文摘
急性系统性炎症条件是伴随着深刻的改变新陈代谢。然而,纤维母细胞生长因子的作用21 (FGF21),最近中央监管机构确定的新陈代谢,在社区获得性肺炎(CAP)在很大程度上是未知的。本研究旨在描述的模式FGF21肺炎和对疾病严重程度和结果。
这是两个独立的多中心随机对照试验的二次分析急诊科的患者与帽。主要和次要疗效参数包括30天死亡率、住院时间、抗生素治疗的临床稳定和持续时间。
共有509名患者被纳入分析。FGF21入学水平与疾病严重程度有着密切的联系,以肺炎严重程度指数。水平的提高FGF21与长时间的临床相关稳定性、抗生素治疗和住院治疗。在nonsurvivors FGF21入学水平显著高于在幸存者中,收益率增加1.61倍调整优势比30天死亡率(95% CI 1.21 - -2.14;p = 0.001)。此外,FGF21发现识别患者30天死亡率优越的辨别力较常规诊断标志物。
是严重限制更高水平的FGF21患者患临床不稳定,长期住院和30天的全因死亡率。
文摘
成纤维细胞生长因子21预测临床风险更高:社区获得性肺炎是严重的不稳定和30天死亡率http://ow.ly/8LVe30mWrjH
介绍
社区获得性肺炎(CAP)的一个主要原因是发病率,死亡率和相关的社会经济成本在全球范围内(1,2]。CAP-related死亡率仍然很高,尽管医疗护理的最新进展。世界卫生组织在2016年估计,下呼吸道感染是全球第四大死因和死亡的第一原因在低收入国家(3]。临床症状和体征(如。发烧和发冷)或常规实验室参数(如。c反应蛋白(CRP)和白细胞(WBC)计数)已被证明是有限的价值管理和预后严重的下呼吸道感染(4,5]。因此,预后评分规则已经被开发出来,目的是将复杂的病理生理变化,以预测的严重程度和结果帽和指导治疗。其中,肺炎严重程度指数(PSI)和抑制- 65(困惑,尿素> 7更易·L−1、呼吸率≥30次·分钟−1< 90毫米汞柱,血压(收缩压)或≤60毫米汞柱(舒张压),年龄≥65岁)是最常见的预后分级评分(6]。然而,计算这些分数已被证明是相当复杂和费时,导致他们经常不习惯,多数临床医生不能准确计算分数(7]。在此背景下需要一种简单而可靠的方法来帮助确定病人风险和简化管理决策在患者呈现严重的帽子。
成纤维细胞生长因子21 (FGF21)最近被确定为中央监管机构的新陈代谢通过适应的葡萄糖稳态、酮生成胰岛素敏感性和脂质代谢8,9]。此外,它可能在调控中起着重要作用的能量消耗,提高底物利用率和强有力地诱导产热在褐色脂肪组织(10- - - - - -13]。几个研究表明,FGF21的潜在作用维护和能源体内平衡和调节线粒体功能代谢压力条件(14,15]。FGF21促进产热能力的褐色脂肪组织表明,它还可能参与体温的海拔系统性炎症状态。
然而,尽管急性系统性炎症条件是伴随着深刻的高血糖等代谢改变,胰岛素抵抗和线粒体功能障碍(16- - - - - -18),中央监管机构的角色FGF21仍然是未知的。新兴的数据表明,FGF21系统性炎症以来是一种积极的急性期蛋白诱导血清FGF21∼2倍增加,这可能导致脂肪组织脂类分解和酮生产时产生的炎症(19,20.]。此外,研究表明,FGF21可能具有抗炎和免疫调节作用的差别,对这些基因的促炎细胞因子白介素(IL) 1β和upregulation抗炎细胞因子IL - 10的20.]。FGF21可能因此保护从压倒性的系统性炎症严重的炎症状态等下呼吸道感染。
在这项研究中,我们调查的潜在作用FGF21预测生物标志物在帽,利用两个大的样本和临床数据,定义良好的患者人群严重下呼吸道感染(ProCAP(原降钙素(PCT)引导减少抗生素治疗的持续时间的限制;ISRCTN注册表标识符ISRCTN04176397)[21)和步骤(皮质类固醇治疗帽;ClinicalTrials.gov标识符NCT00973154)[22])。本研究的主要目的是评估和确认FGF21临床使用的早期诊断和临床指导治疗,预测不良结果,并评价其与兼职皮质类固醇治疗。
材料和方法
研究对象和设计
