抽象
慢性血液输血交换(下注)对长期影响预毛细管肺动脉高压镰状细胞病(SCD)是未知的复杂化。
对13例纯合子SS SCD合并毛细血管前肺动脉高压患者行慢性bet治疗进行回顾性评价。评估包括血液动力学、纽约心脏协会功能分类(NYHA FC)、6分钟步行距离(6分钟步行距离)和血液测试。
乙efore initiating BETs, all patients were NYHA FC III or IV, median (range) 6MWD was 223 (0–501) m and median (range) pulmonary vascular resistance (PVR) was 3.7 (2–12.5) Wood Units. After a median number of 4 BET sessions, all patients had improved to NYHA FC II or III. Significant improvements in haemodynamics were observed, including a decrease in PVR (p=0.01). There was a trend to higher 6MWD (p=0.09). Median (range) follow-up time after initiation of BETs was 25 (6–53) months. During this period, two patients decided to stop BETs. One of them died from acute right heart failure and the other experienced worsening pulmonary hypertension. Two other patients died during follow-up at 25 and 54 months after BET initiation.
慢性下注可能在预毛细血管肺动脉高压复杂SCD一个潜在的治疗选择,从而导致显著的临床和血流动力学的改进。这些数据必须以前瞻性研究来证实。
抽象
慢性交换输血可能是一个潜在的治疗选择毛细血管前肺动脉高压合并镰状细胞病http://ow.ly/BrMj30loRBY
介绍
慢性毛细血管前肺动脉高压被认为是镰状细胞病(SCD)的一种严重并发症。来自大量SCD患者的血流动力学研究估计毛细血管前肺动脉高压的患病率在2.8%到3.75%之间[1,2]。毛细血管前肺动脉高压SCD患者的主要组织学病变是肺血管重构合并远端血管闭塞原位血栓形成,这导致肺血管阻力(PVR)的渐进升高。预毛细血管肺动脉高压在此设置的病理生理机制尚未完全清楚,但多个可能的机制有助于[3]。慢性溶血可能导致一氧化氮的耗竭(NO)和其前体,从而损害血管内皮功能[4-6]。在SCD高凝状态是由几个途径,包括NO耗尽,血小板活化和功能无脾,这可能导致促进原位血栓形成[7-9]。高心输出量由于慢性贫血也可能诱发从流动引起的剪切应力的内皮功能障碍。不管底层的机制,已经明确规定,前毛细血管肺动脉高压对患者SCD功能状况产生重大影响。由于肺高血压严重呼吸困难和6分钟步行距离(6MWD)损害已在所有临床研究中被观察到。此外,SCD患者的预后具有预毛细管肺动脉高血压似乎受到严重损害[1,10,11]。
由于肺动脉高压对功能状态和总体生存的不利影响,早期发现和适应管理肺动脉高压在这一人群中是必要的。提出了两种主要的治疗策略:1)使用肺动脉高压(PAH)靶向治疗和2)使用羟基脲和/或慢性输血疗法优化SCD治疗[12]。然而,对SCD相关的预毛细血管肺动脉高压管理的具体实践指南由于证据缺乏仍难以确定。具体的临床试验缺乏或未能证明在这个特定的设置PAH靶向治疗的积极作用[13,14]。此外,没有具体的试验已经进行评价羟基脲对前毛细血管肺动脉高压的影响。
慢性血液交换(bet)是一种有趣的治疗方法,可降低镰状血红蛋白(%HbS)的比例,优化血红蛋白水平,限制慢性溶血对肺内皮功能的影响。这种治疗方法对患有其他严重并发症的SCD患者的发病率和死亡率的有益影响已经有报道[15]。简要通信观察到了这种治疗方法的有益效果以两种SCD肺动脉高压患者,但被缺乏侵入血液动力学数据[16]。考虑到毛细血管前肺动脉高压对SCD患者的预后影响,我们建议在转到法国肺动脉高压参考中心(Le Kremlin-Bicetre,法国)的患者管理中采用慢性押注,最常见的是红细胞穿刺(ECP)。本研究的目的是显示慢性押注对这些患者的生物学、临床和血流动力学的影响。
方法
设计
这是一个回顾性研究,旨在描述所有纯合子SS SCD患者的短期和长期结果前毛细管肺谁用2012年10月和2017年三月之间在法国肺动脉高压参考中心慢性下注治疗高血压observational period ended in September 2017, 6 months after treatment initiation of the last patient. Characteristics of these patients at baseline were compared with SS SCD patients with pre-capillary pulmonary hypertension followed during the same period but not treated with BETs.
