文摘
本研究旨在探讨阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间的关联和皮质厚度在老年人主观和客观认知困难,那些被认为是“高危”痴呆。
83中年老年人(51 - 88岁)接受神经心理学测试,多导睡眠图评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和结构磁共振成像大脑扫描。进行主成分分析阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的措施。皮质厚度和皮层下卷比较提取组件的“血氧饱和度下降”和“睡眠障碍”。
血氧饱和度下降明显减少相关双边颞叶皮质厚度(左:r =−0.44, p < 0.001;右:r =−0.39, p = 0.003)。相反,睡眠障碍是增加厚度在右侧中央后回(r = 0.48, p < 0.001), pericalcarine (r = 0.50, p = 0.005)和帕尔斯opercularis (r = 0.46, p = 0.009)和增加海马和杏仁核的体积。减少双边颞区域的厚度与减少语言编码(r = 0.28, p = 0.010)。
鉴于这个样例的临床意义痴呆预防而言,这些变化在灰质揭示如何在老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能导致神经退行性过程。
文摘
这项研究展示了阻塞性睡眠呼吸暂停在老年人可能导致神经退行性过程http://ow.ly/frH030jWFJn
介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种睡眠障碍的特点是重复的气道阻塞,导致睡眠障碍和低氧血。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率随年龄增长,和纵向的证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与认知功能减退和老年痴呆症的风险增加有关老年人(1,2]。虽然睡眠障碍没有传统上被认为是可改变的痴呆危险因素(3),这样的证据现在权证更详细的研究阐明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的机制可能导致大脑退化。
研究在年轻人和中年人的影响表明,睡眠破碎和夜间低氧血可能支撑与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有关的认知障碍(4]。新兴数据突出了关键作用,睡眠是保持健康的大脑,例如神经毒素的清除废物(包括β-amyloid) (5)和调节突触强度(6]。低血氧症的睡眠中断的复利效应可能对大脑的完整性和形态学(因此产生不良的影响7]。广泛的脑灰质与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关的变化,包括减少体积和厚度在颞叶和前额叶皮层(8- - - - - -10),除了皮层下结构包括海马、丘脑、小脑(9- - - - - -11]。一项研究报道,老年人特别是灰质减少脑干只(12),而另一个报道,各种皮质区域与增加的肥大严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(13]。
然而,有一个相对缺乏的工作研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的相互关系,大脑完整性和老年人认知能力的下降。作为成年人的年龄,他们可能经历神经退行性过程导致可衡量的颞叶皮层灰质萎缩和后扣带皮层,以及皮层下结构,如海马、杏仁核、丘脑(14,15]。这些变化很明显甚至在过渡或“高危”阶段介于正常老化和老年性痴呆,定义为那些主观记忆问题和轻度认知障碍(16- - - - - -18]。
当前研究的目的是首先探索灰质的变化与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的关键机械的标记在临床样本的中年老年人痴呆的风险。其次,我们旨在确定是否发现灰质变化与记忆相关的性能。我们假定的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与减少灰质厚度和体积与记忆有关的区域,特别是额颞叶皮层和海马。
方法
研究对象
