文摘
目的比较布地奈德(BD) / formoterol延胡索酸酯二水合物(FF)计量剂量吸入器(BFF MDI),制定使用co-suspension交付创新技术,使气溶胶性能一致,单组分和布地奈德/ formoterol延胡索酸酯二水物干粉吸入器(DPI)患者中度到严重慢性阻塞性肺疾病(COPD),没有一个恶化的历史要求。
在第三阶段,双盲,与这些相应平行的组织,24周的研究(NCT02766608),患者随机BFF MDI 320/10µg (n = 664), BFF MDI 160/10µg (n = 649)、FF MDI 10µg (n = 648)、320 BD MDIµg (n = 209)或非盲布地奈德/ formoterol DPI 400/12µg (n = 219)。主要终端在早上从基线pre-dose槽在1 s (FEV用力呼气量1),FEV1从0 - 4 h曲线下的面积(AUC)0 - 4)。第一,中度/重度发作率进行了测定。
BFF MDI 320/10µg pre-dose槽FEV的改善1与FF MDI(最小二乘均值(LSM) 39毫升;p = 0.0018), BFF MDIµg 320/10和160/10µg FEV的改善1AUC0 - 4与BD MDI(分别LSM 173毫升和157毫升;在24周的均p < 0.0001)。BFF MDIµg 320/10和160/10µg改善时间先和中度/重度发作与FF MDI。治疗耐受良好,肺炎发病率从-1.4%至0.5不等。
BFF MDI改善肺功能与单组分和加剧与FF MDI在中度到严重的慢性阻塞性肺病患者。
文摘
目的:co-suspension交付技术布地奈德/ formoterol延胡索酸酯二水合物在计量剂量吸入器改善肺功能和时间的发作率与单组分在中度到严重的慢性阻塞性肺病患者http://ow.ly/ffWo30lrJL6
介绍
建议使用吸入激素(ICS)治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)近年来已经发生了变化。双重ICS /长效β2受体激动剂(腊八粥)治疗是目前建议作为一个可选的治疗高危患者的慢性阻塞性肺病急性加重(1]。之前的研究表明,结合ic /比ICS或腊八腊八治疗更有效单一疗法或安慰剂在改善肺功能、呼吸困难和健康状况,减少发作率(2- - - - - -11]。以前的研究结果还表明,患者血液中嗜酸性粒细胞水平较高可能从治疗中获益,其中包括一个ICS对于减少急性加重的风险比那些嗜酸性粒细胞水平较低(12- - - - - -14]。
ICS /腊八布地奈德(BD) / formoterol延胡索酸酯二水合物(FF)计量剂量吸入器(BFF MDI),制定使用创新co-suspension交付技术,目前正在开发作为COPD患者的维持治疗。Co-suspension交付技术使气溶胶性能可靠和一致的药,即使在模拟patient-handling错误的存在,与药物crystal-only悬浮液(15,16]。在显像的一项研究中,co-suspension交付技术MDIs也被证明能够提供有效的交付整个肺(17]。
目的研究检查了24周的治疗的有效性和安全性两个剂量的BFF MDI(µg 320/10和160/10µg)与BD MDI 320µg相比,FF MDI 10µg和布地奈德/ formoterol延胡索酸酯二水物干粉吸入器(DPI) 400/12µg症状患者(COPD评估测试(CAT)得分≥10)和中度到严重的慢性阻塞性肺病,没有发作的历史要求。基线血嗜酸性粒细胞计数之间的关系和改善肺功能和慢性阻塞性肺病急性加重也被调查。IIb阶段后BFF MDI dose-ranging研究[18),包括两个剂量的BFF MDI调查是否存在剂量布地奈德对治疗反应的影响顺序。
方法
研究人群
符合条件的患者现任或前任吸烟者(≥10久),40 - 80岁,已经建立的慢性阻塞性肺病的临床历史,所定义的美国胸科学会/欧洲呼吸学会(188bet官网地址19]或当地适用的指导方针。患者症状(猫分数≥10)尽管与一个或多个吸入支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病的维护治疗≥6周之前筛选。慢性阻塞性肺病急性加重之前没有要求。
