摘要
我们研究了RPL554(一种吸入性双磷酸二酯酶3和4抑制剂)联合其他支气管扩张剂在可逆性慢性阻塞性肺疾病患者(>150 mL至短效支气管扩张剂)中的短期支气管扩张剂效应。
研究1是一项六向、安慰剂对照交叉研究(n=36),单剂量RPL554 (6 mg)、沙丁胺醇(200µg)、异丙托品(40µg)、RPL554 (6 mg)+沙丁胺醇(200µg)、RPL554 (6 mg)+异丙托品(40µg)或安慰剂。研究2是一项三向交叉研究(n=30),使用噻托溴铵(18µg)联合RPL554(1.5或6mg)或安慰剂,持续3天。1秒内用力呼气量(FEV)1)、肺容积和特异性气道导通(sG亚历山大-伍尔兹)进行测量。
在研究1中,FEV峰值1与安慰剂相比,RPL554、异丙托溴铵和沙丁胺醇的变化相似(平均分别为223、199和187 mL)。FEV峰值1RPL554+异丙托品含量更高与异丙托品(平均差94 mL;p<0.0001)和RPL554+沙丁胺醇与沙丁胺醇(平均差108 mL;p < 0.0001)。在研究2(第3天)中,两种RPL554剂量引起更大的FEV峰值1效果优于安慰剂。平均FEV1(他一直h)仅RPL554 6 mg,增加更大与安慰剂(平均差65 mL;p = 0.0009)。在两项研究中,肺容积和sG亚历山大-伍尔兹RPL554联合处理效果较好与单一疗法。
RPL554联合标准支气管扩张剂可引起额外的支气管扩张和恶性膨胀降低。
摘要
双重PDE3和PDE4抑制剂RPL554与常用的短效或长效支气管扩张剂联合使用时可引起额外的支气管扩张http://ow.ly/CUYi30lDcYW
简介
RPL554是一类首创的磷酸二酯酶(PDE) 3和4异构体的双重抑制剂[1,2].PDE3抑制剂主要针对平滑肌细胞引起支气管扩张[3.- - - - - -5],而PDE4抑制剂在一系列免疫细胞类型中发挥抗炎作用[6,7].因此,RPL554代表了一种将支气管扩张剂和抗炎作用结合在单一分子中的新型药物。初步临床试验表明,吸入RPL554可引起哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)患者的支气管扩张,可能是由于PDE3的抑制,并在中性粒细胞性肺病的健康志愿者脂多糖(LPS)吸入模型中显示出显著的抗炎作用,可能是由于PDE4的抑制[2].然而,细胞和动物模型表明,联合抑制PDE3和PDE4可引起相加或协同的抗炎和支气管扩张效应[8].吸入RPL554可最大限度地减少全身暴露,从而减少PDE3或pde4介导的潜在副作用,迄今为止,在早期临床试验中耐受良好[2].
临床前数据表明,RPL554与其他支气管扩张剂联合使用可产生额外的支气管扩张作用[9,10],这一概念尚未在COPD临床试验中得到研究。未来RPL554在临床应用中可能与其他支气管扩张剂联合使用。我们报告了两项COPD患者的II期临床试验,研究RPL554联合其他支气管扩张剂的支气管扩张剂效应。在一项研究中,RPL554与短效支气管扩张剂联合使用;在另一项研究中,RPL554与长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)噻托溴铵联合使用。
方法
主题
两项研究均在英国曼彻斯特的药物评估单位进行(www.clinicaltrials.gov标识符NCT02542254而且NCT03028142).纳入和排除标准全部列于补充材料.在这两项研究中,诊断为慢性阻塞性肺病的患者在支气管扩张剂后1秒内用力呼气量(FEV)1) 40-80%的预测,并排除有严重心血管疾病(包括心绞痛或近期心肌梗死)的COPD患者。对于研究1,FEV1可逆性>吸入沙丁胺醇(200µg)和异丙托品(40µg)后需150ml。研究2,FEV1可逆性>吸入沙丁胺醇(400µg)后150ml。一名患者参与了两项研究。筛选前获得伦理批准,参与者提供书面知情同意。
研究设计
研究1是一项随机、双盲、安慰剂对照、双假人、全块六向交叉研究,目的是研究雾化RPL554 (6 mg)和沙丁胺醇(200µg)或异丙托品(40µg)联合治疗与单独沙丁胺醇或异丙托品(40µg)的比较(图1一个).沙丁胺醇和异丙托品剂量是批准用于COPD患者的剂量。筛选时停用长效支气管扩张剂治疗。共有6次治疗来访,间隔为3-14天的洗脱期。预剂量FEV1在治疗访视时,要求在第一次治疗访视时的±15%内。在每次治疗访视中,患者接受沙丁胺醇(200µg)盲法加压计量吸入器(pMDI)单剂量(两口)或匹配的安慰剂,随后在1分钟内,接受第二盲法异丙托品(40µg) pMDI单剂量(两口)或匹配的安慰剂。随后立即(在2分钟内)进行单次双盲剂量的RPL554(6毫克)或安慰剂。在给药前和给药后12小时的不同时间进行肺活量测定。在给药前和给药后4小时进行全身容积描记术,以测量功能剩余容量(FRC)、剩余容积(RV)、总肺活量和特异性气道导度(s)G亚历山大-伍尔兹).
