摘要
在COVID-19中立即使用任何可能有用的新疗法和尽可能严格地试验所有新疗法之间的紧张关系是从更大的角度来解决的。https://bit.ly/3fZVuxg
目标的混乱和手段的完善似乎是我们这个时代的特征——爱因斯坦
智慧不在于知之多而新,而在于知之少而假——Josh Billings
介绍
上述两条引语现在可能比他们写的时候更真实,这也许令人惊讶。这一事实对经历过最近两次呼吸道感染大流行(H1N1/09流感和2019年冠状病毒病(COVID-19))的作者产生了同样的共鸣,并且从非常不同的角度,在半球、国家之间和国家内部,对相对较小的、不受控制的治疗试验存在偏见,医疗体系、社会经济政治文化、人口和个人[1- - - - - -6,更是如此。
为什么?所以如何?下一个什么?
我们谦卑地认为,更大的图景,一如既往,是在框架和细节中。
虽然一直认为循证医学是最好的指导临床决策群体的层面上,一直有争论关于什么是“所有的证据”,个别病人和应该如何权衡这个特定的风险和价值体系的场景。在当前的“压力锅”环境中,即COVID-19大流行期间,这种始终存在的基本紧张及其临床实践中的所有相关细微差别被多次表达和放大。
在一个极端,所有以病人为中心的护理都围绕着n为1临床试验,拥有每个个人的独特生物心理社会概况,并在此环境中绘制所有治疗风险/效益评估。这是临床伦理的不可缩税坐落的地方。没有特别的正确或错误的“真相”,一个命题的有效性只能针对产生它的过程来测试。它完全依赖于与患者的开放对话,参与式知情同意和所有司法意识是具体情况。在频谱的另一端,有史以来改善的科学模式为我们提供了有用的“统计”的真理/虚假和有效性,帮助指导特定患者群体的管理。这是“捕获”认识论,科学方法和随机对照试验(RCT)的地方。在这里,一个人的世界观点的大小是重点的重要,但真理和谎言是互斥的,并且根据定义,没有被排除在一起。在任何特定代理人的“做好”和“伤害”之间有明确的“等价”,RCT有助于澄清特定患者队列的风险/效益比在最佳的护理标准之上 - 但它永远不会对任何一个患者完全规定。另外,对特定患者的这种澄清的相关性取决于所讨论的RCT的外部和内部有效性。 Hence, at the very least, the type of patients included in any RCT is defining (specific inclusion/exclusion criteria). Further framing relevances are: study stratification protocols for major confounder variables (especially illness severity as well as other treatments, comorbidities and demographics); the randomisation process itself to control for “unaccounted for variables”; the selection and measurement of key outcome variables; the broader study design parameters surrounding both the magnitude and level of uncertainty being sought for any clinically significant effect; and the total number of patients to be recruited.
鉴于上述极端情况,“尽管存在重大的不确定性,但在当前可用信息的情况下,对个体患者及时尽其所能”和“对个体进行适当但昂贵的集体治疗(努力,(时间和金钱)特定治疗方法的临床试验,这将有助于为未来的患者提供证据基础”。在许多方面,这是错误的二分法,因为两者都是有明确定义的有效性和目的的必要框架,理想情况下应该彼此舒适地坐在一起。由于这两种参照系之间缺乏清晰的过渡区,因此必须进行双灵巧的帧转换。理想情况下,当医疗保健供应处于最佳状态时,对于任何水平的资源限制,框架转移应是敏感的,并对当前环境作出响应。虽然这可能很难从敏捷性、动态范围和背景匹配等积极的角度来定义,但最容易识别的是它的缺失。当“中间”的情况被过度侵犯,作为某种补偿方式时,这种缺失就更加明显了。在这里,医生为病人开出各种各样的治疗方案,而这些方案只能部分地根据个人或团体的利益加以合理解释。因此,由此产生的病例系列和不加控制的观察性研究迅速从合理的、适应性的初步反应,在糟糕的临床结果环境中探索大的有效性和安全性信号,过渡到过度时的不适应努力。这些努力充其量只能取得最低程度的进展,无论是单个患者的护理决定,还是为整合指南提供必要的更广泛的证据基础。 At worst, unchecked biases may lead to false-positive results whilst simultaneously diverting resources from potentially more useful strategies. That there has been an excess of small and uncontrolled trials in the setting of a COVID-19 pandemic which itself is very much an1“n”这一情况值得进一步反思和探索。
谁的需求正在满足?