这是一个次要分析两个研究者发起的,与这些相应平行的组织、随机、多中心试验涉及患者各种清规戒律的帽急诊室。详细的试验设计和结果已经出版21- - - - - -23]。总之,连续患者(年龄≥18年)呈现帽进入应急部门或医疗病房三级保健医院在瑞士的24小时内报告。
病人ProCAP试验是随机(1:1比例)PCT-guided抗生素治疗或常规治疗(21]。在一步试验中,患者被随机分配比例(1:1)接收50毫克每日强的松或安慰剂,7天作为辅助治疗。病人,治疗医生,调查人员和数据评估被蒙面的治疗分配(22]。
试验的行为遵循赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南,和所有参与医院的伦理委员会批准了研究之前病人招聘。
方法
获得知情同意的24小时内进入医院。所有患者治疗根据国际帽共识指南(24]。基线数据包括病史、相关并发症,临床变量相关肺炎和所有变量所需的计算PSI (25]。临床研究数据是系统地收集在入院获得30天的结果。
主要结果参数包括有效的出院时间(停留时间),30天的全因死亡率,静脉注射时间和整体抗生素治疗,临床稳定性(ttc);定义为时间的生命体征稳定连续两个测量≥12 h分开(22]),进入重症监护室(ICU)和帽并发症(包括复发、急性呼吸窘迫综合征、积脓症,院内感染,直到一天30和严重不良事件可能与帽,ICU住院或重新接纳医院)。
分析FGF21
每个病人的血液样本被收集在急诊住院和3天,并随后被存储在−80°C。这个分析,剩余血清样本ProCAP试验仍可供150名患者。在一步试验中,所有病人的主要研究网站(巴塞尔大学医院(n = 359: 177例安慰剂和分配182例分配给强的松))都包括在内。FGF21测定血清样本使用人类FGF21 Quantikine免疫测定(研发系统,明尼阿波利斯,美国)ProCAP样品和人类FGF21 Ella简单丛化验(美国ProteinSimple,圣何塞,CA)对步骤样品。分析都是基于相同的特定人类FGF21单克隆抗体,检测总FGF21独立的原生质的蛋白水解N -或c端乳沟26]。两个化验相关(R2= 0.97;研发提供的信息/ ProteinSimple)。这个Quantikine ELISA检测极限为人类FGF21 8.69 pg·毫升−1和一个inter-assay变异系数为5.2 -10.9%。简单的丛试验的检测极限为3.74 pg·毫升−1和一个inter-assay变异系数为7.8%;意思是三个独立的测量值进行分析。引用值年轻健康受试者以56个参与者从FluvaBAT MIBAT研究(ClinicalTrials.gov标识符NCT03189511和NCT02682706分别)。引用值老年健康受试者血清样本中测定40例内分泌门诊在巴塞尔,瑞士。所有健康的参与者给书面知情同意。
统计分析
除非另有规定,分类变量表示为数字(百分比)和连续变量作为中位数(四分位范围(差))。FGF21是右偏态的分布。在日志10转换,分布近似正态分布。
单变量和多变量回归模型用于分析的关联与基线水平的FGF21并发症。未经调整的,调整后的估计效果和相应的95%置信区间确定使用线性的,物流或Cox比例风险回归。所有的多变量模型调整为同一变量:患者年龄、性别、糖尿病、充血性心力衰竭(CHF)和肾功能不全。另外分析步骤研究参与者被随机调整的治疗。用来说明ttc kaplan - meier曲线和住院时间基于FGF21 tertiles (tertile最高与低两个tertiles)。Log-rank测试用于检测组之间的差异。接受者操作特征(ROC)分析分析辨别力识别患者30天死亡率的风险。相关分析计算枪兵的ρ(r)。分析,一致的临床和实验室的变量ProCAP和一步试验池。所有统计分析使用占据版本14.2(美国StataCorp、大学城、TX)和测试一个双边5%显著性水平双面的95%置信区间。
结果
病人的特点
