摘要
维生素d结合蛋白是疾病严重性的LAM的新型生物标志物http://ow.ly/qGdc30ml0EE
淋巴管肌瘤病(LAM)是在生育年龄主要发生于女性,发病通常是罕见的破坏性肺部肿瘤。LAM是由平滑异常过度增殖造成的肌肉样“LAM细胞”携带失活突变的肿瘤抑制基因编码结节性硬化症复合蛋白1或2(TSC1或TSC2)1-4]。LAM细胞被认为破坏周围肺实质,导致囊性肺破坏、气胸和进行性肺功能下降[五]。一项关键的临床试验表明,雷帕霉素(西罗莫司)可以稳定LAM患者的肺功能[6]。目前仍难以确定哪些患有早期LAM的妇女未来肺功能下降的风险最高。目前预测肺功能下降的因素包括绝经前状态和血管内皮生长因子- d (VEGF-D)水平升高[7-9]。识别疾病进展和/或疾病活动的生物标记物,可进一步促进LAM的个体化治疗,并可通过识别疾病进展可能性最高的妇女群体来简化临床试验设计,从而减少所需的病程、成本和患者数量[10]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志,米伊勒河等。(11]也顺势从国家大剧院精心标本存入银行在英国的LAM以及在国家心肺血液研究所(NHLBI)在美国收集的样本。使用质谱蛋白质组学作者的方法来调查蛋白质从LAM患者和对照血清中,鉴定维生素d结合蛋白(VTDB)如疾病的严重程度和在LAM临床结果的新型生物标志物。在最初发现的队列的所有患者(n = 50)和对照(n = 20)中检测到126个蛋白。VTDB是最显著下调血清蛋白(日志2FC=2.6)与对照组相比。ELISA检测VTDB水平较低。
背后的下降VTDB水平的机制尚未完全明了。作者从NHLBI队列所有参与者和英国队列欧洲血统的65名学员进行基因分型研究,发现单核苷酸多态性(SNP)的在三个VTDB单倍型等位基因频率没有在LAM患者的不同比起一般人口,这表明基因型,至少在这些等位基因,是不负责LAM较低VTDB水平与控制。
一世n the discovery cohort, lower levels of VTDB were associated with progressive disease (>50 mL per year loss of forced expiratory volume in 1 s (FEV1))在登记时。重要的是,研究人员获得了这些患者的纵向临床数据,其中英国队列研究有144个患者年的观察时间(平均每个患者19个月),NHLBI队列研究有500个患者年的观察时间(平均每个患者40个月)。血清VTDB与FEV的预期变化无关1死亡时间或肺移植。然而,在NHLBI队列中,VTDB基因型与死亡或移植的中位时间之间存在惊人的关联,CC基因型的女性在rs4588处死亡/移植的时间更短与AA或AC(104个月)与150 months). This exonic SNP has been previously associated with lower serum vitamin D levels compared with CA or AA genotype at rs4588 [12,提示死亡/移植时间增加可能与生物利用度降低有关,因为VTDB与维生素D的结合亲和力降低。
血清VTDB水平与年龄、诊断年龄、绝经状态、症状性质、结节性硬化症、血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管疾病或血清VEGF-D水平无关,这一事实表明,VTDB可能是疾病进展的一个独特标记。
从机械的角度来看,如何能血清VTDB水平和/或基因型(S)与LAM的进展相关联?我们知道,LAM细胞表达雌激素受体α(ER-α)和孕激素受体[13],以及利用小鼠模型的临床前研究已经证明,雌激素增强了TSC2缺陷细胞的存活和转移[14]。有趣的是,在其他雌激素反应性疾病中,如乳腺癌,维生素D通过诱导细胞周期阻滞具有抗增殖活性通过ER-α表达的下调[15]。可能是高血清VTDB使更多的维生素D可用于LAM细胞,从而减缓其增殖。
基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9由LAM细胞[表达16],可降解弹性蛋白和胶原蛋白,从而促进LAM的结缔组织和肺泡重塑。在缺乏tsc2的模型中,MMP-2和MMP-9以雌激素依赖的方式过度表达[17,18]。虽然MMP-2和MMP-9的血清水平不相关与肺的功能,MMP-9在LAM活检标本表达相关因素与肺功能参数,包括FEV1以及肺对一氧化碳的扩散能力[19,20.]。维生素D可抑制包括MMP-2和MMP-9在内的金属蛋白酶在肺成纤维细胞中向其活性形式的转化[21]。因此,高血清VTDB可增加肺内维生素D的可及性,从而抑制基质金属蛋白酶活性,减少组织破坏。
除了作为维生素d载体,VTDB具有抗炎和免疫调节功能[22],其可直接在LAM影响免疫微环境。这是特别感兴趣的,因为最近的研究已经开始阐明LAM的免疫微环境23-25]以及支持检查点阻断免疫治疗潜力的小鼠模型研究[26,27]。有趣的是,2个VTDB单倍型(GC1F和GC1S)与巨噬细胞活化增强有关GC2单体型(28]。VTDB也可以作为一种趋化因子,通过与补体成分5a (C5a)结合,增加中性粒细胞和巨噬细胞的募集[29,30.]。这些研究表明VTDB可能对LAM的进展提供保护通过对先天免疫系统的影响。
总之,米伊勒河等。(11]已经很好地识别出血清VTDB作为与疾病进展相关的LAM的一种新的候选生物标志物,并同时识别出VTDB单倍型中的SNP作为移植/死亡时间的遗传生物标志物。目前,还不清楚这两个发现(血清水平和基因型)是否相关。一个重要的警告是,无论是NHLBI还是英国队列,血清VTDB水平与肺功能的所有预期变化都无关。如果在其他队列中得到验证,人们可能会设想有一天这些和其他疾病活动和进展的生物标志物(包括VEGF-D、绝经状态和其他因素)[19]可以合并成“LAM进展评分”,对个性化治疗决策和临床试验设计具有重要意义。
脚注
利益冲突:H-J。刘没有什么要透露的。
利益冲突:E.P. Henske没有什么要披露的。
- 收到了2018年10月4日。
- 公认2018年10月21日。
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