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慢性阻塞性肺病的随机试验药物涉及“试车”时期可能是偏见:解释结果与谨慎http://ow.ly/wDR830bPuca
最更新的随机试验,建立了药物在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者登记已经治疗,通常用同一个类的药物,甚至同一药物研究。隆起等试验评估药物作为一个附加的效果,与现有患者持续治疗(1]。等试验,优化和索尔福德肺癌研究中,停止了定期维护治疗,取而代之的是一个随机分配的积极治疗(2,3]。最后,试验如火炬和峰会病人停止他们的定期维护治疗和直接接受随机分配治疗,其中包括安慰剂(4,5]。这最后的方法,然而,已被证明复杂的解释结果,特别是在安慰剂组停药后的维持治疗(6,7]。
应对这一挑战,试验介绍了一段“试车”来创建一个常规治疗的中断之间的差距和分配的随机研究药物的起始8]。这些争论时期涉及使用安慰剂或积极治疗,包括使用药物正在研究之一。尽管试车期间一些道德讨论的对象9),它被广泛使用,尤其是识别一般的病人,虽然他们可以引入一些偏见的结果(10- - - - - -13]。
我们描述了一些试验在慢性阻塞性肺病使用了试车的方法,并提供一个假想的试验与模拟数据来说明一个偏见可能引入的试车时间,特别是当他们涉及研究药物之一。
慢性阻塞性肺病试验的争论的例子
慢性阻塞性肺病治疗的几个试验试车时间。可变长度的这些时间和使用不同的治疗风险,包括安慰剂或活跃的药物,虽然有些没有明确指定。我们描述这些例子中一些主要的慢性阻塞性肺病试验发表日期。
安慰剂试车
欧洲呼吸188bet官网地址学会研究慢性阻塞性肺疾病(EUROSCOP)试验评估的影响吸入激素(ICS)布地奈德在轻度慢性阻塞性肺病患者继续吸烟14]。介绍的试验3个月期间合规评估使用安慰剂吸入器。合格的1526名慢性阻塞性肺病患者,84%的人认为在这3个月的磨合过程兼容的和被随机分配到布地奈德或安慰剂。
第二项研究涉及两个相同的试验的功效phosphodiesterase-4抑制剂roflumilast严重慢性阻塞性肺病患者已经接受长效吸入支气管扩张剂氟替卡松加沙美特罗或tiotropium [15]。除了氟替卡松加沙美特罗或tiotropium,所有其他呼吸系统药物停止在进入研究,后符合条件的患者接受四周试车期间他们收到安慰剂药片。1221名符合条件的患者,935例(77%)被认为兼容和随机分配到roflumilast或安慰剂和随访24周。
不具体的纠纷或变量活跃
在吸入类固醇阻塞性肺疾病在欧洲(伊索德)试验,符合条件的患者停止任何口服或吸入糖皮质激素在进入一个与未指明的治疗8周磨合过程16]。符合条件的990名慢性阻塞性肺病患者,751例(76%)完成了磨合过程,被随机分配到丙酸或安慰剂。
审判的吸入类固醇和长效β2受体激动剂(TRISTAN),符合条件的患者停止他们的ICS和长效β2受体激动剂(腊八粥)治疗和输入一个试车期间只有用抗胆碱能类治疗2周,黏液溶解的和茶碱被允许17]。1974名符合条件的患者招募的1465名(74%)没有一个恶化被随机氟替卡松加沙美特罗和/或fluticasone并与安慰剂。
在慢性阻塞性肺病急性加重的预防Tiotropium (POET-COPD)试验涉及到磨合过程,腊八持续2周,长效毒蕈碱的受体拮抗剂(喇嘛)取而代之的是短效的,取而代之的是集成电路和集成电路/腊八组合单一疗法(18]。8293名符合条件的患者招募,7394(89%)随机喇嘛tiotropium或腊八氟替卡松加沙美特罗。
插图
为了说明偏差从一个活跃的纠纷处理,我们模拟一个假设的随机试验的4000名慢性阻塞性肺病患者合格评估抗炎药物的有效性(AI)而支气管扩张剂(BR)在减少COPD恶化的发病率超过一年随访(图1)。我们假设的病人平均分割一半被AI反应者,另一半BR反应者。为简单起见,我们假定一个恶化的发病率是0% AI急救员接受抗炎药物和0%溴反应者接受支气管扩张剂。无,我们假定每月20%的发病率的恶化同样两种药物的使用时间恶化的指数分布。我们然后模拟试验和磨合过程。
