文摘
本研究的目的是评估之间的关系的严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和肝硬度测定(LSM),最准确的无创性筛查工具之一在非酒精性脂肪肝肝纤维化。
该研究包括147例代谢综合征和至少一个标准,评估通过多导睡眠图怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。LSM是使用瞬时弹性成像(FibroScan)执行。严重肝脏疾病和先进的肝纤维化被定义为LSM≥7.3和≥9.6 kPa,分别。
因为不可靠的LSM 23个患者被排除在外。在124名患者,34(27.4%)有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,38(30.6%)有中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和52例(42.0%)有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。LSM值是7.3 - 9.6 < kPa 18例(14.5%)患者和≥9.6 kPa 15例(12.1%)患者。剂量反应关系之间的观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和LSM值(p = 0.004)。调整了年龄、性别、代谢综合征、胰岛素抵抗、严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与风险增加有关的LSM≥7.3 kPa(或7.17,95% CI 2.51 - -20.50)和LSM≥9.6 kPa(或4.73,95%可信区间1.25 - -17.88)。
患者的代谢并发症,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是独立与肝脏硬度增加,这可能导致严重肝脏疾病的风险更高,预后差。
文摘
独立代谢并发症,患者严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与肝脏疾病的风险增加,作为评估肝脏硬度测量http://ow.ly/e94330jWAZr
介绍
全世界不断增长的肥胖是导致肥胖相关慢性疾病的发病率增加,包括代谢综合征、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD) [1,2]。的风险因素,这些慢性疾病的病理生理学和后果可能共同通路,可以互相影响。实验和临床数据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症及其hypoxia-related后果可能导致非酒精性脂肪肝的发展和恶化,肝肥胖和代谢综合症的表现(3]。病态肥胖患者接受减肥手术期间肝脏穿刺活检获得,剂量反应关系已经证明间歇性缺氧严重程度与肝损伤的严重程度(4]。
非酒精性脂肪肝包括一个广泛的组织学病变,从简单的脂肪变性,肝病和纤维化,可能导致终末期肝硬化。收敛结果从纵向研究表明,肝纤维化的数量的主要因素是liver-related非酒精性脂肪肝患者的预后(5]。参考程序评估肝纤维化肝活检组织学检查。然而,肝活检是一种侵入性手术,与相当大的成本,一个重要的并发症∼1% (6]。最重要的是,鉴于当前肥胖流行病的大小和随后的患者数量的风险肝脏病变,肝活检不能被认为是一个实用、高效、大规模的工具来识别患者晚期纤维化的风险。肝纤维化无创性检查工具,包括血液检查和瞬时弹性成像设备,最近在高危人群(开发和验证7,8]。瞬时弹性成像是一种公认的快速和用户友好的技术可以很容易地在床边或门诊的直接结果和良好的重现性9]。肝硬度测定(LSM)瞬时弹性成像(FibroScan;Echosens、巴黎、法国)已被证明是最准确的测试方法之一的非侵入性诊断肝纤维化在非酒精性脂肪肝10]。LSM也被发现是一个可靠的预后标志物的分层非酒精性脂肪肝患者分成几个子组明显不同预后[10]。这项横断面队列研究的目的是确定严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是否由LSM与显著的肝脏疾病相关评估。
患者和方法
病人
这个研究是嵌套在NUMEVOX队列(ClinicalTrials.gov标识符NCT00997165)进行了昂热大学医院(愤怒、法国)。NUMEVOX群的主要目的是评价脂肪分布的影响患者的血管和代谢进程至少有一个标准代谢综合征指昂热大学医院(11,12]。排除标准年龄< 18岁或> 65年,慢性肝病的原因除了非酒精性脂肪肝,肝硬化和复杂来糖尿病。所有患者中包括NUMEVOX队列被柏林评估问卷评估临床阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的可能性13]。病人随后调查夜间多导睡眠图(PSG)建立在积极的柏林问卷包含在目前的研究中。研究机构伦理委员会的批准,而从口头和书面同意每个病人通过一个过程验证昂热大学医院研究伦理委员会(CPP西部省二世,昂热)。
临床评估和血液检测
基线评估包括人体测量数据、病史和药物使用。患者接受抗糖尿病的治疗被认为患有糖尿病。高血压被定义为医生的诊断与适当的药物治疗相结合。腰围(厘米)使用非弹性卷尺测量。日间极度嗜睡是由埃普沃思嗜睡量表评估(14]。所有患者进行空腹血液测试,包括血糖,胰岛素,肝酶(丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-glutamyl转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶)和总胆红素。内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数计算空腹血糖和胰岛素浓度为:胰岛素(个人喜好·L−1)×葡萄糖(更易·L−1)/ 22.515]。代谢综合征定义的存在根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三临床标准(11]。