研究2是一项随机、双盲、安慰剂对照、全块三向交叉研究,旨在研究雾化RPL554(1.5或6 mg)和噻托溴铵(18µg使用Handihaler;Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT, USA)与单独使用噻托溴铵(图1 b).筛选时停用长效支气管扩张剂治疗。有三次治疗来访,间隔为7-21天的洗脱期。在每次治疗访视中,患者接受以下治疗之一,持续2天,并在第3天上午进行:1)噻托溴铵(18µg)每日1次,RPL554 (6 mg)每日2次(噻托溴铵+RPL554 6 mg), 2)噻托溴铵(18µg)每日1次,RPL554 (1.5 mg)每日2次(噻托溴铵+RPL554 1.5 mg),或3)噻托溴铵(18µg)每日1次,安慰剂每日2次(噻托溴铵+安慰剂)。
Tiotropium使用开放标签,而RPL554或安慰剂使用双盲。在给药前第1天和第3天以及给药后12小时的不同时间进行肺活量测定,在给药前第2天和给药后4小时进行肺活量测定。在给药前第1天、给药前和给药后1.25 h进行全身体积描记术。
在这两项研究中,允许使用吸入糖皮质激素的患者在研究期间继续这种治疗。患者被允许使用短效支气管扩张剂,但在进行肺活量检查前至少8小时不使用。使用PARI LC Sprint (PARI, West Byfleet, UK)喷射喷雾器制造和管理RPL554补充材料.RPL554剂量是根据一项初步研究的结果选择的[11].肺活量评估是根据指南进行的,并记录了三个技术上可接受的测量值[12];预测值采用欧洲煤钢共同体参考方程计算[13].
结果
对于这两项研究,流程图显示了筛查患者的数量,筛查失败的原因和退出补充材料.
研究1
表1列出36例入选COPD患者的特征;支气管扩张剂后平均FEV1预测值58.3%,可逆性17.4%。6名患者未完成研究:2名患者因胸部感染而退出,4名患者未达到剂量前FEV的标准1可变性和被撤回。
FEV1
FEV峰值与基线的变化1与安慰剂相比,RPL554(平均223 mL)、异丙托溴铵(平均199 mL)和沙丁胺醇(平均187 mL)相似(图2一个),处理间无差异(p>0.05) (表2).RPL554与异丙托溴铵联合使用可使FEV峰值显著增加1与安慰剂相比(平均292 mL;p<0.0001),与单独异丙托品比较(平均94 mL;p < 0.0001)。RPL554联合沙丁胺醇可引起更大的FEV峰值1与安慰剂相比(平均295 mL;p<0.0001),与单独使用沙丁胺醇相比(平均为108 mL;p < 0.0001)。
平均FEV1(主/ h)与安慰剂相比,RPL554(平均169 mL)和异丙托品(平均165 mL)的增加相似,而RPL554在统计学上优于沙丁胺醇(平均123 mL;p = 0.014) (图2 b统计分析显示在表2).RPL554联合异丙托品与安慰剂相比平均增加229 mL (p<0.0001),与单独异丙托品相比平均增加64 mL (p=0.0006)。RPL554联合沙丁胺醇与安慰剂相比平均增加了235 mL (p<0.0001),与单独沙丁胺醇相比平均增加了112 mL (p<0.0001)。
RPL554起作用的中位时间(比基线增加≥10%)为14.6分钟,而异丙托溴铵和沙丁胺醇的中位时间分别为18.4和6.0分钟。RPL554联合沙丁胺醇或异丙托溴铵可将中位发病时间缩短至3.6 min (p=0.009)与Salbutamol)和4.8 min (p<0.0001与单独使用溴化异丙托品)。
植被覆盖度峰值和平均分析(主/ h)显示RPL554联合另一种支气管扩张剂比单独使用支气管扩张剂效果更大(分析显示于补充表S1和S2).
