3933的用户ICS肺炎入院的时候,而另一2420人吸毒者。主要的结果是30 - 90天的死亡率。病人在ICS录取30天死亡率较低(调整后的相对危险度0.76,95%可信区间0.70 - -0.83)和90天的死亡率(调整后的相对危险度0.80,95%可信区间0.75 - -0.86)而非用户。
本研究设计定义的队列肺炎住院,ICS的曝光测量在入学之前,设计容易选择性偏差(如图1)。数量有限的混杂因素调整的分析,即年龄、性别、种族、婚姻状况、社会经济地位、类药物(ICS)以外的心脏、糖尿病、呼吸,和Charlson合并症的分数14]。它不包括重要其他上市之前共享的风险因素24),图1规定。
队列研究由ICS曝光
估计ICS使用之间的关系的研究和相关的肺炎的发病率死亡率的健康数据库使用省魁北克,加拿大,识别一群175 906例,66岁以上1988 - 2001年期间,哮喘患者治疗慢性阻塞性肺病(不包括(10]。患者随访直到2003年底,在23 942患者住院肺炎。住院的调整RR肺炎与当前使用ICS是1.70 (95% CI 1.63 - -1.77),而对于肺炎住院紧随其后的30天内死亡为1.53 (95% CI 1.30 - -1.80)。
本研究设计定义的队列ICS暴露与肺炎住院的结果和随后的30天死亡率post-pneumonia作为进一步的结果。本研究设计的图2模式,避免选择性偏差评估是否ICS使用与post-pneumonia死亡率相关。
该研究还提供了一些数据拟合图1942年23病人住院肺炎,包括之前ICS使用和入学后30天死亡率。18中有1475人死亡(8.2%)与439年相比005吸毒者的ICS死亡(7.4%)在5937个用户的ICS的肺炎住院。生成的原油与之前相关死亡RR ICS使用是0.90 (95% CI 0.81 - -1.00),表明较低的死亡率ICS使用肺炎住院之前,尽管没有统计提供了调整,说明了选择偏见。
结论
随机试验和观察性研究清楚地表明,ICS肺炎的发病率和相关的肺炎死亡率增加。然而,病人住院肺炎之间的观察性研究进行了报道,之前ICS使用与降低死亡率掩盖这些证据。这个悖论ICS出现肺炎发生率增加,但降低post-pneumonia死亡率一直困扰临床医生和科学家,甚至创造了不确定性在慢性阻塞性肺病治疗建议ICS的安全指导委员会(16- - - - - -18]。
我们表明,这种明显的悖论结果从两个问题。首先,定义观察研究肺炎军团的事件可以引入选择性偏差,从而导致汇集在post-pneumonia死亡率减少28%与以前的ICS使用。其次,这些研究解释他们的发现好像是为了评估效果的ICS发病率相关的肺炎死亡率而不是病死率研究设计。一项研究中,直接解决的问题发病率定义队列的相关的肺炎死亡ICS曝光,发现和ICS post-pneumonia死亡率增加了53%。
除了选择性偏差,一种固有的局限性从许多ICS的随机试验和观察性研究和肺炎是肺炎的定义不包括影像学验证。然而,最近的随机试验,使用这样的验证确认这些风险(27]。此外,大多数的观察性研究与主要诊断肺炎住院使用的定义,可能由一个兼容的影像学发现。
总之,没有矛盾的肺炎与慢性阻塞性肺病ICS使用有关的风险。现在清楚的是,ICS使用的证据与更高的肺炎相关性肺炎的发病率和死亡率。肺炎病死率的研究,基于群患者肺炎和之前看ICS使用与post-pneumonia死亡,除了受到潜在的选择性偏差,没有解决的问题是否ICS使用会增加相关的肺炎死亡率的风险和不应被解释为这样。
确认
作者感谢伊恩谢瑞尔,米格尔赫尔南有益的讨论。
脚注
利益冲突:美国Suissa参与顾问委员会,作为议长,或接收来自阿斯利康,勃林格殷格翰集团和诺华,在提交工作。
- 收到了2018年的11月5日。
- 接受2018年11月30日。
- 版权©2019人队