这项回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不要求伦理委员会批准或知情同意进行回顾性数据收集,但这些数据是匿名的,并根据法国国家信息自由委员会(Commission Nationale Informatique et Liberte)的要求进行编辑的。该委员会是一个致力于保护隐私、信息技术和公民权利的组织。委员会于2003年5月24日批准了用于收集和分析数据的方法(批准842063)。
耐心
所有患者为纯合子哈佛商学院。Pre-capillary pulmonary hypertension was screened by transthoracic echocardiography and systematically confirmed by right heart catheterisation (RHC), showing a mean pulmonary arterial pressure of ≥25 mmHg and a pulmonary capillary wedge pressure of ≤15 mmHg [17]。心输出量是由热稀释测量。Haemodynamic assessment was systematically performed at least 1 month after an acute vaso-occlusive crisis.
所有经RHC确诊为肺动脉高压的患者都进行了广泛的调查,以确定肺动脉高压的其他原因或危险因素(先天性心脏病、门脉高压、HIV感染和结缔组织疾病)。此外,通过肺功能测试、胸部高分辨率计算机断层扫描(CT)和肺通气/灌注闪烁成像(scintigraphy)以及必要时的CT肺动脉造影(pulmonary angiography, CT pulmonary angiography)系统评估慢性肺疾病和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的存在。CTEPH患者需要进行肺动脉成形术和/或动脉内膜切除术被排除。
【治疗方案】
所有患者在肺动脉高压诊断时或在临床及血流动力学恶化后,尽管使用多环芳烃治疗,仍将BET作为一线治疗。开始换血计划的决定是基于对SCD和肺动脉高压的严重程度的多学科评估,并通过临床、功能和血流动力学参数进行评估,同时也基于建立足够静脉通路的能力。记录免疫史和既往已知的延迟溶血性输血反应(DHTR)发作。有DHTRs病史的患者不包括在输血计划中。使用的输血方案是法国推荐的方案。所有患者均输注含白细胞的红细胞(RBC)单位,并考虑到免疫接种的潜在风险。未接种的患者接受预防性Rh (D、C、E、C和E)和k匹配的红细胞计数。除Rh和K抗体(例如针对FY,JK,MNS和DO)抗体接收到的扩充匹配为红细胞的抗体和,如果适当的资源是可用的,对于FY,JK和MNS扩展匹配。的RBC至少为的Rh(d,C,E,C和E)和KEL抗原匹配。患者血浆总是输血前从RBC单元样品[交叉匹配18]。
ECP是优于大多数情况下手动交换。耐心in ECP programmes had a session every 5–6 weeks and received RBCs at 20–25 mL·kg-1每节课的体重,如前所述[19]。所有ECP患者均采用单采机(Com-Tec;在等容条件下的连续流动系统。以术后红细胞压积≥30%和术后HbS水平<30%为目标。严重右心室功能不全的患者可在输血室或重症监护室进行手术。
关闭标签使用PAH疗法,即内皮素受体拮抗剂(电子逆向拍卖),5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂或前列腺素的预期收益多学科讨论后决定,该医疗战略的风险。
所有患者均按照肺动脉高压指南接受支持性治疗,即利尿剂控制标志和右心室衰竭的症状(包括外周性水肿)和长期氧疗如果低氧血症存在。(根据通气/灌注肺显像其次是血管-CT,如果需要的话)长期抗凝治疗开始按照从栓塞肺动脉高压的可能贡献的评估留给医生的判断和出血的危险。
病人评估
所有患者在肺动脉高压诊断的时间和启动BET治疗,包括修改纽约心脏协会功能分级(NYHA FC),体格检查,血常规检查的评估之前,进行了全面的评估,nonencouraged 6分钟步行距离(6MWD)和休息通过RHC测量血液动力学参数。患者被重新评估在短期和长期的时间间隔的所有参数。Haemodynamic assessment was repeated 3–6 months after BET initiation, then every year or in cases of clinical worsening. Clinical, functional, biological and haemodynamic assessments during follow-up were systematically performed immediately prior to the next BET. Noninvasive assessments were also repeated every 4–6 months. The first and last evaluations while on BET therapy were analysed.