90中年老年人患老年痴呆症的风险是从老龄化研究诊所招募> 50岁人群的主观认知和/或担忧的情绪。如前所述(19),风险被定义为那些寻求帮助评估和/或干预认知能力下降,包括那些与主观或客观认知的投诉。排除标准是痴呆诊断或细微精神状态检查(MMSE)评分< 24 (20.];神经系统疾病(如。帕金森病、癫痫);精神病;前中风或头部受伤(以意识丧失> 30分钟);当前治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(如。与持续气道正压);和英语不足。本研究获得悉尼大学的机构伦理委员会批准,所有参与者给书面知情同意之前研究的参与。
临床和神经心理评估
医学专家进行了体格检查和病史记录和当前药物使用通过半结构化面试。精神病史评估和当前抑郁症决心使用结构化临床采访精神障碍诊断与统计手册第四版(21]。此外,病人自我报告他们的抑郁症状使用老年抑郁量表(15个)22]。的患者进行报告和筛选的目的。
正如前面详细(19),神经心理学家全面标准化管理测试电池。而更广泛的电池包含各种各样的测试,在这项研究中我们特别感兴趣的口头记忆,因为它尤其晚年与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(23]。从这个测试电池,雷伊听觉言语学习测试(RAVLT) [24)是用来评估口头陈述性记忆性能。RAVLT要求参与者学习结构化语言材料(15个单词列表)在五学习试验,并召回名单后20分钟的延时。从这个测试中,我们定义编码能力作为五个学习试验的总结分数(A1-5)和延迟回忆的字数在延迟(A7)回忆道。所有分数转换为年龄和education-adjusted z得分基于适当的规范的数据(25),这些转变分数用于所有后续分析。
磁共振成像采集
参与者完成了磁共振成像(MRI)协议的4周内神经心理评估。所有扫描使用3特斯拉进行了通用电气(GE)发现MR750扫描仪(美国通用电气医疗系统、密尔沃基、WI)八通道相控阵头线圈。下面的图片是为了收购。1)三维矢状整个大脑寻找方向和定位的后续扫描;2)t1磁化准备快速gradient-echo序列生产196矢状切片(重复时间7.2毫秒;回波时间2.8毫秒;翻转角度10;矩阵256×256;0.9毫米各向同性体素)进行解剖分析。为每一个病人,两个t1加权磁共振扫描得到在一个扫描会话,其中使用了高信噪比的图像。
皮质厚度和皮层下体积分割
灰色和白色物质分割、重建大脑皮层和皮层下标签进行了使用FreeSurfer (v . 5.3) (26)(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。FreeSurfer分析管道已经被前面描述的(26),网上。标准FreeSurfer管道“recon-all”是利用在每个t1扫描non-brain组织,对齐Talairach空间,强度正常化和镶嵌灰质和白质的边界。拓扑进行校正和图像都是视觉上检查任何不准确的分割,分割,随后手动编辑。分割的皮层到旋转的和沟的皮质厚度的统计特性计算的最亲密的距离灰色/灰色/白色边界脑脊液边界在每个顶点完全嵌合表面(26]。体积的分类和标签的未变形的大脑皮层下组织类执行每一个主题,并基于体素的强度和注册概率图谱27]。分割后,皮层下和颅内卷从aseg提取。每个科目的数据文件。
多导睡眠描记术
参与者进行多导睡眠图(PSG)睡眠诊所,在4周内进行的神经心理学评估。夜间PSG录音收集在一个动态记录系统(Compumedics午睡,墨尔本,维多利亚,澳大利亚;Embla钛,Mortara仪器,遭到密尔沃基WI,美国)。此外,使用鼻鼻气流被记录压力传感器和呼吸努力评估使用胸和腹部。血氧饱和度进行脉搏血氧测量记录。
病人被要求保持他们平时睡前和起床进度在研究过程中,被要求放弃含咖啡因的饮料和8 h PSG期间及之前的数据收集。睡眠结构和呼吸事件是由一位经验丰富的手动得分在30年代时期睡眠技术员使用标准化评分标准(28]。研究报告由一个认证睡眠医生。本研究主要结果测量血氧饱和度下降指数(ODI);饱和度的> 3%每小时睡眠);最低血氧饱和度水平;比例的总睡眠时间与血氧饱和度(% TST) < 90%;apnoea-hypopnoea指数(AHI;呼吸暂停的总数和总睡眠的每小时hypopnoeas);睡眠效率(%);觉醒指数(转换从睡梦中叫醒总数≥30年代,每小时睡眠); and arousal index (total number of abrupt shifts in electroencephalogram frequency ≥3 s, per hour of sleep). Hypopnoeas were scored per American Academy of Sleep Medicine criteria [28),减少气流≥30%≥10年代,测量通过压力传感器,一个唤醒或稀释≥3%。
主成分分析阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度指标