身体体积描记法
每种治疗单独降低RV的程度相似(图3一).RPL554与异丙托溴铵联合使用1 h时RV降低695 mL,显著大于单独使用异丙托溴铵(治疗比0.91,95% CI 0.88-0.95;p < 0.001)。同样,在1和4小时,RPL554与沙丁胺醇联合使用比单独使用沙丁胺醇造成更大的RV减少。的年代G亚历山大-伍尔兹,涉及RPL554的联合治疗效果显著大于单独使用异丙托品或沙丁胺醇(1 h时的治疗比:1.18,95% CI 1.08-1.28;p<0.001和1.20,95% CI 1.11-1.31;P分别<0.001)(图3 b).FRC结果见补充表S3;涉及RPL554的联合治疗比单独异丙托溴铵或单独沙丁胺醇的疗效更大(如。4 h处理比:0.96,95% CI 0.94-0.99;p=0.006和0.97,95% CI 0.94-0.99;分别为p = 0.01)。
研究2
表1列出30例入选COPD患者的特征;支气管扩张剂后平均FEV1预测值60.1%,可逆性19.5%。四名患者未完成研究:两名患者因COPD症状恶化退出,一名患者因肺炎退出,一名患者撤回同意。
FEV1
FEV1第3天12小时内与基线(第1天给药前)相比的变化示于图4一.FEV峰值1替托溴铵联合安慰剂或RPL554 1.5或6 mg较基线的变化分别为373、477和500 mL (图4 b).噻托溴铵+RPL554 1.5和6 mg的疗效显著大于噻托溴铵+安慰剂(p分别=0.002和p<0.0001)。平均FEV1(他一直h)与噻托溴铵+安慰剂(266 mL;p = 0.0009) (图4 c).噻托溴铵+RPL554 1.5 mg (317 mL)无差异与tiotropium +安慰剂(p = 0.09)。
上午FEV波谷的平均变化1与基线(第1天预给药)相比,噻托溴铵+RPL554 6 mg (230 mL)比噻托溴铵+安慰剂(114 mL;p=0.0003),而替托溴铵+RPL554 1.5 mg (168 mL)无差异。与tiotropium +安慰剂(p = 0.35)。
第1天,FEV明显升高1与噻托溴铵+安慰剂相比,噻托溴铵+RPL554 6 mg改善,而噻托溴铵+RPL554 1.5 mg与噻托溴铵+安慰剂差异不显著;这些结果显示在补充材料.特别是FEV峰值1噻托溴铵+RPL554 6 mg与噻托溴铵+安慰剂的平均差异为95 mL (p=0.0039)。第1天,替托溴铵+RPL554 1.5和6 mg组起作用的中位时间分别为4.2和4.6分钟,而替托溴铵+安慰剂组为37.6分钟(RPL554组比较p<0.0001)与安慰剂)。
植被覆盖度峰值和平均分析(他一直h)与安慰剂相比,RPL554 6 mg的效果更大(见补充材料).
身体体积描记法
第2天,所有治疗在给药后1.25 h时RV均有所降低(图5一个).噻托溴铵+RPL554 6 mg的疗效显著高于噻托溴铵+安慰剂(p=0.0048),而噻托溴铵+RPL554 1.5 mg的疗效不显著(p=0.071)。与噻托溴铵+安慰剂相比,噻托溴铵+RPL554 1.5和6 mg组FRC的改善明显更大(治疗比:0.96,95% CI 0.94-0.99;p=0.027和0.97,95% CI 0.95-1.00;分别为p = 0.047)。同样,年代G亚历山大-伍尔兹与噻托溴铵+安慰剂相比,噻托溴铵+RPL554 1.5和6 mg组的改善显著更大(治疗比:1.24,95% CI 1.14-1.35和1.31,95% CI 1.20-1.43;两项比较P <0.0001) (图5 b).