患者需要在1 s (FEV用力呼气量1)用力肺活量(FVC)比< 0.70,FEV1< 80%的预测在第一个筛选访问,正常价值和post-bronchodilator FEV1/ FVC比< 0.70和支气管扩张剂FEV后1≥30%,但< 80%的预测在第二个筛选访问正常价值。如果post-bronchodilator FEV1< 30%的预测在第二个筛选正常访问,然后FEV1一定是≥750毫升。在随机,平均30分钟和60分钟pre-dose FEV1评估一定是<预测正常价值的80%。
排除标准包括ICS治疗、长效毒蕈碱的拮抗剂和腊八三重维持疗法在过去30天,非COPD呼吸障碍的诊断慢性阻塞性肺病(包括当前诊断哮喘)或由于α1抗胰蛋白酶缺乏症。在6周内患者住院,或曾接受系统性皮质类固醇和/或抗生素治疗慢性阻塞性肺病前4周内筛选被排除在外,和其它临床相关疾病患者可能对研究结果的影响。额外的排除标准包括在6周内吸烟状态的变化或在筛选之前,要求长期氧疗法(每天≥15 h)或需要使用垫片与MDI装置。病人被要求证明一个可接受的MDI管理技术,评估研究人员。
研究设计和治疗
目的上,一个随机,双盲,与这些相应平行的组织,24周,第三阶段的研究,是由253个网站在七个国家(加拿大、捷克、德国、匈牙利、波兰、俄罗斯和美国)2016年6月至2017年11月。研究网站人员随机患者3:3:3:1:1使用交互式Web系统治疗的反应与BFF MDIµg 320/10, BFF MDIµg 160/10, FF MDI 10µg BD MDI 320µg或非盲布地奈德/ formoterol DPI 400/12µg (Symbicort®Turbohaler®;英国阿斯利康有限,卢顿、英国)。所有治疗都为24周每天喝两次两个病人。Formoterol延胡索酸酯二水合物10µg相当于9.6µg Formoterol延胡索酸酯。布地奈德/ formoterol DPI给出两个吸入µg 200/6,相当于总剂量的320/9µg交付。BFF MDI, FF MDI和BD MDI在相同的MDI装置,和所有参与者,调查人员和研究人员对MDI治疗分配也不清楚。
符合条件的患者被要求停止COPD治疗期间禁止药物筛选和持续时间的研究。病人收到了ICS的吸入维持治疗持续集成电路组件筛选期间。ICS在随机中断。硫酸沙丁胺醇(硫酸沙丁胺醇;沙丁胺醇®HFA;葛兰素史克、数控、美国研究三角园)被用来拯救整个研究药物所需的症状。黄嘌呤或含咖啡因的食物或饮料和含咖啡因的药物是禁止≥6 h之前,每个在临床研究期间,访问。
随机被可逆性分层舒喘灵(是/否),post-bronchodilator FEV1第二次筛选访问(< 50%,或50% < 80%预测),基线血嗜酸性粒细胞计数每毫米(< 150或≥150个细胞3;招生是针对达到1:2的比例患者血液嗜酸性粒细胞的数量水平<每毫米150个细胞3相对于每毫米≥150个细胞3)和国家。
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言,国际协调委员会/良好的临床实践和适用的法规要求。综述了研究协议和知情同意形式并通过适当的独立伦理委员会或机构审查委员会,和病人筛查前提供书面知情同意。协议修正案有关研究终端或数据分析所示补充表S1。本研究是在ClinicalTrials.gov注册,数字NCT02766608。
疗效端点和评估
,美国和欧盟两种登记的方法被用于这项研究。主要和次要端点,每个的时间框架,根据不同地区的监管要求。
美国的方法,从基线pre-dose槽FEV在早晨1(BFF MDI与FF MDI)和改变FEV的基线1从0 - 4 h曲线下的面积(AUC)0 - 4)(BFF MDI与BD MDI),都在24周,分析使用功效estimand主要终端。相同的端点使用分析由于estimand是次要的端点。从基线pre-dose槽FEV在早晨1在24周(BFF MDI与BD MDI;功效estimand)是一个次要终点。其他在美国二次端点方法峰值变化FEV的基线1在24周(BFF MDI与BD MDI),时间先中度/重度COPD恶化(BFF MDI与FF MDI),改变从基线平均每日救援舒喘灵使用超过24周(BFF MDI与BD MDI),改善患者的比例圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分≥4周24 (BFF MDI与BD MDI和FF MDI)和时间评估FEV开始行动1第一天(BFF MDI与BD MDI)。额外的终端包括中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重。终端对欧盟的方法,通常分析终端在24周(而不是在24周),描述的补充材料。