总共509例患者纳入本研究:150年从ProCAP试验359人口和人口一步试验(患者的基线特征表1和2分别;一个表中包含基线特征的总和补充表S1)。ProCAP患者(中位数)73岁,62.0%为男性;步骤患者(中位数)75岁,63.2%为男性。预先存在的肺疾病的负担是相对较低的两项研究中,历史的慢性阻塞性肺病(COPD)在21.3%和18.9% ProCAP和步骤,分别。2型糖尿病的患病率是23.3%和22.8%,ProCAP步骤,分别。显著减少患者的瑞士法郎在ProCAP步中(6.0%)比(20.6%)。总的来说,超过一半的患者(分别为57.3%和54.6%,ProCAP一步)在高危重症肺炎分类PSI IV和V类。
FGF21协会与肺炎严重程度
在基线、中值(差)血清FGF21水平高度增加(456.5 pg·毫升(181.2 - -1127.9)−1)在老年人口的健康对照组相比值(140.2 pg·毫升(81.1 - -161.8)−1;p < 0.001),几乎10倍高于年轻健康对照组(50.4 pg·毫升(13.7 - -113.3)−1;p < 0.001)。他们消退,直到第三天当他们仍然患病率升高(299.9 pg·毫升(157.9 - -659.9)−1)与老年健康对照组相比(健康对照组所示的特征补充表S2)。我们发现的FGF21水平显著正相关紧急入院PCT水平(r = 0.186, r2= 0.045;p < 0.001),但与c反应蛋白水平(r =−0.058 r2= 0.001;p = 0.19) (补充数据S3和S4)。同样,没有FGF21水平相关性的体温(入耳式)紧急入院(补充图S5)。
入院时,FGF21水平较高的增加逐步PSI类帽的严重程度(图1一个为每个单独研究和c;补充图S1池队列)。线性相关的日志10改变FGF21 PSI的分数在ProCAP队列(R2= 0.1667;p < 0.001)以及步骤组(R2= 0.1604;p < 0.001) (补充图S6)。重症肺炎患者归类为ψ类IV和V值(差)的基线水平显著高于FGF21 (717.3 pg·毫升(291.5 - -1530.1)−1)比轻度到中度患者严重程度归类为ψ类我II或III (270.5 pg·毫升(123.3 - -626.9)−1;p < 0.001) (补充图S2)。ROC分析,FGF21更好识别高危患者(ψIV和V)与低风险(ψI, II和III)相比,生物标志物。曲线下的面积(AUC) FGF21为0.68 (95% CI 0.64 - -0.73)、c反应蛋白0.48 (95% CI 0.43 - -0.53;p < 0.001),对PCT 0.56 (95% CI 0.51 - -0.62;白细胞计数p = 0.02)和0.46 (95% CI 0.41 - -0.51;p < 0.001) (补充表S4)。
病人的最高tertile FGF21水平(> 833.3 pg·毫升−1)需要2天时间来实现临床稳定患者比低两个tertiles(中位数(差)6.0 (3.0 - -10.0)与4.0(2.0 - -7.4)天)。Cox回归的调整风险比FGF21基线为0.87 (95% CI 0.80 - -0.95;p = 0.002);人力资源< 1.0相应延长ttc (图2一个和表3;数据显示为每个单独研究补充表S5和S6)。因此,FGF21高,持续时间长注射。和总为每个逐步增加日志抗生素治疗10改变FGF21 (表3)。
FGF21和临床结果
中位数(差)住院时间显著延长患者的最高FGF21 tertile(10.0(7.0 - -16.0)天)较低两tertiles(8.0(5.0 - -14.0)天),导致的调整人力资源0.93 (95% CI 0.87 - -0.99;p = 0.03) (图2 b和表3;数据显示为每个单独研究补充表S5和S6)。总的来说,并发症帽(即。急性呼吸窘迫综合征、积脓症与插管呼吸衰竭,持久性的肺炎和CAP-associated死亡率)往往是更高的第三tertile FGF21较低两个tertiles (44.5%与30.4%);然而,调整后的优势比未达到统计学意义(p = 0.15)。ICU招生率增加(13.6%第三tertile与前两个tertiles 8.5%)。为每一个增量基线日志中10调整或改变FGF21水平为1.32 (95% CI 1.07 - -1.65;p = 0.01) (表3)。