讨论
我们发现RPL554联合短效支气管扩张剂或噻托溴铵可进一步改善FEV1以及可逆性COPD患者的恶性通货膨胀。在研究1中,除了沙丁胺醇或异丙托溴铵外,单剂量RPL554 6 mg引起明显更大的FEV峰值1与单用短效支气管扩张剂相比有改善。在研究2中,峰值、低谷和平均(0-12小时)FEV的进一步改善1RPL554 6 mg与噻托溴铵联合给药3 d后观察。
研究1旨在测试RPL554与a β联合可提供额外支气管扩张的机制假设2-激动剂或毒蕈碱拮抗剂。这可以被视为一项“药理学证明”研究,以调查由不同的作用机制单独或联合引起的影响。这项研究的重点是FEV峰值1RPL554、沙丁胺醇和异丙托溴铵单独使用的效果相似,提示RPL554可引起临床相关的支气管扩张。RPL554与短效支气管扩张剂联合使用时的额外作用提供了机制见解,即PDE3/4抑制会增加cAMP水平[7],当与β结合时,会产生额外的影响2-激动剂,也通过调节cAMP水平起作用[10或毒蕈碱拮抗剂。因此,研究1为进一步研究RPL554联合长效支气管扩张剂治疗提供了机制支持。
研究2选择噻托溴铵,因为它是一种常用的长效支气管扩张剂。在第3天,RPL554引起的额外支气管扩张的幅度在谷时(剂量前)为116 mL,这表明每天两次的RPL554给药可在剂量后持续12小时的持续额外支气管扩张。RPL554 6 mg对FEV影响较大1参数比1.5毫克的剂量,似乎是一个适合的剂量,每日两次进一步研究。虽然研究2证明了当使用LAMA时RPL554具有额外的作用,但它也与研究使用长效β管理RPL554的影响有关2-肾上腺素能激动剂(LABA)或LAMA/LABA的组合。
恶性膨胀和气体滞留是呼吸困难感的主要原因,肺容量的增加可以改善呼吸困难和运动表现[14].在两项研究中,RPL554降低了气体滞留的测量值RV,这表明RPL554可能对小气道功能有影响。在两项研究中,当RPL554联合使用时,支气管扩张剂作用的开始也更快。在提供症状缓解方面,更快地开始支气管扩张可能对一些患者很重要。
使用人分离支气管平滑肌制剂的临床前研究表明,与其他支气管扩张剂一起使用的RPL554可引起额外的支气管扩张,与毒蕈碱拮抗剂联合使用时,有一些协同作用的证据[9,10,15].在我们的临床试验中,当RPL554与其他支气管扩张剂联合使用时,观察到额外的支气管扩张。虽然RPL554支气管扩张剂效应可能主要归因于PDE3抑制,但临床前研究表明,PDE4抑制可放松孤立的人气道组织的固有张力[16,17].
Roflumilast是一种口服PDE4抑制剂,可降低急性加重率,但其副作用频繁,包括恶心、体重减轻和胃肠道紊乱,限制了其在临床实践中的使用[18,19].在这些短期研究中,RPL554的耐受性良好。临床试验需要更长的时间和更大的样本量来进行适当的安全性评价。RPL554与口服给药PDE4抑制剂相比,由于全身暴露量减少,副作用可能更少,尽管这些不同分子的药理潜力也可能存在内在差异,导致副作用。
本文报道的研究的局限性包括:1)需要更长的研究来评估对关键临床终点的影响,包括症状和恶化,并正确评估安全性;2)纳入的COPD患者在筛查时具有可逆性证据(>150 mL), RPL554在更广泛人群中的作用有待研究;3)除了临床常用的联合治疗外,RPL554的效果仍有待研究,如LAMA/LABA或三重(吸入皮质类固醇+LABA+LAMA)组合;4) RPL554的抗炎作用此前已在健康志愿者的LPS挑战模型中得到证实[2],进一步研究COPD患者的抗炎作用将提供信息。
总之,RPL554提供了额外的支气管扩张,减少了气体俘获,改善了气道导通,并在与β联合使用时表现出更快速的起作用2-激动剂或毒蕈碱拮抗剂。这些短期支气管扩张剂研究为在长期COPD研究中进一步研究RPL554提供了支持,这些研究的重点是其他终点,包括症状和加重。
补充材料
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
这些研究在www.clinicaltrials.gov标识符编号NCT02542254而且NCT03028142.本文包含组级数据的大量详细信息。协议,统计分析计划和患者层面的数据可以通过联系Verona Pharma plc访问。
利益冲突:D. Singh报告在研究期间从维罗纳收取个人费用;Apellis、Cipla、Genentech、Peptinnovate和skypharma的个人费用,以及阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、葛兰素史克、格伦马克、美纳里尼、默克、蒙迪制药、诺华、辉瑞、Pulmatrix、梯瓦、Therevance和维罗纳在提交作品之外的赠款和个人费用。
利益冲突:阿伯特-班纳没有什么可透露的。
利益冲突:T. Bengtsson报告说,在研究进行期间和提交的工作之外,他收到了来自维罗纳制药公司的统计咨询费。
利益冲突:K. Newman之前是维罗纳制药公司的员工。
支持声明:这项研究得到了Verona Pharma plc的支持。
- 收到了2018年6月8日。
- 接受2018年8月22日。
- 版权所有©ERS 2018。
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