慢性阻塞性肺病急性加重的定义补充材料和被认为是温和的,如果他们导致系统性皮质类固醇的使用和/或抗生素≥3天,和严重导致COPD-related住院或死亡。预先确定的亚组分析两个主要终端,中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重了基于基线血嗜酸性粒细胞计数<每毫米150个细胞3每毫米和≥150个细胞3。血嗜酸性粒细胞计数测量筛选访问1随机,和记录non-missing值的均值作为基线血液嗜酸性粒细胞计数。更多细节包含在疗效评估补充材料。
安全性评价
安全评估包括体检、生命体征评估、12导心电图及临床实验室测试。不良事件监测整个研究。预定义的标准识别和报告肺炎和主要不良心血管事件(MACE)实现,所描述的补充材料。外部独立的临床终点委员会审查所有不良事件报告为肺炎和不良事件,可能遇见了梅斯标准。
统计分析
人口intent-to-treat (ITT)和安全被定义为所有患者随机接受研究治疗。ITT分析了人口根据治疗患者随机安全人口受到的治疗进行了分析。修改intent-to-treat(手套)人口包括ITT人口数据,得到post-randomisation但之前中止治疗。
主estimand estimand效果,被定义为随机治疗所有病人的影响假设继续随机治疗的持续时间的研究不管实际的遵从性。主要分析功效estimand人口进行了使用手套。一个由estimand被定义为患者治疗的影响归因于随机治疗,和被认为是治疗停药由于缺乏疗效和耐受性不好的结果。分析由于estimand使用手套进行人口,但随着归罪治疗停药后的数据。
两个主要的终端使用重复测量线性混合模型进行了分析。模型包括治疗、访问(参观互动和治疗)和ICS使用筛选分类,和基线FEV1,基线血液嗜酸性粒细胞计数和百分比可逆性舒喘灵作为协变量连续。非结构化模型协方差矩阵被用来关联在一个病人。双面的假定值和与双边95%置信区间估计为每个治疗不同的兴趣。
美国和欧盟的方法控制主要和次要的错误分析与业务顺序和方法(我们的方法;补充图S1)。比较被报告为名义上重要的如果他们p < 0.05但没有统计学意义由于第一类误差控制策略。二级终端的统计分析方法,子群分析,欧盟的第一类误差控制方法,non-inferiority计算详细的比较和力量补充材料。
结果
研究人群
总体而言,4242名患者被筛选,和2389名患者被随机。其中,2370名患者(99.2%)接受治疗和2057年(86.1%)完成了24周的治疗。手套和安全人群包括2361名患者(98.8%)(图1)。
大多数病人在手套的人口是白人(96.6%),男性(60.5%),平均±sd64.3±7.7岁,44.9±23.0包年吸烟史的人,post-bronchodilator FEV152.93±13.01%的预测。总体而言,49.0%的患者使用ICS筛选;72.9%的病人没有历史中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重的筛选(前一年表1),90.0%的患者有≤1中度/重度COPD恶化,不需要住院。每个研究设计,34.3%的患者有一个基线血嗜酸性粒细胞计数<每毫米150个细胞3和65.7%的患者基线嗜酸性粒细胞计数每毫米≥150个细胞3(表1;补充图S2)。人口特征,包括基线嗜酸性粒细胞计数和恶化的历史,是平衡整个治疗组(表1)。
主要终端