我们遵循了类似的方法,最近的一项研究[13),进行了主成分分析(PCA)提取prinicipal组件从一系列常见的阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度的指标。这是因为1)认为,唯一使用AHI作为衡量阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度是不一致的29日];2)其他措施阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度可能与相同的概念(如。ODI与%结核菌素< 90%氧饱和度);3)这个因素进入统计模型的数量减少。常见的呼吸和睡眠变量进入了主成分分析。两个变量(最低血氧饱和度、睡眠效率)倒,这样所有变量加载方向相同。组件是基于特征值提取的数量> 1。一个方差极大旋转被用来保存生成的组件的独立。旋转组件中的最高的变量载荷矩阵被用来促进组件的命名和解释。
区域皮质厚度
统计地图生成应用程序使用FreeSurfer Qdec 1.4(查询、设计评估、对比;http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)。Qdec适合一般线性模型(GLM)在每个表面顶点来预测区域皮质厚度在所有科目。每个半球的大脑区域皮质厚度与PCA的组件。年龄和颅内体积占的缓和效果性进行评估。宽屏的结果/一半最多10毫米。多重比较蒙特卡洛模拟和5000次迭代阈值1.3是用来推断纠正p = 0.05。集群是基于顶点的位置贴上最重要的厚度变化。集群与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症厚度显著不同的组件被蒙面,映射到单个对象。集群的科目的估计厚度随后被出口到SPSS (IBM SPSS统计,纽约,纽约,美国)进行进一步的统计分析与行为。
皮层下卷
灰质体积计算使用FreeSurfer 19皮层下结构,即脑干和双边结构的伏隔核,杏仁核、尾状核、小脑、海马、苍白球、壳核、丘脑和腹侧中脑。灰质体积估计进入这些地区作为因变量的多元的漠视。年龄、性别、颅内体积和PCA组件进入不。为了证实抑郁症不是调解结果,也分析了抑郁症状和抑郁之间的关系用“血氧饱和度下降”,“睡眠障碍”,RAVLT性能和厚度/体积。引导与1000个样本进行样本方差,并提供95%置信区间为多个比较意义,从而纠正。报道的所有意义值bootstrap-corrected多重比较。
统计分析
所有在SPSS统计分析进行版本22,除了区域皮质厚度,使用Qdec执行。数据从截图Qdec。
结果
参与者
这项研究中,90名参与者招募的参与者是排除由于质量差的MRI扫描,而另一个是排除由于脑积水。在诊断PSG,五个参与者总睡眠时间< 3 h和被排除在外。因此,最后的样本包括83名参与者(53岁女性)。表1样本的人口统计特征的细节。36例(43%)受试者诊断为高血压,11例(13%)诊断为糖尿病,15(18%)被诊断出患有心血管疾病和12(15%)达到标准目前的抑郁症。7(8%)参与者采取药物治疗糖尿病,31(37%)服用抗高血压和27(33%)服用抗抑郁药物。三个参与者(4%)吸烟者,30(36%)以前经常吸烟,但不再吸烟和8(10%)以前偶尔吸烟者。基于经典测量你好,平均严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是温和的,但有一个广泛的范围从轻微到严重(平均18.7事件·h−1中位数12.9事件·h−1,范围0 - 111事件·h−1)。虽然我们严厉措施在整个样本分析,报告目的20(24.1%)参与者AHI < 5事件·h−1(无阻塞性睡眠呼吸暂停综合症);30(36.1%)有一个AHI 5 - 15事件·h−1(温和的);17例(20.5%)有一个AHI 15 - 30事件·h−1(温和的);和16个参与者(19.3%)有一个你好> 30事件·h−1(严重的)。没有人口和临床特点明显不同的在这些除了年龄严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组。然而,正如所料,所有的PSG变量的睡眠质量和血氧饱和度下降水平明显不同在这些严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(在线辅助表S1)。
总体均值±sdz分数上的编码部分RAVLT−0.09±1.03−,而均值±sd延迟回忆得分是−0.01±1.13。客观的神经心理学测试,一半的样本(n = 41)满足多个标准域轻度认知障碍。没有人口或临床特征明显不同主题之间有或没有轻度认知障碍,除了睡眠效率显著低于轻度认知障碍组(在线辅助表S2)。正如所料,轻度认知障碍患者表现出显著降低RAVLT (−0.2 z得分与0.5,p = 0.01)。