肝硬度测定
LSM与FibroScan执行装置在禁食条件下根据制造商的建议(9)由专业护士失明患者的数据。考试是使用标准的M进行调查。十个有效的收购记录和结果(kpa)表示为这些有效的中位数收购。基于T发布的荟萃分析sochatziset al。(16),LSM截止值≥7.3 kPa用于识别重要的肝病患者。先进的肝纤维化是由经典的LSM截止值≥9.6 kPa用于非酒精性脂肪肝(17,18]。根据之前验证可靠性标准LSM FibroScan,患者LSM≥7.3 kPa和四分位范围/中位数比> 0.30被认为是不可靠的和被排除在分析(19,20.]。
多导睡眠描记术
如前所述(21一夜之间,在实验室PSG (CID 102;Cidelec、激怒、法国)进行(LSM) 1月内连续记录以下渠道:脑电图,electro-oculogram,下巴肌动电流图,动脉氧饱和度,nasal-oral气流,心电图,胸部和腹部壁运动,和身体的位置。手动呼吸事件得分根据标准标准(22]。呼吸暂停症定义为完全停止气流和hypopnoea被定义为至少30%减少鼻腔压力信号结合动脉氧饱和度下降≥3%或兴奋,至少持续10年代。apnoea-hypopnoea指数(AHI)和3%血氧饱和度下降指数(ODI)定义为事件的数量每小时的睡眠。以下常用的否决AHI被用来定义类别阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度:5 - < 15事件·h−1对于轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,15 - < 30事件·h−1中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和≥30事件·h−1对于严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。睡眠时间和氧饱和度的比例< 90% (T90年)也计算。
统计分析
所有统计分析SAS / STAT包2002 - 2003 (SAS研究所卡里、数控、美国)。结果表示为百分数,均值与标准差和优势比95%置信区间。小动物——一张长有p值< 0.05被认为是显著的。感兴趣的主要因变量是显著的肝脏疾病的存在和先进的肝纤维化所定义的LSM≥7.3和≥9.6 kPa,分别。主要的独立变量被AHI阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度评估,两种不同的夜间低氧血指数(ODI与T90年)。跨类别的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者特点严重程度比较采用卡方测试分类变量和连续变量的两个示例t检验。逻辑回归程序进行计算调整后的优势比95%置信区间有LSM≥7.3或≥9.6 kPa根据阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度和夜间低氧血。协变量调整为潜在的混杂因素,以下可能干扰了非酒精性脂肪肝的多变量分析:年龄、性别、腰围,糖尿病,高血压,代谢综合征和HOMA-IR。
结果
的414名患者中NUMEVOX群2008年3月至2017年8月,147名患者有积极的柏林问卷和被隔夜PSG进一步调查。23个患者被排除在分析由于不可靠的瞬时弹性成像在LSM≥7.3 kPa和四分位范围/中位数比> 0.30。最后研究样本量因此由124名患者(图1)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是在所有患者经PSG,包括34个(27.4%)有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,38例(30.6%),中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和52例(42.0%),重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。所示表1研究人口,包括典型的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,主要是男性,肥胖或超重,经常呈现代谢并发症。正如所料,提高阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度与高体重指数(BMI) (p = 0.06),腰围(p = 0.02), ODI (p < 0.0001),T90年(p = 0.002)和更高比例的男性患者(p = 0.02)与代谢综合征(p = 0.02)。提高阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度也与更高的LSM值(p = 0.004)和轻度到中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的显著增加和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
124名轻微到严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者中,91 (73.4%)LSM < 7.3 kPa, 18 (14.5%) LSM 7.3 - < 9.6 kPa表示严重肝脏疾病和15 (12.1%)LSM≥9.6 kPa表明先进的肝纤维化。所示表2,LSM值升高患者的水平明显高于有肝酶(ALT, p = 0.01;AST, p = 0.0003;GGT, p = 0.01)和总胆红素(p = 0.002)。HOMA-IR增加LSM值升高,但这并没有显著增加(p = 0.39)。