统计分析
结果表示为中位数(范围)。治疗的患者和未治疗下注之间的统计显着性使用非参数Mann-Whitney U检验测试。使用魏氏配对符号秩检验进行了比较6MWD和血液动力学参数基线和基线后的值。用卡方检验比较NYHA心功能FC的变化。p值<0.05被认为是统计学显著。
结果
在研究期间,共有38例SCD和相关预毛细血管肺动脉高压是由法国肺动脉高压参考中心(管理图1)。其中11被排除,因为具有SC SCD的。与SS SCD一个其他患者被排除在外,因为近端CTEPH与手术动脉内膜切除术的指示的诊断。最后,26名SS SCD患者前毛细管肺动脉高压纳入并分析。13个患有慢性下注处理。这13名病人在肺动脉高压诊断时的特性示于表格1并与没有接受慢性押注治疗的13名患者进行比较。7例患者为女性,中位年龄(范围)为43岁(27-57岁)。肺动脉高压诊断时PVR中位数为2.7 Wood Units (WU)。7例患者有PVR >3 WU。有6例患者因为严重的呼吸困难而无法在基线进行6分钟步行测量,他们被诊断为NYHA FC IV。未接受治疗的患者在基线时血流动力学倾向于不那么严重,54%的患者在基线时接受了NYHA FC I或II。其中一名患者有异源免疫史,DHTRs禁止输血。
治疗史
在小组的用下注治疗的患者,羟基脲已经肺动脉高压11例确诊前开始并持续肺动脉高压的诊断后的所有情况。由羟基脲治疗的患者的比例为对照组显著降低(43%与85%;p = 0.02)。
慢性BET节目开始前,六名患者红细胞的抗体,被发现只在一种情况下的第一届会议之前的历史。所有这些抗体进行了系统考虑到长期的管理。慢性下注都开始为10名患者肺动脉高压诊断后的一线治疗。对于这些患者,前BET启动对应于基准评测。波生坦靶向治疗PAH在两名患者(患者10和12)被同时引入。In three other patients, chronic BETs were initiated 2, 28 and 62 months after pulmonary hypertension diagnosis, respectively (two of them had previously been treated with PAH therapies). Chronic BETs were added in these cases because of clinical, functional and haemodynamic worsening despite the use of PAH therapies. The characteristics of all patients before the initiation of BETs are described in表2。中号edian (range) PVR was 3.7 (2–12.5) WU and all patients were in NYHA FC III or IV. BETs were performed manually in three patients (patients 2, 3 and 4) and by ECP in the remaining 10 patients. Anticoagulation therapy was initiated in six patients after pulmonary hypertension diagnosis due to heterogeneous perfusion on ventilation/perfusion lung scintigraphy without segmental defects.
短期疗效
重新评价的4(1-6)BET程序中位数(范围)编号后进行了系统的执行。在NYHA FC,6MWD和血流动力学是进行了评估接下来的BET在报道权前的短期影响表2。在进行血流动力学评估时,立即在BET之前测量的HbS中位数(范围)%为43%(14-59%)。所有患者均好转至NYHA FC II或III。开始投注后,10例患者(77%)为NYHA FC I或II。6分钟步行距离改善175米(p=0.09)。随访期间,三尖瓣反流速度显著降低(p=0.0002)。肺血流动力学改善,PVR中位数下降24% (p=0.01)。个人PVR的变化说明图2。在PVR的减少十分之七的13名患者超过了25%。在RHC的时间中位数%HbS的是这样的子组和其他人(43%之间相似与42.5%,分别地)。他们都被用ECP治疗。相反,在手动交换的三名患者(患者2,3和6)观察到PVR没有显著变化。In two patients, when bosentan was simultaneously initiated with ECP, the PVR decreased from 5.8 to 3.28 WU (patient 10) and from 6.03 to 3.48 WU (patient 12).
