抽象
SHARP(严重哮喘的异构合作研究,以病人为中心)建立协调严重哮喘的管理在欧洲和揭开严重哮喘的异质性以病人为中心的方法http://ow.ly/s1x730mwLpk
介绍
在过去的30年里,人们对哮喘发病机制的理解和基于这些途径的有效药物的临床应用取得了重大进展。第一个主要的台阶变化发生在20世纪80年代,随着支气管挑战的发展,作为研究工具,解剖气道炎症反应[1,2]。20世纪90年代初,支气管镜和痰液诱导术出现,用于研究哮喘病理体内,使能的的呼吸道炎症和重塑[特性特征的描述3.- - - - - -6],而流行病学和挑战的研究表明病毒是哮喘发作的主要原因[7,8]。一个最伟大的发现是2型细胞因子由白介素(IL)-4 / IL-13和IL-5途径,为此简单的生物标志物,如痰嗜酸粒细胞和呼出的一氧化氮,被发现[驱动的中心作用9,10]。然而,直到21世纪初,基本的科学转变为从根本上新的治疗方法,拉开了“生物治疗时代”与抗IgE抗体奥马珠单抗[11]。我t took almost 15 years for the next biologics to arrive, targeting the pro-eosinophilic cytokine IL-5, showing how difficult drug development can be [12,13]。
我们现在发现自己处于一种幸运但又充满挑战的境地:我们有几种生物制剂可以提供给哮喘患者,但我们还没有临床算法来确定“在正确的时间为正确的病人提供正确的药物”。此外,这些生物制剂局限于2型高哮喘,我们缺乏有效的治疗其他表型,如中性粒细胞变异型和paucigranulocytic哮喘。这些对哮喘患者、他们的临床医生、实验室科学家、制药行业、监管机构和付费者至关重要的问题,由于认识到严重哮喘在临床和病理方面的异质性,变得更加重要[14]。在欧洲,为了分层哮喘是由创新药物倡议(IMI)资助的财团U-BIOPRED(无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果)导致重大发现,连同那些从美国财团,SARP(严重哮喘研究项目),改变了我们对哮喘的机制的理解,提供了新的临床哮喘表型(15- - - - - -17]。他们开辟发现这些变异背后的深层驱动分子endotypes的可能性。很明显,但是,只有大型综合数据战略将实现这一野心得逞。与此同时,这些程序清楚地表明共同合作,汇集关键利益相关者,尤其是有哮喘的人,改造研究景观[价值18,19]。继欧盟(EU)的结论和建议资助的欧洲哮喘研究与创新合作伙伴关系,“一个解决哮喘更加全面和综合的合作伙伴关系是需要分享专业知识,加强协调,消除重复,同意优先研究急需” [20],一项关于严重哮喘的临床研究合作(CRC)申请已提交给欧洲呼吸协会(ERS)。188bet官网地址本文概述了夏普的愿景和利益相关者对哮喘研究新曙光的补充愿望。
夏普的愿景
在重症哮喘的ERS CRC被命名为SHARP(严重哮喘的异构合作研究,以病人为中心),突出严重哮喘的异质性,强调人的关键作用,在财团严重的哮喘。SHARP的野心是严重哮喘转变人们的生活,最初依靠病人,医生,科学家和制药业之间的密切互动,并逐渐累及任何其他利益相关者,包括政策制定者。工作作为一个整体的团队,我们的四大目标是:1)对哮喘控制全身皮质类固醇结束依赖,2)允许访问重症哮喘专家对重症哮喘所有的人,3)完善的重症哮喘机制的异质性的理解和4)试图阻止哮喘的严重形式的发展。
通过实现我们的第一个目标,我们将在很大程度上减少严重恶化和对系统性糖皮质激素的需求,这种治疗存在医源性损害和发病率的巨大风险。根据我们的第二个目标,我们将帮助优化整个欧洲的治疗途径,使每个人都能得到最好的治疗。作为我们的第三个目标,我们都想更好地了解驱动各种哮喘表型的机制,以便我们能够开发更好的治疗和生物标志物来改善管理。最后,我们为自己设定了一个非常大胆的挑战,即使还没有完全治愈哮喘,也要防止它发展成引起如此多痛苦的非常严重的形式。我们坚信这些目标是可以实现的,但我们也认识到,为了实现我们的目标,我们需要改变文化,通过文化来实现这些雄心勃勃的研究。
哮喘患者的中心作用:哮喘研究的一个台阶变化
自成立以来,SHARP椅子致力于嵌入患者的观点和需要重症哮喘。这种风气在项目中建立科研,管理和协作结构平等的合作伙伴已经把病人集中。
作为第一ERS CRC与患者的共同主席,夏普强调重度哮喘患者的现实世界的挑战和愿望。患者共同主席由患者咨询小组,来自欧洲各地的重症哮喘和哮喘患者组织的两名代表13人组成,具有很强的承诺,进一步壮大全国病人参与支持。欧洲肺脏基金会协调病人咨询小组,其支持多种ERS CRC和工作队,重度哮喘。
患者主席和患者咨询小组已经在夏普的计划和方法中发挥了重要作用,确保了以下几个关键方面。
第三方病人数据,数据隐私,病人重要的结果和病人参与已经纳入夏普的愿景和计划。
向其他利益相关者强调了重症哮喘患者的研究重点,形成了一个研究议程,其中包括患者咨询小组直接提出的几个问题。
从研究工作组到项目管理团队、指导委员会和主席职位,病人的输入和协作被嵌入到SHARP的每个级别。