在COVID-19大流行期间,我们如何最好地探索和利用我们的整体临床管理和科学研究方法?在较轻的社区病例中,支持支持性护理的公共卫生原则和标准是没有什么争议的,这些病例有可能康复而没有不良影响。但是,我们如何在更严重的住院病例中,特别是有风险因素合并症的老年患者中,最大限度地降低进展风险呢?在没有其他替代方法存在的情况下,我们如何最大限度地同情地使用可用的、可能有用但未经证实的疗法?我们如何将这些相同疗法对个体患者的风险降到最低?对于最有希望的新旧疗法,在可能的益处和潜在风险之间存在明确平衡的情况下,我们如何快速建立和实施困难而昂贵的随机对照临床试验?到目前为止,所有这些问题都是围绕着什么是对病人最有利的公正评估展开的。然而,也有其他潜在因素在起作用,尽管很难量化。这些包括(没有具体顺序):
1)在大流行环境下不堪重负的医疗系统必然会面临艰难的研究环境;
2) 此类系统中的具体资源和资金限制;
3)社区各级普遍存在恐惧和焦虑,包括医疗保健提供者;
4)临床医生 - 研究员和其他兴趣的党信仰系统和潜在的“救世主”心理;
5)制药行业在扩大再利用药物可能性方面的潜在利益;
6)潜在的生物技术创业公司/制药公司对新代理商的快速追踪机会感兴趣;
7)潜在的政治和经济利益;和
8)潜在的媒体和社会文化因素。
虽然不可能以任何有意义的方式量化这些因素以及它们如何相互互动,但对所有这些可能性的启发意识是预防和任何反应的重要第一步。它也是根据我们丢弃或绕过我们的危险的监管机构/流程的所有药物评估的典型功能。
什么是不够远和太远?
在全球许多卫生系统不堪重负的大流行期间,已经建立了几个大型合作临床试验,以切实评估潜在的COVID-19疗法,包括世界卫生组织的“团结”试验(见下文),这确实令人印象深刻。理想情况下,这个列表应该扩展到所有其他的治疗方法,其中可能有一个潜在的好处,似乎抵消了潜在的风险。然而,无论如何都需要权衡并做出决定。要试验哪些药物?哪些病人?疾病严重程度是什么?什么剂量?测量什么?,如何?,和why? Which endpoints? How to adjust for confounder variables? How many patients? Additionally, analytical integrity is all. Not enough design control and internal validity is threatened, too much and there will be a problem with external validity. Even with well-controlled RCTs for specific agents, uncertainty can never be completely eliminated. The best we can hope for is to optimally quantify key uncertainties, thereby elevating our certainty base for future decision-making. The more iterative this process can be, the better. Notwithstanding this, however, there will always be a tension between the ideal of increasingly covering all testing possibilities for completeness and the practicalities of getting on with the real-time demands of work to be done. Paradoxically, the almost immediate establishment of a well-designed RCT to test the combination anti-viral treatment lopinavir–ritonavir in Wuhan, China during the beginning of the pandemic exemplified this tension in a most unusual way when trial recruitment ceased early due to falling COVID-19 case numbers [7].
显然不可能立即对所有可能有用的治疗方法进行良好控制的随机对照试验。因此,在试图为可能死亡的严重疾病患者做任何事情的时候,对现有的信息基础表明潜在的好处大于任何潜在的危害的产品进行试验是同情和合理的。当然,这都取决于我们对“可能死亡”、“可能受益”和“潜在伤害”的共同理解。我们使用这些疗法,然而,不太严重的疾病,患者在不受控制的信号可能会带来重大的好处“overcalled”积极的自然历史和伤害的风险可能会变得越来越无法接受的,我们就应该越走正确的道路和个随机对照试验进行控制。卓越在这里不是"够好了“,正如在大流行的特殊情况下或在临床医学的任何独特的不确定领域中可能会争论的那样,但这是应该始终追求的标准。事实上,一种开明的卓越观将扩大其视野,使其能够接受”够好了“在任何特定的情况下,用最完美的方式。”任何低于这一标准的行为都会在职业和个人层面上受到削弱,因为它会迅速缩小到无风险的舒适区,并让我们陷入“对谁来说足够好“任何人都无权回答的问题和可原谅的行为。
在大流行的条件下,医疗系统承受着巨大的压力,人们迫切需要尝试未经测试的治疗方法,因此,引入新的治疗方法可能会有自己的生命,与任何主要目的不成比例地脱节。因此,随机收集的病例系列和不受控制的小型试验可能会激增,但不一定符合单个患者或特定患者队列的最佳利益。
羟基氯喹/氯喹的例子就是早期在体外针对SARS-COV-2有效的证据已被带走“太远”和“走得太远”。因此,尽管它具有心脏毒性可能潜力,但在世界各地的大量小型和不受控制的“试验”中,它已经经验凭经验使用,并且在一个更大的,控制的观察性研究中没有显着的损害和显着危害信号的潜力是不确定的[8,从而为人们可能希望采取的任何立场的合理化铺平了道路。最近,一项关于羟氯喹/氯喹加或不加大环内酯治疗COVID-19的风险/效益比的跨国注册研究的有争议的结果也被纳入了证据辩论,只是到现在才被作者撤回[9].添加到这款高调,名人支持者和媒体审判的最佳混合,您有一个配方,用于将一个危机与另一个危机复合。
同样非常有启发性的是抗病毒药物瑞地西韦的故事:从早期未控制的结果来看,报告的53名“可分析”患者中68%的临床改善[10],直到一项涉及236名患者的随机对照试验(RCT)结果为阴性,该研究因中国病例数减少而提前终止,导致一项试验无法确定任何较小的临床显著益处[11],进一步对瑞地西韦专利持有人赞助的大型试验可能产生积极结果的初步报告[12].