主成分分析
PCA导致两个组件与特征值> 1解释总方差的72.8%。包括变量的载荷大小的相关证明,第一个组件“血氧饱和度下降”和第二部分相关“睡眠障碍”。变量的载荷中列出了每个组件表2。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和区域皮质厚度之间的关系
两个严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组件表现出反对与空间独立集群皮质厚度的关系。增加血氧饱和度下降组件的严重性相关显著降低厚度在左颞极(r =−0.44, 95%可信区间0.66 - 0.11−−;p < 0.001)和右梭状回(r =−0.39, 95%可信区间0.58 - 0.09−−;p = 0.003) (图1)。同时,更严重的睡眠障碍的组件是显著增加厚度在中央后回(r = 0.46, 95% CI 0.28 - -0.60;p < 0.001), pericalcarine (r = 0.48, 95% CI 0.20 - -0.68;p = 0.005)和pars opercularis (r = 0.50, 95% CI 0.07 - -0.75;在右半球(p = 0.010)图2)。
评估这些协会是否可能是由与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的临床并发症,我们进行进一步的漠视独立每个确定集群的识别和从Qdec导出分析。为左颞极和梭状回集群,血氧饱和度下降的主要影响组件测试占以下变量:年龄;性;教育;轻度认知障碍的诊断;身体质量指数;埃普沃思嗜睡量表分数;诊断为高血压、糖尿病、心血管疾病或抑郁;或高血压、糖尿病或抗抑郁药物的使用。血氧饱和度下降仍显著相关,皮质厚度在两个集群(颞极F = 9.59, r =−0.31, p = 0.003; fusiform gyrus: F=7.45, r=−0.25, p=0.009). For the postcentral gyrus, pericalcarine and pars opercularis clusters, the same analyses were performed with the sleep disturbance component. All regions remained significantly associated with sleep disturbance (postcentral gyrus: F=16.62, r=0.49, p<0.001; pericalcarine: F=19.89, r=0.51, p<0.001; pars opercularis: F=26.22, r=0.56, p<0.001).
比较这些分析与传统措施阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度,我们重新与AHI Qdec GLM分析作为一个主要变量。比较两组,< 15事件·h−1和≥15事件·h−1没有明显差异,在任何地区的皮质厚度。当你好还包括作为一个连续变量的分析,也有与任何区域皮质厚度无显著关联。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和皮层下量之间的关系
更大的血氧饱和度下降与小伏隔核体积(r =−0.21, 95% CI 0.35−−0.05;p = 0.033)。相比之下,更多的睡眠障碍显著增加卷在左侧海马(r = 0.34, 95% CI 0.14 - -0.52;p = 0.001;图3),对海马体(r = 0.22, 95% CI 0.03 - -0.40;p = 0.015)和左杏仁核(r = 0.25, 95% CI 0.05 - -0.50;p = 0.027;图3)。无论是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度明显在其他皮层下地区与体积有关。
皮质厚度之间的关联,皮层下体积和认知
左颞极集群中的厚度能显著改善编码性能RAVLT (r = 0.29, 95% CI 0.08 - -0.47;p = 0.010),但与召回(r = 0.16, 95% CI 0.05−-0.35;p = 0.153)。厚度在右梭状回集群也与改进的编码(r = 0.28, 95% CI 0.06 - -0.46;p = 0.030),但不记得(r = 0.17, 95% CI 0.04−-0.37;p = 0.123)。没有一个地区与睡眠障碍相关组件与RAVLT上的任何结果显著相关(p > 0.05)。