BFF MDIµg统计上显著提高320/10早上pre-dose槽FEV基线的改变1在24周而FF MDI(展示了ICS效果;最小二乘均值(LSM) 39毫升;p = 0.0018),而数值比较的改进观察BFF MDI 160/10µg FF MDI (LSM 20毫升;p = 0.1132) (图2一个;表2)。BFF MDIµg 320/10和160/10µg统计上显著提高FEV1AUC0 - 4在24周与BD MDI(展示腊八粥效果;分别LSM 173毫升和157毫升;p < 0.0001) (图2 b;表2)。分析两个主要的端点在24周使用由于estimand(一种潜在的偏见的分析,调整了数据丢失由于缺乏有效性或耐受性)比得上那些使用功效estimand (表2)。
在24周结果类似于那些在24周,也表明,BFF MDI 320/10µg非劣布地奈德/ formoterol DPI两个欧盟主要终端(补充表S2)。
继发性肺功能终端
两种剂量的BFF MDI pre-dose槽FEV早上名义上的显著提高1在24周与BD MDI (图2一个;表2)。BFF MDI 320/10µg统计上显著提高峰值变化FEV的基线1在24周与BD MDI,发现BFF MDIµg 160/10与BD MDI达到名义意义(表2)。出现两个剂量的BFF MDI行动发生在5分钟(表2)。
急性加重
总体而言,16.9%的患者BFF MDIµg 320/10, 19.9%的患者BFF MDIµg 160/10, 23.3%的患者FF MDI, BD MDI患者的18.9%,14.6%的患者与非盲布地奈德/ formoterol DPI中度/重度COPD恶化。BFF MDI 320/10µg统计上显著提高时间第一个中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重与FF MDI(危害比(人力资源)0.675,95% CI 0.528, 0.863;p = 0.0017),比较BFF MDIµg 160/10与FF MDI显示名义意义(HR 0.771, 95% CI 0.608, 0.977;p = 0.0310) (表2;补充图S3)。中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重的调整速度是每年0.44 BFF MDIµg 320/10, 0.50 BFF MDIµg 160/10, FF MDI 0.69, 0.65为BD MDI和0.32非盲布地奈德/ formoterol DPI。BFF MDIµg 320/10和160/10µg名义上显著降低的速度中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重了37%和28%与分别FF MDI (表2)。
症状端点
BFF MDI 320/10µg统计上显著提高平均每日救援舒喘灵使用在24周与BD MDI, SGRQ应答率(改善SGRQ总分≥4单位)在24周与FF MDI (表2)。
嗜伊红的子组
治疗的差异变化在早晨pre-dose槽FEV基线1在24周之间的BFF MDIµg 320/10和160/10µg和FF MDI 48毫升(95% CI 79毫升)和27毫升(95% CI−5、59毫升),分别在每毫米≥150个细胞3子群,和21毫升(95% CI−18日60毫升)和7毫升(95% CI−31日45毫升),分别在<每毫米150个细胞3子群。BFF MDI的比较与BD MDI没有显示更大的治疗差异≥每毫米150个细胞3子群(图3一)。治疗的差异变化FEV的基线1AUC0 - 4在24周之间的BFF MDI(剂量)和单组分都比较嗜伊红子组(图3 b)。
改善的速度中度/重度慢性阻塞性肺病急性加重µg BFF MDIµg 320/10和160/10与单组分都观察到嗜伊红子组。率比BFF MDIµg 320/10与FF MDI和BD MDI为0.57 (95% CI 0.41 - 0.78)和0.63 (95% CI 0.40, 0.98),分别为每毫米≥150个细胞3子群,和0.78 (95% CI 0.50, 1.20)和0.82 (95% CI 0.43, 1.59),分别为<每毫米150个细胞3子群,几乎没有区别的嗜酸性粒细胞与BFF MDI子组160/10µg (图4)。
讨论
本研究在有症状的患者(猫分数≥10)中度到严重慢性阻塞性肺病表明治疗BFF MDI 320/10µg最终显著提高所有预先确定主要和次要疗效比较美国的统计方法,除了SGRQ应答率在24周与BD MDI,显示数值的改进。而改进也观察到BFF MDIµg 160/10,槽FEV早上的主要比较1与FF MDI没有达到统计学意义。剂量反应有利于BFF MDI 320/10µg观察肺功能恶化和端点。