FGF21和CAP-associated死亡率
在nonsurvivors FGF21水平明显高于相应的幸存者(1307.6与416.7 pg·毫升−1;p < 0.001) (图1 b)。全面调整逻辑回归分析,入学水平的FGF21有关调整或30天死亡率为每一个逐步增加1.61的日志10改变FGF21 (95% CI 1.21 - -2.14;p = 0.001) (表3)。
PCT和CRP相比,FGF21优越的识别患者30天死亡率的风险评估比较的AUC相关ROC曲线:基线FGF21水平有一个AUC为0.73 (95% CI 0.65 - -0.82),它明显优于CRP (AUC 0.47, 95%可信区间0.37 - -0.58;p < 0.001), PCT (AUC 0.62, 95%可信区间0.53 - -0.71;p = 0.03)和白细胞计数(AUC 0.31, 95%可信区间0.22 - -0.39;p < 0.001) (图3和表4)。
与预后评分尺度相比,FGF21基线水平表现得比抑制- 65的分数,与PSI分数(表4和图3)。因此,32岁的病人死于30天内只有两个患者承认FGF21水平低于95源自于老年人口健康的参考。患者不承认ICU和PSI分数93分和94分,都略高于91点的下限分为PSI四级。相比之下,32岁的病人死了,一个病人被误诊了PSI low-to-intermediate风险类》。这个病人有一个基线FGF21 369.7 pg·毫升−1并将正确地归类为高风险的入学FGF21水平。
当临床结果为每个审判人口分别进行分析,与死亡率仍是独特的,尽管减少了统计能力(补充表S5和S6)。
协会的基线FGF21水平与人口特征、并发症和临床变量
多元线性回归模型来研究预测水平的提高FGF21紧急入院。在单变量分析中,年龄与FGF21水平增加有关;然而,在多变量调整本协会不再显著(p = 0.59)表5)。而瑞士法郎史患者(226.9 pg·mL调整差异−1-440.1,95% CI 13.7 pg·毫升−1;p = 0.04)和慢性肾脏疾病(CKD) (255.2 pg·mL调整差异−1-438.4,95% CI 72.0 pg·毫升−1;p = 0.006)的水平明显高于有FGF21基线,男性性与低水平(−238.4 pg·mL调整差异−1,95%置信区间396.4 - 80.3−−pg·毫升−1;p = 0.003) (表5)。
FGF21皮质类固醇治疗的影响
一步试验患者被随机分配接受每天50毫克强的松或安慰剂治疗7天。强的松治疗与中值(差)加速FGF21水平下降592.8 (231.5 - -1336.0)250 pg·毫升(134.6 - -489.5)−1在第三天安慰剂组相比,几乎没有变化。总的来说,有一个重要的群体间的差异−811.3 pg·毫升−1(95% CI 1448.2 - 174.2−−pg·毫升−1;p = 0.01) (补充图S7)。
讨论
这项研究的重要发现包括患者严重限制,来自两个随机对照试验(相关的)的三倍。首先,血清FGF21衡量紧急报告系统性炎症明显增加的背景下,与健康志愿者和参考人群相比(10,27]。第二,FGF21显著相关的严重程度和结果帽,产生一个预测精度高达PSI和高于一般炎症参数测量在临床实践中。第三,兼职用糖皮质激素治疗,强有力地提高实现临床稳定的危害,与安慰剂比较,导致FGF21显著下降。
深刻的海拔FGF21在承认表明它可能参与急性代谢适应的系统性炎症反应。事实上,与数据从健康的志愿者相比,水平管汇增加,仍升高后3天(8]。有趣的是,瑞士法郎和CKD患者被发现在FGF21更加明显增加。这是符合之前的数据显示,FGF21水平逐步提高慢性肾病的早期结束阶段(28,29日]。