然而,相对应的组件与编码相关的氧饱和度下降不明显(r =−0.04, 95% CI 0.25−-0.15;p = 0.475)或召回(r =−0.09, 95% CI 0.28−-0.10;p = 0.685),也没有睡眠障碍组件(r =−0.07, 95% CI 0.24−-0.11;p = 0.855和r =−0.07, 95% CI 0.23−-0.19;分别为p = 0.495)。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度之间没有进一步的探索性分析措施,皮层厚度、皮层下体积和内存进行。血氧饱和度下降和睡眠障碍的两个组件之间没有显著不同主题会议标准多个轻度认知障碍和那些没有(p > 0.200)。与抑郁症的关系都可以忽略不计,非重要(r < 0.15, p > 0.150;数据未显示)。
讨论
总的来说,这项研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与广泛的结构性变化在不同的大脑区域在临床样本痴呆症的风险,但是,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的不利影响不可能支撑只有一个病理生理机制。我们发现,血氧饱和度下降有关减少皮质厚度在左和右颞叶。反过来,减少厚度在这些地区与贫困有关编码的新信息。相反,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关的睡眠障碍与额叶皮质厚度增加,右半球的中心和枕叶区域,左侧海马和杏仁核的数量增加。
尽管许多研究已经检查了灰质完整性的变化在典型的中年阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的样品,之前只有两个研究具体包括老年人(12,13]。没有发现任何皮质区域的厚度的减少;然而,观察肥大跨多个皮质网站与OSA-related低氧血和睡眠碎片(13]。发现两者之间的差异之前的研究,这项研究可能部分归因于不同的样本特征作为之前的研究只包括健康的或无症状的参与者。相比之下,我们的样品是丰富认知障碍和大脑退化。虽然在这项研究中我们没有专门研究阿尔茨海默病的生物标志物,有趣的是要注意,颞叶的影响在发展的早期阿尔茨海默病(14),我们发现在颞叶厚度降低,反过来,与贫穷相关编码。这个大脑区域也特别容易缺氧侮辱,比如那些有经验与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(30.]。因此,OSA-related低氧血可能导致退化在这个地区,这一概念将与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的联系和记忆衰退老临床样本阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(23]。虽然低氧血的机制可能对大脑产生有害的影响是未知的,我们使用核磁共振光谱学之前显示血氧饱和度下降与大脑氧化应激(31日和睡眠期间大脑受损的生物能学32]。此外,最近的研究表明,低氧血(可能与神经炎症33)以及淀粉样蛋白和τ沉积在大脑组织34),所有这些都可能导致神经退化。然而,其他研究结果暗示,两者的结合低氧血和睡眠障碍可能是一个更关键的因素在预测神经退行性变化,如淀粉样蛋白的负担(35]。这并不奇怪,因为睡眠,尤其是更深的慢波睡眠,与报关有关的神经毒性废物如Aβ[5),慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能促进大脑内的这些产品的聚合(35]。
然而,相比之下发现与血氧饱和度下降,睡眠障碍是临床样本与增加厚度有关,这可以解释为肥大。灰质肥大已经在先前的研究报告(36,37]。已经提出,肥厚性灰质的发现与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能代表一种疾病过程涉及反应或不适应的机制,如脑水肿、神经分支,胶质增生,甚至增加β-amyloid沉积(33]。另外,睡眠障碍测量在这个示例可以归因于退行性神经病理学,鉴于这些过程观测与睡眠质量差(7),和一个比例的样本没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。这也许可以解释这些结构的异质性的发现。当患者一个你好> 15事件·h−1被排除在这一分析,只有中央后回仍与睡眠障碍显著相关,表明这个地区的变化可能不是纯粹与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的后果。