我们的研究也证明non-inferiority BFF MDIµg 320/10,制定使用co-suspension交付技术,相比批准布地奈德/ formoterol DPI配方(20.]。选择一个适当的病人吸入药物输送装置取决于几个因素,每个设备都有自己的优势和挑战。有效地使用DPI, COPD患者必须能够生成足够的吸气流量率峰值允许吸入治疗和存入下呼吸道21]。因此,一个MDI装置可能更为可取的病人的吸气流量DPI是次优的。此外,救护性治疗通常可在MDI装置,和慢性阻塞性肺病患者使用多种设备有更多有利的临床结果如果这些要求类似的吸入技术,而不是不同的技术(22]。
改善在早晨pre-dose槽FEV改变基线1在24周的BFF MDIµg 320/10与FF MDI(39毫升)与改进的大小是一致的观察布地奈德/批准formoterol配方与formoterol仅在6个月和12个月的研究4,8,23),并与6个月的研究比较ICS /腊八组合fluticasone糠酸盐/ vilanterol vilanterol独自[24,25]。
总体来说,添加一个ICS腊八预计将有更大影响肺功能恶化,而不是结果。最近系统综述报道,患者在发作或住院率减少由于发作从慢性阻塞性肺病治疗是最重要的临床结果26]。的潜在影响研究设计时需要考虑的恶化率是很重要的解释这样的试验数据,同时也影响,有人建议,ICS撤军的最后筛选期间可能会影响报告的恶化率(27]。然而,在我们的研究中,首先中度/重度COPD恶化数据显示所有治疗急性加重的累积发病率差异随着时间的推移,不仅在前4周(补充图S3),说明研究结果不仅由ICS随机后退出。此外,有趣的是,两个剂量的BFF MDI改善恶化的结果与FF MDI尽管研究的人口不是丰富患者急性加重的历史;绝大多数(73%)没有发作,22%的人在前一年有一个恶化。这表明ICS /腊八疗法可能提供额外的好处相比,腊八单一疗法对一些慢性阻塞性肺病患者来说,独立于他们最近恶化的历史。
已经提出,基于患者的个性化治疗血液嗜酸性粒细胞水平,以及其他呼吸道标准,可能(28]。我们使用基线血嗜酸性粒细胞水平<每毫米150个细胞3每毫米和≥150个细胞3前瞻性探索嗜酸性粒细胞之间的关系和改善肺功能,减少慢性阻塞性肺病急性加重。是否一个简单的阈值可能最终被使用为病人临床治疗仍不确定。然而,我们的研究显示趋势更大的患者的肺功能和恶化福利血嗜酸性粒细胞水平较高,这与先前的研究一致(12- - - - - -14,29日]。还需要进一步的研究来确定血嗜酸性粒细胞水平可以预测治疗反应和阈值。
虽然有剂量反应对于BFF MDI的功效,没有证据表明对安全的剂量反应。重要的是,裁决肺炎的发病率很低在所有治疗组(0.5 - -1.4%),最低的发生率观察BFF MDIµg 320/10和BD MDI。BFF MDI的安全性通常类似于布地奈德/ formoterol DPIμg 400/12,产品的安全性(20.]。
本研究的一个限制是6个月的治疗期,不可能被视为一项研究调查恶化率的最佳时间。然而,所有四个季节都有足够的代表在治疗期间研究登记患者1年多以来,和次要终点的时间第一个中度/重度COPD恶化不需要研究的一个特定的时间,因为只有第一个恶化是用于分析。这个端点BFF MDI的比较有显著改善与FF MDI,也存在剂量依赖的相关性。此外,在6个月的治疗期可以减少病人辍学相比更长的学习时间,这可能导致低估恶化率。值得注意的是,6个月上升研究,评价不同配方的布地奈德/ formoterol MDI,年增长率的主要终点的慢性阻塞性肺病急性加重,对我们的研究和显示比较结果(8]。缺乏哮喘慢性阻塞性肺病−重叠综合症患者可以被视为一个潜在的本研究的局限性,作为当前的诊断哮喘患者被排除在外。然而,关注COPD患者确保ICS的影响所示本研究不是因为ICS哮喘患者的影响。
结论