乳酸脱氢酶(LDH)的血清水平BET开始后显著降低。没有相关性的LDH的百分比下降和PVR百分比变化之间找到。
长期进化
The median (interquartile range (IQR)) follow-up time of patients treated with BETs was 27 (17–45) months. Seven patients were assessed at least three times while receiving chronic BETs. The last evaluation of these patients was conducted at median (range) 25 (6–53) months after BET initiation. The remaining six patients did not undergo long-term evaluation for the following reasons: four had only one evaluation at cut-off, one patient refused to perform a repeat invasive haemodynamic evaluation and one decided to stop BET before the third evaluation. Among patients who were evaluated at least three times, improvements in haemodynamic variables observed in the short term were largely maintained, with significant improvement in NYHA FC and increases in cardiac index and PVR over baseline (图3)。during the follow-up period, only one patient developed new RBC antibodies (MNS4), 3 years after inclusion in the programme. In contrast, no patient developed a DHTR during the study period. Moreover, the level of ferritinaemia did not change during the follow-up period (median (range) 362 (17–2525)与469。五(20–2128) µg·L-1;不重要的)。
两名患者决定在12个月和24个月后停止下注(分别为患者2和11)。患者11在换血停药后6个月复查。随后的临床、功能和血流动力学评估显示NYHA FC IV级恶化,PVR从1.9增加到4.59 WU (图4)。另例患者于停药1年后死于急性右心衰。
Two other patients died from right heart failure during follow-up, at 25 and 54 months after BET initiation (patients 9 and 7, respectively). In these two patients, BETs had been initiated after PAH therapy failure in the context of severe pre-capillary pulmonary hypertension. Patient 9 developed sudden pulmonary hypertension worsening followed by acute right heart decompensation after the creation of an arteriovenous fistula for BETs.
对照组随访时间中位数(IQR)为53个月(35-103个月)。在研究期间,其中6人死亡,包括5人右心衰竭。
讨论
在这项研究中,我们描述了一系列的13名SCD患者前毛细血管肺动脉高压和严重功能障碍的一种新的潜在的治疗方法。谁是慢性下注管理患者PVR经历NYHA FC改进和显著下跌。此外,这种影响似乎比坚持大多数患者的时间。在两名患者慢性投注停止导致死亡,因右心脏衰竭在一个和重度肺动脉高压在其他恶化。