SHARP的研究目标
愿景,抱负和SHARP的具体目标是在那里我们的CRC中的所有元素一起工作,开拓我们的近期和长期的研究项目第一次会议商定了2018年4月25日。在会议之前,这四个利益相关群体(患者;国家信息(来自23个国家的临床医生);基本和平移的科学家和制药公司(临床)的科学家)有讨论,利益相关者群体。他们讨论他们的利益相关者视角的挑战和野心。每组再缩小的研究问题的广泛清单,其前三大优先问题。然后,他们概述了每一个问题:为什么如此重要?会怎样做回答这个问题?它将如何回答?合并利益相关者群体共确定了十个一个关键问题(表格1)。在随后的面对面会议中,与会者被分成不同的利益相关者组,以确保观点的多样性。结果是一次充满活力的会议,充满了热情和共同目标的精神,选定了三个主要问题作为夏普将集中注意的优先事项。
1) Is there a high level of variance in the characteristics and treatment of severe asthma across Europe?
2) What are the mechanisms of severe asthma, including the causes and consequences of asthma exacerbations and their treatment?
3.) What is the best way to measure patient outcomes in severe asthma?
为了提供研究解决问题的协议,建立了七个工作组。
对于需要机制的更多知识
基础研究哮喘的机制提供了丰富的知识,这种复杂的疾病。工作重点是哮喘的严重的形式,通过大量的程序,比如U型BIOPRED和SARP [21,22],被提供额外洞察只有通过这种大协作努力的病理生物学机制的可能的下面。为此,夏普将继续密切与IMI资助的U型BIOPRED计划完成后,成立于2017年的U型BIOPRED联盟有关。采用无偏的方法有“抛出了”一些新颖endotypes,即。哮喘的亚组由分子机制而不是临床或简单的生物标记变量定义。2型细胞因子是哮喘的核心,也就是所谓的2型高哮喘,但人们对2型低型哮喘的兴趣越来越大,这可能与IL-17等细胞因子有关[23]或者作为还无法识别的过程喜欢线粒体应力[24和先天免疫缺陷导致肺元小体改变[25]。
需要更好的管理
supressing T2免疫力方面的单克隆抗体的出现则给了哮喘药物的开发急需的能量,乐观和投资,导致重大进展和这么多人很难哮喘与抗IgE和抗2型细胞因子生活质量的提高(IL-5,IL-4/13)[11- - - - - -13,26,27]。然而,我们认识到,并不是所有的患者受益,很多只是部分从这些治疗中获益。因此,在这些非或部分应答者恶化的机制的理解是高优先级的未满足的需要。为了满足个性化医疗的目标,我们还需要更好地了解如何预测谁将会响应该生物。夏普注册表将成为这方面的需求以及通过长期随访的患者对生物处理,旨在优化处理,让我们停止依赖导致很多的发病率和增加巨大的代价我们本来就捉襟见肘的医疗保健系统的全身皮质类固醇。夏普注册表还应启用建立生物标志物,如嗜酸性粒细胞的测试和呼出气一氧化氮分数,像breathomics进一步开发和验证的新工具[28和尿代谢组学[29]。了解重症哮喘的卫生经济学将帮助医疗保健系统和制药公司计划更好的资源分配。这将是在获得生物仍然难以各国特别有益。要回答SHARP的所有研究问题,它也是重要的考虑因素小儿哮喘。我们将通过与SPACE(儿科重症哮喘防治协作在欧洲),在CRC注重严重小儿哮喘的连接实现这个[三十]。其中的一个泛欧洲的注册表集成工作的有价值的方面是尤其是当它们被设计的方式为登记到驱动器的做法,潜在的整合以及与临床工作流程。通过这种方式,夏普的目标是成为哮喘治疗的协调统一整个欧洲的一个驱动程序,同样重要的是,要实现与临床实践,从而加快研究转化为临床实践研究紧密耦合。
建立欧洲研究基地
夏普CRC提供了一个极好的机会,使患者、医疗工作者和来自学术界和制药行业的科学家一起工作,它还提供了一种手段,从而提高了整个欧洲的研究能力的质量和数量。国家领导人及其国家网络的雄心将确保收集、比较和协调国家真实生活数据,以提供来自“严重哮喘大数据”分析和富有成果的国家经验和规划的新见解。这些成果将缩短有效程序的申请期限,使其成为不同的国家举措,并将促进与国家监管当局和卫生保健系统的互动,以制定新的和昂贵的治疗资格标准和成本的可持续性。哮喘患者将有机会在夏普家族各中心内开展合作,促进夏普文化在国家一级的传播,以便:1)实施更好地坚持治疗的战略,例如通过教育计划的手段;2)促进病人转诊到重度哮喘中心;3)使可见和主张我们的CRC的野心和的人通过媒体严重哮喘的需求;4)使现有的和新的治疗方法可以访问到所有符合条件的患者。夏普的最终目的是要“讲同一种语言,严重的哮喘”整个欧洲,因此,传播,在个别国家一级,右边的“药物在正确的时间正确的病人”的概念。
夏普的运营模式