总的来说,这项研究表明,BFF MDIµg 320/10和160/10µg有效改善肺功能相对于ICS单一疗法和降低相对于腊八单药治疗慢性阻塞性肺病急性加重患者中度到严重慢性阻塞性肺病。剂量反应有利于BFF MDI 320/10µg观察肺功能恶化和端点与这两个单组分。然而,没有安全剂量反应观察的结果,包括肺炎发病率较低的BFF MDI 320/10µg相对于BFF MDIµg 160/10。最后,与先前的研究一致,有嗜酸性粒细胞水平和改善肺功能和之间的关系恶化,与更大的改进通常观察到BFF MDI相对于FF MDI基线患者血液中嗜酸性粒细胞含量≥150细胞/毫米3。
补充材料
确认
作者要感谢所有的病人和他们的家属和调查人员的团队,研究护士和操作人员参与这些研究。医学写作支持,作者的指导下,波林克雷格的CMC提供的连接,完成医疗通信有限公司的一个部门,格拉斯哥,英国,由阿斯利康,英国剑桥依照良好的出版实践(GPP3)指南30.]。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本研究在ClinicalTrials.gov注册标识号NCT02766608。这手稿中描述数据基础研究结果可以获得符合阿斯利康的数据共享政策描述https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
作者的贡献:c .意大利水饺,电子艺界邓肯,G.T.弗格森和p . j .纽伯格Dorinsky做出实质性贡献的概念和设计工作。E.M.科文和G.T.弗格森收购数据作出了实质性的贡献。a . Anzueto答:爸爸,c .意大利水饺,电子艺界邓肯,E.M. Kerwin, G.T.弗格森和p . j .纽伯格Dorinsky做出实质性贡献的分析数据。a . Anzueto答:爸爸,c .意大利水饺,电子艺界邓肯,E.M. Kerwin, G.T.弗格森和p . j .纽伯格Dorinsky作出了实质性的贡献数据的解释。所有作者都参与了手稿的准备和审查,批准提交最终版本并同意负责所有方面的工作,在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。
利益冲突:G.T.弗格森报告拨款,个人费用和非金融支持阿斯利康,期间进行的研究;和赠款,个人费用和非金融勃林格殷格翰集团的支持,诺华、阿斯利康、珍珠(阿斯利康的成员组)和Sunovion,赠款和个人费用从治疗先锋,和个人费用从维罗纳,Mylan, Innoviva,葛兰素史克和切尔克西亚,在提交工作。
利益冲突:a .爸爸报告董事会成员,咨询公司支付讲座,资助研究和差旅费用报销从基耶西,阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰的发言,Mundipharma TEVA,支付从Menarini讲座和差旅费用报销,诺华和Zambon,董事会成员,支付讲座,资助研究和差旅费用报销从辉瑞公司,赛诺菲的研究和赠款,在提交工作。
利益冲突:a . Anzueto报告从葛兰素史克机构资助,从葛兰素史克公司和个人费用咨询公司,阿斯利康,诺华和BI,在提交工作。
利益冲突:E.M. Kerwin Crisor LLC研究的是一个雇员,顾问委员会任职,演讲者面板,或收到来自诺华的旅费,阿斯利康,Amphastar,森林,珍珠(阿斯利康组的一员),Sunovion, Teva治疗先锋,曾为Mylan医学顾问委员会,并对葛兰素史克公司进行咨询,在提交工作。
利益冲突:c .意大利水饺是珍珠的全职雇员(阿斯利康组的一员)。
利益冲突:电子艺界邓肯是一个全职员工的珍珠(阿斯利康组的一员)。
利益冲突:j .尼伯格是一个全职员工的珍珠(阿斯利康组的一员)。
利益冲突:p . Dorinsky是珍珠的全职雇员(阿斯利康组的一员)。
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支持声明:本研究支持的珍珠——阿斯利康集团的一员。这项研究的资助者是参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和报告的写作。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年7月16日。
- 接受2018年8月12日。
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