所有患者均经RHC前下注开始后评估。在基线临床和血流动力学曲线是与什么在这个特殊的群体先前观测一致。血流动力学的特点是中度至平均肺动脉压最常与高心输出量相关联的严重的高程。despite the hyperdynamic status, half of our patients had PVR >3 WU. Pre-capillary pulmonary hypertension was associated with severe impairment of NYHA FC and exercise capacity at baseline in all patients. Serum LDH was also elevated, as described previously [1]。
这是与整个后续进程侵入血流动力学评价前毛细血管肺动脉高压的长期赌注长期影响的第一份报告。在先前的通信,Tsitsikas等。[16]描述的两个SCD患者的短期进化与后自动BET肺动脉高压。肺动脉高压已通过RHC事先评估,但后续侵入血流动力学评价是不是之前和输血后执行。然而,临床演变在这两个临床病例报道很有意思,与缺氧的分辨率和对改善三尖瓣返流速度和脑钠肽水平[的趋势有关呼吸困难的迅速和显着改善16]。
我们的病例系列提供了新的证据,以支持慢性押注的疗效在SCD患者毛细血管前肺动脉高压。短期和长期的随访分析证实了交换对患者功能能力的有益和实质性影响。我们的报告的另一个优点是系统的血流动力学评估,证实了在超过一半的患者中PVR >显著降低25%的显著改善。在停止输血计划的病人中观察到的不利结果加强了这种治疗可能的有益效果。与此相反,在肺动脉高压诊断时接受了换血计划作为一线治疗且治疗过程没有中断的患者中没有观察到死亡。
美国胸科学会(ATS)的临床实践指南中的谁对死亡风险增加SCD患者前毛细血管肺动脉高压的管理建议慢性输血(即),以及对羟基脲没有反应或不适合使用羟基脲的人(12]。ATS指南的作者正确地指出,慢性输血的估计效果是基于低质量的证据[12]。我们的报告提供了额外的参数支持在重症病人的管理使用这种治疗方法的。Of note, two randomised clinical trials reported beneficial effects of chronic transfusion therapy on cerebral vasculopathy associated with SCD, reducing the stroke rate in children with a transcranial Doppler velocity >200 cm·s-1在中脑或颈内动脉[20.,21]。SCD脑血流速度升高与组织缺氧引起的严重贫血、血管狭窄和脑血管扩张有关。镰状细胞性贫血研究中卒中预防试验的作者认为,慢性输血可以通过至少部分纠正这些异常,降低脑血流速度并预防卒中风险[20.,21]。同样,我们可以推测,可能下注部分逆转导致SCD PVR海拔病理生理机制。
有人认为,慢性溶血扮演的SCD-相关的肺动脉高压的病理生理机制中起重要作用。这个假设是基于生物学和临床参数。肺动脉高压患者有慢性溶血的异常生物标记率高[1,11]。游离血红蛋白清除NO及其底物可促进血管收缩、内皮功能障碍和肺血管重构[4-6]。慢性下注减少哈佛商学院的水平,从而慢性溶血的影响,是通过在LDH在我们的患者中观察到交换后的显著减少建议。
然而,慢性溶血可能不是唯一的生理解释的PVR升高的SCD。事实上,我们没有发现在BET项目启动后,百分比HbS或百分比LDH下降与PVR下降之间有任何相关性。原位血栓形成有报道在以前的研究中微血管阻塞[中的重要组成部分病理10]。此外,通气/灌注肺显像的病人的比例很高突出周缺陷。CTEPH的一些病例的患者中的SS SCD和更频繁地被描述患者的SC SCD [22,23]。我们可以认为,下注可能降低与SCD相关的高凝状态。据报道被Tsitsikas等。[16],我们也观察到下注后症状迅速改善。这表明预毛细管肺动脉高压的急性可逆组分,在其上下注可以是有效的可能性。前瞻性研究是必需的,研究了肺血流动力学的赌注,这可能有助于更好地理解前毛细血管肺动脉高压并发SCD的生理机制的急性生理效应。血液黏稠通过下注引起的变化还需要进行研究。我们还观察到,人工交换是对患者有益少,与ECP相比。事实上,红细胞压积控制要困难得多,手动的交流,这是与血液高粘血症的风险较高。这可能有助于手动交流对本报告观察血流动力学令人失望的影响。有趣的是,固化剂的方法与清髓性异源造血干细胞移植后观察到三尖瓣返流速度的显著降低。但是,是缺乏在这项研究中侵入血流动力学评价[24]。最近,由RHC评估肺动脉高压分辨率的第一案件已成功半相合造血干细胞移植后报道25]。