SHARP的操作模型是围绕一个真正的合作伙伴关系居中所有涉及的利益相关者(图1),基于一组包括核心原则:分布式的责任,坦诚沟通,最大限度地提高数据的价值,并提供所有利益相关者的愿望。SHARP的监督来自一组椅子,它包括两个学术临床科学家,和两个病人。工作原理是基于设计思想,与早期的原型和迭代优化的重点。这种模式的核心是基于在四项利益相关团体组成的强大的网络的优先事项的融合的研究议程:谁,除了在SHARP的所有操作密切配合的患者,临床研究人员,翻译研究人员和制药行业的合作伙伴,是目前主要资助者。这个利益相关方板的驱动力,以确保所有的任务都完成了高标准和壁垒进度都解决了。
一看向前
在夏普的合作伙伴打算要改变对重症哮喘的研究文化的驱动力。其目的是从零散的努力和举措搬走朝着更加协调的做法哮喘登记,将允许对质量数据真实世界研究大规模。Concrete deliverables in the first 3 years will consist of assembling a catalogue of existing European registries, building the SHARP registry integration platform, developing data capture plans, and completing the first collaborative “proof of concept” involving the data of more than 3000 patients from 10 European countries. This exciting first collaborative study will not only align the approach to severe asthma management across Europe but will also provide important input for future randomised controlled trials and real-world pragmatic studies [31]。也许最大的文化变化是夏普以利益相关者为中心的方法,特别强调耐心的利益相关者的观点和需求。患者利益相关者是SHARP共同开发的积极参与者,这是SHARP的一个特点,使得SHARP很有可能产生新的和意想不到的关于严重哮喘的知识,这将产生直接影响。
致谢
作者感谢ERS科学委员会主席Guy Brusselle和ERS CRC主任Chris Brightling对手稿的批判性审阅。
脚注
对SHARP CRC的成员是:拉特科·久卡诺维奇(主席),伊丽莎白·贝尔(联合主席),多米尼克Hamerlijnck(患者联合主席),托尼·吉布森 - 拉蒂默(副病人联合主席),琼·阿德勒,斯蒂芬妮·艾尔,线Bednarczyk的,一个nette Brons, Elizabeth Davin, Giuseppe Decarlo, Karyss Dyett, Betty Frankemölle, Olivia Fulton, Kenneth Hilliyard, Kelly Lycett, Jacqueline Otker, Jasmine Parkinson, Rachelle Slaughter, Hui Cao, Maxim Kots, Namhee Kwon, Riad Naddaf, Kristina Bieksiene, Arnaud Bourdin, Richard Costello, Barbro Dahlén, Daniel Doberer, Guy Joos, Zorica Lazic, Lauri Lehtimäki, Joerg Leuppi, Dora Lúðvíksdóttir, Celeste Porsbjerg, Vratislav Sedlak, Svetlana Sergejeva, Sabina Skrgat, Anneke ten Brinke, Neven Tudoric, Enrico Heffler, Hannu Kankaaranta, Courtney Coleman, Céline Genton, Elise Heuvelin, Pippa Powell, Omar Usmani, Scott Wagers, Ian Adcock, Gary Anderson, Fan Chung, Donna Davies, Sven-Erik Dahlén, Bart Lambrecht, Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Anthony Poste, Peter Sterk, Craig Wheelock, George Walter Canonica, Mina Gaga, Liam Heaney, Ildiko Horvath, Marc Humbert, Jan Willem Kocks, Stephanie Korn, Piotr Kuna, Renaud Louis, David Ramos-Barbon, Thomas Sandström and Antonio Spanevello.
