抽象的
在Covid-19大流行的早期部分有利于“巨型试验”,小型试验已经很大程度上被忽视。随着迫切需要的新疗法,阶段2“概念证明”研究是至关重要的,因为我们进入大流行研究的新阶段。https://bit.ly/3o0k9kl.
研究是目前对2019冠状病毒病(COVID-19)限制的唯一退出策略。目前影响欧洲大部分地区的第二波COVID-19感染表明,COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染引起的疾病,可能需要采取严格的控制措施,影响大多数公民的日常生活,直到广泛使用高效的治疗方法或有效的疫苗[1-3.].
管理方法包括预防,旨在预防感染的治疗,例如在高风险群体,如医疗保健工人[4.或者最近暴露于受感染的人的人[5.],并治疗既定疾病[6.].在已知疾病的治疗方法中,这些方法可以大致分为两种,一种是针对病毒,例如通过直接抗病毒活性或干扰病毒进入宿主细胞,另一种是针对宿主免疫反应。证据积累的发病率和死亡率与COVID-19疾病特异表达宿主的免疫反应有关,它被描述和临床观察到COVID-19通常遵循两相的模式与病毒的初始阶段,随后在易感个体与第二个“炎症”阶段这可能与呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征的发展有关[7.-9.].
当务之急是找到有效的治疗方法,而且自大流行开始以来已经开展了大量令人眼花缭乱的试验。事实上,世界卫生组织(世卫组织)数据库根据最近一次统计列出了全球2500多项试验。许多这些试验规模很小,而且在干预和结果方面有几个是重叠的。例如,在大流行的早期阶段,对羟基氯喹进行了150多项独特的试验[10].
这一流行病最显著的特点是复苏和团结等务实的“大试验”的影响[11-13].这些大型开放标签试验嵌入了常规临床实践中的许多不同的干预措施,同时使用掺入“标准护理”比较器的流线型平台设计而不致盲。广泛的纳入标准允许大量患者迅速招收,截至11月8日,2020名恢复已注册超过16 000名患者,同时团结一致,由世卫组织赞助,最近报告了11名266名患者的重新灌注抗病毒药物的初步报告中的数据[11那13-15].
复苏已经证明羟基氯喹和洛匹那韦-利托那韦都是无效的,阿奇霉素、托奇珠单抗和恢复期血浆支臂的结果预计不久就会出现[11那14那15].团结在所测试的任何干预措施的原始结果方面没有发现效力,即羟基氯喹(率比(RR)1.19,95%CI 0.89-1.59),Lopinavir-ritonavir(RR 1.00,95%CI 0.79-1.25),干扰素-β(RR 1.16,95%CI 0.96-1.39)或Remdesivir(RR 0.95,95%CI 0.81-1.11)[13].羟基氯喹的样品尺寸(947与和洛匹那韦-利托那韦(1399与1372)低于原计划,因为这些武器被终止后,恢复发现这些药物无效。
显示地塞米松,其显示在恢复住院患者(RR 0.83,95%CI 0.75-0.93)中减少死亡率,特别是在需要机械通气的患者中(RR 0.64,95%CI 0.51-0.81),仍然在写作时只有干预被证明可以减少Covid-19中的死亡率[11].
最近在Who React工作组的随机试验中对其他类固醇延伸到其他类固醇的延伸到其他类固醇[16].他们确定了地塞米松,氢化胞嘧啶和甲基己酮醇的试验,并报告了用皮质类固醇(或0.70,95%CI 0.48-1.01; P = 0.053)治疗的批评性患者的死亡率降低,虽然是恢复试验的标称没有统计学显着和严重影响[16].几乎没有不一致,表明在不同皮质类固醇之间共享的效果。
在“巨型试验”的时代,小型概念验证试验的作用是什么?在本期的欧洲呼吸杂志,E.dalatifard等等。[17[报告在严重的Covid-19中静脉内甲基己酮酮的小,单盲随机试验的结果。研究中的患者随机1:1至3天250 mg·日-1脉冲甲基丙酮或标准护理。34名患者在每组中随机化。作者旨在包括患者通过将血液饱和患者在空气中的患者,血液升高的C反应蛋白和白细胞介素-6患者中包含呼吸衰竭患者,并确认SARS-COV-2感染[17].