到目前为止,FGF21已被视为是一个starvation-induced代谢激素诱导小鼠基因与酮生成和β-oxidation [30.]。然而,在人类的角色特征不太好。它已被证明增加只有经过长时间的禁食至少持续时间(7天31日),使其不太可能促进急性生理适应酮生成和β-oxidation人类。此外,它已经表明,FGF21增加胰岛素,如口服葡萄糖耐量试验(后32)或胰岛素抵抗状态(33]。然而,当与慢性代谢疾病相比,FGF21水平是相当高的大多数病人包括帽。事实上,最近的研究表明,FGF21明显升高的系统性炎症如全身炎症反应综合征和败血症,在啮齿动物(19)和人(27,34]。我们的研究结果首次描述一个FGF21协会与疾病严重程度和结果帽子。FGF21与疾病严重程度显著相关(即。PSI),与长期的ttc密切相关,抗生素治疗和住院时间。符合FGF21在脓毒症的作用,与PCT水平相关的相对较好,这是一个行之有效的生物标志物对细菌感染和脓毒症(35]。这个概念是由动物数据展示释放FGF21循环响应政府的细菌脂多糖。由于数据有限,致病病原体肺炎的步骤和ProCAP试验我们不能确定在细菌FGF21尤其高与下呼吸道病毒感染的系统。
此外,似乎不太可能,FGF21的增加在我们的病人群体是由于减少食物摄入量,以应对急性疾病。有人建议,FGF21的崛起在危重病人的结果强烈调节肝FGF21表达式(如动物模型中观察到的),可能至少部分由线粒体损伤(27]。事实上,FGF21已经被证明是一个敏感的生物标志物的线粒体功能障碍(36]。另一个需要考虑的因素是相对胰岛素抵抗引起的急性疾病。事实上,FGF21水平一步试验的进一步分析显示,尽管疲软显著关联的入学FGF21水平与血浆葡萄糖水平(R2= 0.025;p < 0.001) (补充图S8)。然而,考虑到中等程度的慢性FGF21海拔在糖尿病患者中所看到的,即。水平仅仅是∼2倍比在健康受试者33),这并不完全解释更高的值出现在帽的病人。
值得注意的是,我们发现住进急诊室时,患者FGF21水平最高的tertile > 3重30天死亡率风险增加,表明FGF21可以作为一种新的生物标志物对结果的预测。FGF21发现执行比建立例行的炎症标记物(即。CRP和PCT)患者死亡的风险识别的结果。即使在多变量调整,FGF21水平仍不良临床结果的独立预测因素。
FGF21水平也较常用的临床评分系统。根据我们的数据,简单的测量FGF21提供预后信息相当于复杂20-variable PSI (37]。然而,PSI显然表现很好死亡率的预测:只有一个患者被误诊为低风险类别》在30天内死亡。然而,一个主要限制的常规使用PSI计算分数是艰苦的。在一项研究中验证预测潜在的各种指标在731年患者帽,PSI分数可以计算在只有70%的病人38),限制了其广泛应用。此外,来自澳大利亚的数据显示,ψ是经常使用仅在6 - 27%的病例。甚至紧急和呼吸内科医生只有很少使用PSI,无法准确地应用它7]。我们表明,FGF21执行同样的PSI预测30天死亡率使用ROC分析。只有两个nonsurvivors承认FGF21水平并没有超过第95百分位健康老年人口的引用。因此,FGF21测量,理想的保健、快速免疫测定可以促进患者的快速和正确的分类帽。另外,除了承认FGF21水平的预后价值,我们的数据表明,FGF21的时序动态帽的头3天期间的预测价值,因为不断上涨的水平与不良的结果。在此背景下,重复测量的FGF21可能进一步促进适当的病人管理。然而,鉴于我们患者群体的死亡率相对较低,需要更大的群组研究中确定FGF21优于常设调查小组委员会在确定30天死亡率或反之亦然。
从实验数据表明,治疗外源性FGF21可能保护endotoxaemia通过减少死亡率,观察到的增加在循环FGF21系统性炎症甚至可能是一个保护性反调节反应(19]。因此,除了FGF21的诊断价值,它也可能是一个潜在的治疗选择与脓毒症重症肺炎。人类临床试验需要调查可能的治疗应用FGF21严重疾病。