利益冲突:R.久卡诺维奇报告接收费用由诺华,阿斯利康和TEVA,为TEVA和诺华公司作为咨询顾问委员会委员,并参加有关组织葛兰素史克哮喘科学讨论组织了专题讨论会演讲。他是联合创始人,现任顾问,并在Synairgen,南安普敦大学的旋出公司拥有的股份。
利益冲突:I.M.阿德科克有没有透露。
利益冲突:G.安德森菜青虫制药(上吸入抗运载研究资助),从菜青虫制药(上吸入抗运载顾问),阿斯利康其他个人费用报告补助(在2016年,他曾借调从他的大学作访问首席科学家),从ENA上TLR2激动剂(顾问),阿斯利康/ MedImmune公司在新奇的临床试验呼吸专营权和参与(咨询),个人费用从沃脉德资本(上呼吸道项目顾问),个人收费的个人费用的个人费用从诺华公司(咨询上respiratory portfolio), personal fees from Menarini (speakers’ fee), grants from GSK (untied grant to the University of Melbourne), and personal fees from GSK (advisory board), outside the submitted work. In addition, G. Anderson has a patent for a method of treatment licensed to GSK.
利益冲突:E.H. Bel报告了来自GSK、诺华、阿斯利康、梯瓦、赛诺菲再生、纬图拉、勃林格和罗氏的研究和/或个人费用拨款。
利益冲突:G.W.卡诺尼卡已收到个人费用从阿斯利康,赛诺菲,Regeneron公司,诺华,勃林格殷格翰,基耶西FARMACEUTICI,Mundipharma,猎户座和Menarini,以及研究经费来自阿斯利康,诺华,葛兰素史克,赛诺菲Regeneron公司。
利益冲突:曹H.没有什么要披露的。
利益冲突:K.F.颂reports grants and personal fees from GlaxoSmithKline (advisory board meeting), personal fees from AstraZeneca (advisory board meeting and speakers’ bureau), personal fees from Novartis (advisory board meeting and speakers’ bureau), grants and personal fees from Merck (speakers’ bureau), personal fees from Boehringer Ingelheim (advisory board meeting), and personal fees from TEVA (advisory board meeting), outside the submitted work.
利益冲突:D.E.戴维斯报告从Synairgen个人费用(顾问和股东),外提交作品。此外,D.E.戴维斯拥有的专利“干扰素β对病毒诱发哮喘发作”授权给Synairgen。
利益冲突:C. Genton先生是欧洲呼吸学会的一名雇员。188bet官网地址此外,C Genton先生报告从基耶西,赛诺菲,GRIFOLS,诺华,Insmed,赞邦,TEVA和葛兰素史克公司所提交的工作之外多赞助的研究费用。
利益冲突:据T.吉布森-拉蒂默报道,她是英国哮喘协会的外行审稿人和外行小组成员。
利益冲突:D. Hamerlijnck是一个独立的欧洲过敏和呼吸道疾病患者协会联合会(EFA)患者专家,为诺华全球药物开发首席医疗办公室。
利益冲突:E. Heuvelin是欧洲呼吸学会的一名雇员。188bet官网地址此外,E Heuvelin报告从基耶西,赛诺菲,GRIFOLS,诺华,Insmed,赞邦,TEVA和葛兰素史克公司所提交的工作之外多赞助的研究费用。
利益冲突:R.路易斯报告从葛兰素史克,诺华和基耶西赠款,赠款和个人费用从阿斯利康公司,提交作品之外。
利益冲突:S.科恩有没有透露。
利益冲突:;,外面提交作品M. Kots从基耶西FARMACEUTICI(全球临床开发部门公司职员)报告的个人费用。
利益冲突:N. Kwon没有什么要披露的。
利益冲突:R. Naddaf是TEVA制药荷兰的雇员。
Conflict of interest: S.S. Wagers reports consulting fees from Kings College Hospital NHS Foundation Trust, Academic Medical Research AMC, Medical Research BV Asthma UK, Athens Medical School, Boehringer Ingelheim International GmbH, CHU de Toulouse, CIRO, DS Biologicls Ltd, École Polytechnique Fédérele de Lausanne, European Respiratory Society, FISEVI, Fluidic Analytics Ltd., Fraunhofer IGB, Fraunhofer ITEM, GlaxosmithKline Research & Dev Ltd, Holland & Knight, Karolinska Institutet Fakturor, KU Leuven Longfonds, National Heart & Lung Institute, Novartis Pharma AG, Owlstone Medical Limited, PExA AB, UCB Biopharma S.P.R.L., UCB Biosciences GmbH, Umeå University, Univ. Hosptial Southampton NHS Foundation Trust, Università Campus Bio-Medico di Roma, Universita Cattolica Del Sacro Cuore, Universität Ulm, University of Bern, University of Edinburgh, University of Hull, University of Leicester, University of Loughborough, University of Luxembourg, University of Manchester, University of Notthingham, Vlaams Brabant, Dienst Europa.
- 收到2018年9月10日。
- 接受2018年10月27日。
- 版权所有©ERS 2018