用于治疗更严重的covid -19相关疾病住院患者的许多其他疗法也有类似的故事,包括各种呼吸支持策略及其组合、一系列抗凝治疗方案、新型免疫治疗药物,包括抗il -6受体单克隆抗体tocilizumab、以及各种组合策略和疗法[13- - - - - -21].
另一个极端是更具包容性、简化和高度“捕捉性”的随机对照试验方法,如世界卫生组织团结国际临床试验在多个国家开展[22和牛津大学在英国领导的康复试验[23这两种方法都是为了比较不同的治疗选择,以避免在他们辖区内尽可能多的住院COVID-19患者的照料。大量入学有助于应对简化方法带来的大量个案异质性,在2020年7月初,2019冠状病毒疾病国际委员会的国际指导委员会中止了试验的羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗,因为这两种治疗武器的临时试验结果显示住院COVID-19患者死亡率几乎没有或没有降低。22]. 英国的大型恢复试验(n>11 800(截至2020年6月29日)几乎同时证实了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦的这些发现,相比之下,发现低剂量地塞米松(6毫克,每天一次,持续10天 天)使接受通气的患者的死亡风险降低约三分之一,仅需要氧气的患者的死亡风险降低五分之一(不需要通气支持的患者没有任何益处)[23,24].恢复试验中的其他治疗武器包括阿奇霉素,对照核和康复等离子体[23].
谁来检查跳棋?
在2019冠状病毒疾病流行前,我们更仔细地观察2009种甲型H1N1流感/ 09大流行期间发生了什么。患者经常接受大流行性流感病毒性肺炎的治疗,但药物并未针对该适应症进行专门登记,而且很少在高质量数据采集的情况下进行治疗。这导致实验药物的使用主要是出于同情,而我们对特定治疗的潜在益处和危害的理解却没有真正的改善。然而,对上述结果的进一步思考导致一些临床医生-研究人员采用了统一的多中心方案,包括主方案、适应性试验平台和总体统计计划。这些课程旨在将操作“制衡”构建成一个模块化的学习框架,在时间和空间上保持一致,并促进随学随学的文化。因此,2019冠状病毒疾病疫苗的研制,最初是为了研究重症肺炎,需要在许多国家的160个地点进行ICU管理,在H1N1/09大流行成为流行性流感准备就绪后很快就适应了,使其相对容易地将其焦点转到当前COVID-19流行病。适应性试验设计的一个关键特征是,研究人员需要在试验进行过程中增加和删除治疗组,以最大限度地减少无效治疗的稀释效应,并根据某些触发阈值最大限度地提高更有希望的治疗的信噪比。因此,任何算法方法都不能完全替代富有想象力的洞察力、深思熟虑的理性和平衡良好的道德思维。
此外,人们越来越认识到,尽管适应性试验设计的治疗是一个很好的开始,但它们可能走得还不够远。鉴于COVID-19感染在总体人群中的临床结果存在广泛差异,我们可能还需要将一些精心选择的更深的表型和基因型因素纳入我们的适应性试验设计和分析。任何这样的扩展方法的好处当然需要重对抗的可能性大大增加适应性试验的物流复杂性超出几乎是可控的,当然收益递减规律的必然,甚至可能帮助提高机器学习的协议。
结论
一如既往,适当地管理个别病人的病例优先次序是合乎道德的临床实践的中心支柱。这在探索过程中都是正确的n为1框架和开发n的许多相关的。因此,尽管在一个框架中不受控制、同情地使用特定的标签外治疗可能是可以接受的,但需要一个完全不同的框架,以产生一个高质量的证据基础,以改进现在和未来的大流行管理实践。此外,在框架内进行匹配权利和责任的讨论通常要比在框架之间进行讨论容易得多。然而,个人和他们所属的社会是不可分割的相互交织和相互依存的。谈判框架之间的鸿沟深处是一个关键的挑战治疗临床医生这样我们就不会迷失在众多的研究控制不好但是飞跃向更大的临床试验的层次结构安排根据成功的可能性基于病人的早期但不确定信号在较小的数字。因此,道德领导要求我们在协调、平衡和情境化患者需求方面保持敏捷、适当和适应性。在大流行期间,这些基本原则没有改变,尽管我们现在必须采取尽可能迅速和全面的应对措施,并根据指导框架和相关的驱动目的,对每一项工作给予不同的重视。考虑到这一点,在最正确的时间,以最正确的方式做最正确的事对于那个人而言,许多人是伦理学家的认识论卓越和所有人的繁荣。
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脚注
利益冲突:T. Kotsimbos没有披露。
利益冲突:M. Humbert报告了来自Actelion和拜耳的拨款和个人费用,来自Acceleron、葛兰素史克、默克、诺华、阿斯利康和赛诺菲的个人费用,以及提交工作之外的费用。
- 收到了2020年6月12日。
- 接受2020年7月15日。
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