所示图2,剂量反应关系观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的严重程度和LSM的价值观,在患者的比例显著增加显著的肝脏疾病(LSM 7.3 - < 9.6 kPa)和先进的肝纤维化(LSM≥9.6 kPa)之间的轻度到中度和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。为后续分析,AHI变量对分分为两类(即。你好≥30事件·h−1(严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)与你好< 30事件·h−1(轻度到中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症))。研究样本也是二分的生理指标分为两类夜间低氧血根据变量的中值。
未经调整的,调整后的优势比LSM≥7.3 kPa提出了根据阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度表3。在单变量分析,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(AHI≥30事件·h−1)与LSM≥7.3 kPa的风险显著增加(或5.66,95%可信区间2.32 - -13.79)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的关系和重要的肝脏疾病仍非常重要在调整年龄、性别、腰围、高血压和糖尿病(模型1:或6.59,95%可信区间2.35 - -18.49),调整年龄、性别和代谢综合征(模型2:或5.63,95%可信区间2.17 - -14.63)或调整年龄、性别、代谢综合征和HOMA-IR(模型3:或7.17,95%可信区间2.51 - -20.50)。
两个不同指标之间的关联的夜间低氧血和LSM≥7.3 kPa也被调查。所示表3低血氧症,增加睡眠,ODI与反映T90年是严重肝脏疾病的风险大大增加。在多变量分析,海外开发协会仍然重要T90年根据模型1、2和3。
随后的分析计算调整,调整后的优势比LSM≥9.6 kPa根据阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度和低氧血在睡眠中。在多变量分析,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和ODI升高(≥19事件·h−1睡眠)与先进的风险增加有关肝纤维化后调整年龄、性别、代谢综合征和HOMA-IR(或者4.73,95%可信区间1.25 - -17.88或4.79,95%可信区间1.18 - -19.54,分别)(补充表S1)。
讨论
我们所知,这是最大的研究评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和LSM之间的关系。这项研究表明,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和代谢并发症严重肝脏疾病的风险更高(LSM≥7.3 kPa)和先进的肝纤维化(LSM≥9.6 kPa)调整后的主要因素导致非酒精性脂肪肝的发展和恶化,包括年龄、中央肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗。你好和ODI LSM的最强的独立协会的因素,而T90年没有与先进的肝纤维化有关。虽然ODI反映氧饱和度下降的频率,T90年反映了低血氧症的严重程度和不特定的OSA-related低氧血(23]。这些数据是按照以前公布的临床报告和基础研究表明间歇性缺氧的重要作用的肝后果阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(3,4]。
这项研究强调了高比例的重大风险的病人肝脏病变,特别是肝纤维化患者代谢并发症追究疑似阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,尤其是那些有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。这个发现符合组织学数据从先前的研究在接受减肥手术的肥胖病人进行显示,几乎50%的严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者存在明显的纤维化(F2或更高阶段)(4,24]。这些发现表明,除了极其肥胖病人,很大一部分严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人应该为特定管理指肝脏病学家。
识别和量化的非酒精性脂肪肝患者的纤维化是一个关键问题,因为纤维化阶段,但没有其他肝病的组织学特征,独立与长期的结果(5]。然而,独立的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度之间的联系和肝纤维化仍然是争论的主题。Biopsy-based评估肝纤维化的研究报道相互矛盾的结果,正如一些演示了一个独立的协会之间的肝纤维化和标记的夜间低氧血25),而另一些人没能证明一个独立的协会对NAFLD主要风险因素调整后(26,27]。这些研究进行了特定人群的病态肥胖患者进行术中肝活检针在减肥手术,从而限制概括的结果和可能导致的相对统计弱点协会指出,多达91%的病人包括女性和不易开发android肥胖及其代谢和呼吸后果(4,28]。另外两个研究调查了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和非酒精性脂肪肝的各个组件之间的联系更大的群组研究中患者的调查PSG和血液测试评价非酒精性脂肪肝病变。这些研究证明了一个独立的协会之间的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度和脂肪变性,但与肝纤维化标志物不再是重要的对主要风险因素调整后,包括年龄、腰围(29日,30.]。算法用于预测肝纤维化包括年龄、BMI、性别和血清转氨酶水平。这些不同的参数已经被证明与或阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响,进一步调整多元分析价值有限。