老年人在以前的工作的背景下,我们的发现,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与在厚度增加和减少大脑皮层不同区域可能表明不同的时间进程中阻塞性睡眠呼吸暂停综合症产生不利影响对大脑的完整性。在无症状的老年人,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能导致扩大或肥大,反射的反应或炎症过程。后来,这可能会导致当临床症状开始出现萎缩(即。主观或客观的记忆衰退或日间极度嗜睡)。有趣的是,最近的研究表明,大脑皮层萎缩也产生负面影响的特征(38和不同睡眠时神经振荡的耦合39),提出对睡眠很重要记忆的巩固。此外,氧化应激,提高Aβ水平或过度,长期神经活动也会干扰睡眠过程进一步导致神经退行性过程(最近的一个评论中看到40])。这表明,解剖和神经生理学变化可能产生不适应的周期与年龄有关的大脑完整性和认知功能的变化。鉴于这项研究的横断面设计,我们没有数据在本例中,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症症状的持续时间,进一步前瞻性纵向研究有助于进一步描绘特定时间进程或级联事件是否明显。它也将成为重要的进一步阐明病理生理过程,导致观察到的灰质变化,在细胞水平或使用多通道扩散加权成像等方法。
本研究的结果对临床实践有几个重要的影响,尤其是在早期干预的努力预防老年痴呆症患者的认知能力下降。之前的前瞻性研究显示一个链接睡眠呼吸性障碍和轻度认知障碍的发展(41)和老年痴呆症(1,2在流行病学级别)。虽然没有血氧饱和度下降之间的直接联系和记忆,这些结果表明,氧饱和度下降可能大脑退化的重要病原学的因素,这可能导致记忆力下降。识别关键因素导致或加速认知能力下降是至关重要的,特别是考虑到没有治愈痴呆。一些修改的痴呆的危险因素已经有据可查的整合研究[3]。然而,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和睡眠障碍更普遍尚未建立风险因素,尽管研究的迅速崛起和这个主题感兴趣的7,42,43]。努力增加筛查高危老年人阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,并提供有针对性的治疗,应该扩大。
这项研究有许多优势,包括诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度使用标准客观PSG,复杂的分析皮质厚度和皮层下体积使用成熟的和广泛使用的平台,全面的组合和标准化的临床和神经心理学评估大型临床组高危病人。然而,尽管当前的研究样本包括个人明显痴呆高危期,这群临床很异类。尽管越来越多的证据表明,这些老年人认知衰退和痴呆症的风险更大(44),这并不是一个明确的疾病进展的标志和他们的轨迹仍不清楚。无论如何,这是一个寻求卫生保健临床建立集团内部调查,如当前的研究可以识别潜在的老年痴呆症的危险因素。
结论
本研究揭示了重要的深入了解阻塞性睡眠呼吸暂停综合症等睡眠障碍可能会影响老年人的大脑。考虑到临床的重要性这个样例高危的老年人,这些发现表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在变化,可能与神经退化和痴呆。重要的早期识别和治疗痴呆的危险因素必须考虑到增加痴呆的速度。作为阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗方法有很多,用大样本进一步研究介入设计现在需要确定这对痴呆是一个真正的可改变的危险因素。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:N.E.交叉参与的概念和设计研究,采集和分析数据,起草手稿的很大一部分。n Memarian是涉及数据的采集和分析。S.L.达菲是涉及数据的采集和分析。c . Paquola参与分析的数据。h . LaMonica参与收购的数据。答:D 'Rozario参与数据的采集和分析。S.J.G.路易斯是参与的概念和设计研究,并获取数据。I.B. Hickie参与研究的概念和设计。水银血压计Grunstein是参与的概念和设计研究。S.L.奈史密斯参与的概念和设计的研究和起草一个重要的部分手稿。 All authors contributed significantly to the interpretation of results and had input into the writing of the manuscript.
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2018年1月26日。
- 接受5月4日,2018年。
- 版权©2018人队