在动物实验中,糖皮质激素,诱导FGF21前馈回路。在老鼠身上,地塞米松诱导FGF21表达式由作用于肝脏中糖皮质激素受体。的转录FGF21由过氧物酶体co-stimulated proliferator-activated receptor-α;反过来,FGF21肾上腺增强基因表达通过中枢神经系统,导致增加皮质甾酮(39]。由于病人从一步试验是随机每天50毫克强的松治疗与皮质类固醇治疗的安慰剂,我们调查了影响3天后FGF21水平。在动物上的数据相比,兼职与强的松治疗,这是与更短的ttc有关,与安慰剂比较,FGF21水平降低。服用免疫抑制药物的病人是通过协议排除步骤试验中,病人的药物似乎不太可能为一个可能的系统性“可能有免疫调节作用。然而,一个病人被错误归类为低风险FGF21 ProCAP审判的糖皮质激素水平。这可能减少了FGF21水平,是一个潜在的警告当考虑FGF21作为预后标记的使用。
我们的研究有以下限制。首先,结果只适用于患者更严重的肺炎,需要进入急诊室,在大多数情况下,住院治疗。第二,我们进行了二次分析的两个相关的不是最初设计探索当前的假设。第三,肺炎是更好的结果比ProCAP更近一步试验试验。这似乎主要是由于近年来进步严重肺炎的管理。我们研究的主要优势包括两个独立的验证结果大相关定义良好的病人群体,评估临床相关的终端,使用健壮的和精确的测量方法。
总之,在两个独立的大型相关涉及患者帽,FGF21强烈与疾病严重程度和被确认为不良的早期预测的结果。还需要进一步的研究来描述FGF21的作用在调节immunometabolism进展和败血性的条件,并说明是否针对这个途径治疗中获益。
补充材料
确认
我们感谢ProCAP和一步研究团队的成员对病人招募和数据组织。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
注册这两个试验分析了在这个研究ClinicalTrials.gov标识号NCT00973154(步骤),ISRCTN注册表与标识符ISRCTN04176397(ProCAP)。个人参与者的数据背后的结果报道在这篇文章中,后de-identification(文本、表格、数据和附录,研究协议)将提供给调查人员提出使用的数据已通过一个独立的审查委员会(“学会了中介”)确认为目的的个体参与者数据荟萃分析,9个月开始和结束文章出版后36个月。建议应针对相应的作者。获取、数据请求者将需要签署一份数据访问协议。
作者的贡献:c . Wolffenbuttel f . Ebrahimi m . Christ-Crain M.J.贝茨参与概念,假设描述,设计数据的研究和解释。f . Ebrahimi和FGF21 M.J.贝茨进行了测量。b·穆勒,c.a布卢姆,p . Schuetz, c . Meier和m . Kraenzlin贡献数据和参与修改手稿批判性。所有作者出版批准了最终版本。f . Ebrahimi M.J.贝茨有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
利益冲突:f . Ebrahimi没有披露。
利益冲突:c . Wolffenbuttel没有披露。
利益冲突:c.a布卢姆没有披露。
利益冲突:c·鲍姆加特纳已经没有披露。
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利益冲突:p . Schuetz没有披露。
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利益冲突:m . Christ-Crain没有披露。
利益冲突:M.J.贝茨没有披露。
支持声明:本研究支持由瑞士国家科学基金会(SNSF PP0P3_123346)和诺拉van Meeuwen Hafliger Stiftung和m . Christ-Crain戈特弗里德和茱莉亚Bangerter-Rhyner基金会。f . Ebrahimi支持瑞士医学科学院和戈特弗里德和茱莉亚Bangerter-Rhyner基金会,和巴塞尔大学的研究基金。M.J.贝茨Goldschmidt-Jacobson基金会提供资助,巴塞尔协议。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年5月24日。
- 接受2018年11月11日。
- 版权©2019人队