能够克服这种局限性与LSM通过评估肝脏病变,基于弹性成像的物理测量。我们所知,只有一项研究评估LSM阻塞性睡眠呼吸暂停患者,并发现了一个独立的间歇性缺氧和增加纤维化的严重程度之间的相关性由LSM [31日]。本研究提出了一个主要限制由于两组不同的非酒精性脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,和一个非常小的样本病人PSG和LSM数据(PSG只有31岁的123名患者进行包括在分析)。
我们承认,肝活检并不在我们的研究中。虽然它仍然是参考评估在非酒精性脂肪肝肝脏病变,这个过程在临床实践中很少使用,因为它侵袭性(6]。此外,肝活检并不是一个完美的黄金标准由于抽样偏差和次优interobserver再现性(32,33]。血液测试和弹性成像设备开发促进肝纤维化的诊断,这些非侵入性的测试现在广泛应用于临床实践。最近的一项荟萃分析表明,FibroScan LSM≥9.6 kPa具有良好的敏感性和阴性预测值为先进的诊断肝纤维化在非酒精性脂肪肝,但只有一个温和的68%阳性预测值(18]。所以我们不能确认所有患者LSM≥9.6 kPa在我们的研究中有先进的肝纤维化。然而,血液纤维化检测和FibroScan与肝纤维化高度相关,和最近发现自己预后标记能够识别非酒精性脂肪肝患者受损的结果(10,34]。这代表了一个强有力的论点在临床实践中使用这些测试来评估非酒精性脂肪肝严重程度和确定病人的小组证明推荐专业肝脏病学家具体的评估和管理(35]。出于同样的原因,无创性肝纤维化相关的测试工具等临床研究目前的工作评价非酒精性脂肪肝严重程度之间的关系和不同的肥胖和代谢综合征的并发症。
本研究的另一个潜在的限制问题的选择样本。我们包括病人的临床怀疑代谢综合征阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和至少一个标准。我们的发现是依照先前的实验和临床研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和间歇性缺氧加重肥胖的代谢功能障碍(36]。然而,现在发现不应该普遍阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,还需要进一步的研究来探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响严重程度在LSM没有代谢并发症患者。
最后,由于本研究的横断面设计,它不能确定是否阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之前出现肝脏硬度增加。调查阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肝损害之间的因果关系需要前瞻性研究。在最近的一次随机试验,6 - 12周的鼻持续气道正压,即。参考治疗严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,没有改善血液标记肝损伤的37]。还需要进一步的研究来确定是否长期治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,取消夜间血氧饱和度下降,可以帮助防止肝脏硬度的恶化。
总之,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的代谢并发症是独立与增加肝脏刚度有关,这可能会导致严重肝脏疾病的风险更高,预后差。
补充材料
确认
METABOL组的成员如下:部门de Pneumologie楚,激怒,法国:妮可Meslier, Pascaline Priou;服务d 'Hepato-Gastroenterologie,楚、激怒、法国:Frederic Oberti伊莎贝尔Fouchard-Hubert,阿德里安·兰尼斯,桑德拉Girres;部门d 'Endocrinologie Diabetologie等营养,楚,激怒,法国:英格丽Allix;部门进医学院du运动等探索Fonctionnelles Vasculaires,楚,激怒,法国:乔治Leftheriotis;INSERM UMR 1063“SOPAM Univeriste d 'Angers,激怒,法国:Ramaroson Andriantsitohaina,卡门·马丁内斯,Soazig Le躺Raffaella Soleti,路易莎Vergori;部门de la矫揉造作的倩碧等创新,楚,激怒,法国:让-玛丽•克雷蒂安;中心资源Biologique,楚、激怒、法国:至理名言浴衣,被Sekour;法国大学Laboratoire HIFIH EA3859, d 'Angers: Gilles Hunault。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:j . Boursier和p小海豚从Echosens报告个人费用,公司已经从大学d 'Angers FibroMeter牌照,在进行这项研究的。
支持声明:本研究是由大学d 'Angers。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年3月27日。
- 接受2018年5月1日。
- 版权©2018人队