没有争执,随机抽取4000名符合条件的患者都接受AI (n = 2000)或BR (n = 2000),与每个部门将包括1000 AI反应者和1000 BR反应者,所以试验会导致相同事件的恶化在1年人工智能和BR的手臂。表1说明,年底前1年随访在每月20%的发病率,COPD恶化的累积发病率为45.5%,等于病人分配到AI和BR,导致累积发病率比1.0比较AI和BR。表1也表明,每个AI和BR的手臂,45.5%的发病率由0%的发病率在无反应者和90.9%的发病率,每种药物类的分别。
以一个插入框,所有4000名符合条件的患者接受人工智能为1个月,即。研究药物之一。只有病人exacerbation-free试车随后被随机期间,导致3638名患者随机(表1)。年底前1年随访在每月20%的发病率,COPD恶化的累计发生率是40.9%,人工智能的手臂与BR手臂的50.0%相比,导致累积发病率比0.82比较AI和BR。两臂之间的累积发病率的差异是由于溴反应者的数量从2000名符合条件的患者减少到1638人仍是exacerbation-free AI试车期间。
讨论
大量随机试验的慢性阻塞性肺病药物已经引入了一个“试车”时期之间的桥梁突然中止通常的治疗和研究开始的治疗。我们发现这个磨合过程可以引入偏见通过选择特定的病人随机之前。
偏差我们插图出现在试车时所使用的药物是药物正在研究,或相同的类。在这种情况下,患者无争执药物将更有可能体验到恶化的疾病,如有更多的加重,从而被排除在随机的阶段。因此,其余患者随机一定会包括更多的反应可以插入部分药物,随机后,研究药物使用的争论会比比较药物的无纠纷将会被不同的淘汰。这种现象尤其可能在慢性阻塞性肺病,有越来越多的证据证明,子组患者应对特定的药物,比如ICS (21,22]。事实上,早期治疗反应标记前2个月的集中三个试验的数据比较布地奈德/ formoterol formoterol就可以预测未来的风险COPD恶化患者继续使用治疗[23]。这样的分析进一步证明选择性偏差产生的包含在一个随机试验的患者在研究药物之一。
这个争论偏见可能影响慢性阻塞性肺病的一些最近的试验药物。例如,在1年期火焰试验比较与ICS /腊八腊八/喇嘛组合在发作的发生率,患者必须首先停止使用ICS,腊八腊八/ ICS和喇嘛(20.]。他们进入了一个四周试车期间,他们收到了喇嘛tiotropium。在患者排除在tiotropium试车并没有随机阶段,179有COPD恶化,三个死亡,67有不良事件。插入可能是保存更多的喇嘛反应者和更少的ICS的反应者,所以,腊八粥的随机分配/喇嘛或腊八/ ICS组合中剩下的病人会倾向于病人分配给LAMA-containing组合。因此,报告的第一次恶化风险比为0.84 (95% CI 0.78 - -0.91)支持腊八粥/喇嘛组合相比,腊八粥/ ICS组合可能代表一个放大的效果。
虽然不太明显,这种偏见也可以出现纠纷包括安慰剂时,通常是用来识别和选择随机的病人有一个兼容的行为(10,24]。事实上,病人被药物控制,停止进入安慰剂试车之前可能招致疾病的恶化,也随后被排除在随机的阶段。因此,更无停止的药物将被包含在随机,将冷待研究药物如果是相同的,或者在同一个班,停用药物。
减少此类纠纷偏见的一个方法是随机选择病人磨合过程和分配前试车后的随机选择的治疗(25]。这种方法将提供一个比较试车药物的影响其次是随机分配的药物。另一个建议的方法是考虑患者排除在数据分析阶段试车期间的问题缺失的数据(26]。
总之,随机试验的结果COPD的药物包括“试车”时期之间的桥梁突然中止通常的治疗和研究开始的治疗必须小心解释。一般来说,这些试验将有利于治疗还在试车期间使用。
披露的信息
补充材料
美国Suissaerj - 00361 - 2017 - _suissa
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年2月20日。
- 接受2017年3月3日。
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