虽然是一项随机研究,但该试验具有显著的局限性,包括出院或死亡的主要结果。这种将积极和消极结果结合在一个单一的衡量标准中,往好了说,是不寻常的,甚至可能是不恰当的。作者从标准护理组的“总体分析”中排除了6名患者,因为他们接受了类固醇,而通常的做法是将这些患者纳入治疗分析的意图中,并从每个方案分析中排除。然而,有意义的次要端点的结果是惊人的。甲基强的松龙的临床改善时间缩短了约4.5天,死亡率显著降低(5.9%)与42.9%)。两组严重不良事件发生率相似。
该研究中的效应估计,特别是死亡率,比最近的荟萃分析中包括的任何研究都要大,但由于样本量小,具有高度的不确定性。然而,该试验支持了REACT meta分析的结论,即糖皮质激素的死亡率受益可能扩展到这些药物,而不仅仅局限于地塞米松[16].该试验还提供了有关类固醇安全性的可喜数据,这些数据在《康复》杂志中没有报道。尽管有这些积极的特点,但设计的局限性、样本量小、使用羟基氯喹、洛匹那韦和萘普生作为常规背景治疗以及其他设计问题意味着本研究应谨慎对待。
在“Mega-insials”的时代,重要的是要问自己的问题是这样的小试验是否具有作用。所有努力都应该专注于大规模平台的招聘吗?我的答案目前没有。特别地,团结的阴性结果表明,在大部分基于理论考虑的基础上选择的药物可能在大规模研究中具有低成功率。在数千名患者中测试药物的时间,成本和患者的投资需要更多需要良好在体外抗病毒活性或合理理论。随着大流行的发展,证明有效性和安全性的初步证据的2期研究将变得越来越重要,皮质类固醇的经验提供了支持这一观点的有用论据[18].迄今为止进行的大多数较小的研究将指向类固醇的有益效果:换句话说,如果地塞米松或甲基哌啶醇是先前未知的药剂,则在小相2研究中测试将获得充分的安全性和功效来提供信心关于将类固醇掺入“Mega试验”[16].这提供了对这样做的信心。采用60〜300的样本尺寸的研究可以提供足够的概念证明,并且粗略安全,优先考虑使用平台移动到更大规模的测试中的药剂。第2阶段平台试验,具有标准化协议和中央协调,如英国的Accord计划,提供以有效方式评估早期药物的手段[18].
相反的观点是,越大越好,大型试验可能识别出小型试验可能忽略的信号。在这方面,白细胞介素-6受体拮抗剂托珠单抗(tocilizumab)将很快成为一个强有力的例子。最近发表的三项随机试验显示托珠单抗对住院患者的临床结果没有好处。S.语气等等。[19]注册了243名患者,发现对插管或死亡的主要结果(危险比0.83,95%CI 0.38-1.81; p = 0.64),s,没有显着影响alvarani等等。[20.]纳入126例患者,对临床恶化无影响(RR 1.05, 95% CI 0.59-1.86)貂等等。[21]注册了131名患者,发现任何端点都没有显着影响。每个样本大小都有谦虚的样本,但没有表现出对初级或次要终点的令人信服的疗效,并且还存在额外的未发表试验,也表现出这种干预缺乏功效。尽管如此,恢复继续将患者注册到丁明珠宝的比较中与标准治疗。纳入1500-2000名患者能让RECOVERY找到一个小试验遗漏的信号吗?从进入大流行下一阶段的循证医学和战略角度来看,这可能被证明是一个关键的例子。
今天消息很清楚。全球从未有过多种随机的试验,如果可以提供我们所需的治疗,2020年SARS-COV-2大流行可能被视为基于证据的药物。皮质类固醇目前是唯一可获得与Covid-19住院病人死亡率的治疗方法。重新灌注的抗病毒治疗迄今已证明在降低死亡率方面无效。需要确定新疗法,优先考虑并在未来几个月内转入大规模平台试验。我们有类固醇的证据,但产生将对我们需要更多的大流行产生强大影响的治疗方案,这意味着提高2阶段试验能力并将最佳候选人喂养到大型平台中。我们需要证据基本的药物。
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脚注
兴趣冲突:J.D. Chalmers从Astazeneca,Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline和Insmed,Chiesi,Novartis和Zambon的个人费用报告了赠款和个人费用,从Gilead Sciences拨出,在提交的工作之外。
支持声明:这项工作得到了英国肺基金会(GSK / BLF呼吸研究主席)的支持。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年11月8日。
- 公认2020年11月20日。
- 版权©2020人队
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