慢性下注的潜在不良后果,必须加以考虑,以欣赏这个医疗方法对预毛细管肺高血压并发SCD的长期结果的值。我们的13名患者均无DHTRs。铁过载的风险也必须加以考虑,并与长期输血的病人管理的定期评估。然而,优先使用ECP有助于防止铁积聚。良好的血管通路需要自动化的交流,这在部分患者SCD的一大难点,可能不会在所有的社会经济背景下一个可行的选择。在我们的大多数患者,每个输液会议进行引进了中心静脉导管。尽管如此侵入性的方法,我们没有观察到任何急性血栓栓塞或感染等并发症。动静脉瘘不得不在一个患者(患者9)被创建由于难以静脉通路。导致突发性肺动脉高压这个过程恶化其次是急性右心脏代偿和死亡。这种情况已经d已有报道elville等。[26]。
由于保持了很长时期慢性BET法可预见的困难,其他的替代品必须进行讨论和评估。毫无疑问,前毛细血管肺动脉高压并发SCD需要积极的管理,考虑到肺动脉高压患者预后的重要影响。羟基脲已被证明可有效地降低急性血管闭塞危机,急性胸部综合征,住院,输血使用和死亡率可能发作[数量20.,21]。需要正确评估慢性并发症的预防和进展的有益作用。羟基脲已经显示出减少的HbS及溶血的两个形成。这些显而易见的效果表明,这种药物治疗也可能是在SCD前毛细血管肺动脉高压的管理有趣的,但其对肺血流动力学的影响尚不清楚[27]。在我们的研究中,以bet治疗组为例,大多数患者在肺动脉高压诊断时已行羟基脲治疗。
正如引言中提到的,随机未能证明肺动脉高压PAH靶向治疗(电子逆向拍卖或PDE5抑制剂)并发SCD的积极作用的临床试验,但这些研究都没有完成,由于在ERA审判要么缺乏招生或一个在PDE5抑制剂试验为疼痛加重住院发生率[13,14]。按照我们的患者的比例相对较低,用PAH疗法治疗。谁在同一时间启动BET收到波生坦两位患者表现为严重的前毛细血管肺动脉高压的诊断时间。
本报告的主要局限性在于其回顾性和患者数量少。因此,对这些数据的解释应当谨慎。缺少数据的影响是有限的要求,数据应在交换治疗之前和之后,在法国肺动脉高压登记处。这份报告反映了真实的管理。如前所述,其他疗法的使用,例如多环芳烃疗法或羟基脲在一些病人,可能有一个积极或消极的影响患者的结果。然而,在一些只用bet作为一线治疗的患者中观察到的改善,以及exchange戒断对肺动脉高压演变的影响是值得进一步研究的重要发现。
总之,我们提供了初步证据支持长期的赌注,尤其是通过ECP的短期和长期的利益,患者的前毛细血管肺动脉高压并发SCD。需要前瞻性临床试验,以确认慢性投注上预毛细管肺高血压并发SCD的积极效果。
脚注
利益冲突:M.特平有没有透露。
利益冲突:C. Chantalat搅龙有没有透露。
利益冲突:F.父母有没有透露。
利益冲突:F.德里斯有没有透露。
利益冲突:F. Lionnet有没有透露。
利益冲突:A.哈比比有没有透露。
利益冲突:B. Maitre没有什么要披露的。
利益冲突:A.尔塔斯有没有透露。
利益冲突:X. Jais报告来自Actelion和GSK的资助和个人费用,来自MSD的个人费用,来自拜耳的资助,在提交的工作之外。
利益冲突:J. Weatherald报告个人费用和Actelion公司从拜耳公司和非金融的支持,从诺华个人费用,并拨款资助的加拿大血管网,提交作品之外。
D. Montani酒店报告赠款和Actelion公司和拜耳,从BMS,GSK,MSD和辉瑞,外提交作品的个人费用个人费用:利益冲突。
利益冲突:O.希特博恩报告补助,个人费用和Actelion公司从拜耳,默克和葛兰素史克,从Acceleron和竞技场个人费用,非金融支持提交作品之外。
利益冲突:G. Simonneau报告补助,个人费用和Actelion公司从拜耳,默克和葛兰素史克,从Acceleron和竞技场个人费用,非金融支持提交作品之外。
利益冲突:F.Galactéros有没有透露。
利益冲突:M.亨伯特与制药公司Actelion公司包括拜耳,葛兰素史克,诺华,辉瑞公司和联合治疗的关系。除了是在涉及这些公司的试验调查员,关系包括咨询服务和科学顾问委员会成员。
利益冲突:P.伯图鲁斯有没有透露。
利益冲突:L. Savale研究进行期间报告赠款和个人费用从Actelion公司和拜耳,从MSD和葛兰素史克的个人费用。
- 收到2018年2月6日。
- 公认2018年8月10日。
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