数据
摘要
背景
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)已被报道为心血管(CV)疾病的危险因素。虽然呼吸暂停低通气指数(AHI)是最常用的OSA测量方法，但其他研究较少的OSA相关变量可能与病理生理学更相关，并提供更好的预测。本研究的目的是评估osa相关变量与CV事件风险之间的关系。
方法和发现
利用临床数据库和卫生管理数据进行了一项历史队列研究。1994年至2010年间，在圣迈克尔医院(加拿大多伦多)的睡眠实验室接受诊断性多导睡眠记录仪检查的疑似阻塞性睡眠呼吸暂停的成年人，通过省级卫生行政数据(加拿大安大略省)进行随访，直到2011年5月，以检查复合结局(心肌梗死、中风、充血性心力衰竭、血管重建术或任何原因的死亡)的发生。Cox回归模型用于调查基线osa相关变量与传统危险因素综合结果控制之间的关系。结果以危险比(HRs)和95% ci表示;对于连续变量，hr比较75%和25%。在68个月的中位随访中，10149名参与者中有1172人(11.5%)经历了我们的综合结果。在完全调整的模型中，除AHI osa相关变量外，其他变量是重要的独立预测因素:氧饱和度<90%的时间(9分钟vs 0;HR = 1.50, 95% CI 1.25-1.79)，睡眠时间(4.9小时vs 6.4小时;HR = 1.20, 95% CI 1.12-1.27)，觉醒(35对18;HR = 1.06, 95% CI 1.02-1.10)，周期性腿部运动(13 vs 0/小时; HR = 1.05, 95% CI 1.03–1.07), heart rate (70 versus 56 beats per minute [bpm]; HR = 1.28, 95% CI 1.19–1.37), and daytime sleepiness (HR = 1.13, 95% CI 1.01–1.28).The main study limitation was lack of information about continuous positive airway pressure (CPAP) adherence.
编者总结
背景
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的与睡眠有关的呼吸障碍，尤其是在中老年人中。它的特征是呼吸暂停(呼吸短暂中断，持续至少10秒)和低呼吸(呼吸振幅下降超过50%，持续至少10秒)，或与氧饱和度降低或觉醒相关的明显但较小的振幅下降。阻塞性睡眠呼吸暂停患者在夜间多次出现呼吸暂停和低呼吸;重度OSA定义为每小时发作30次或以上(呼吸暂停低通气指数[AHI]为> - 30)。当上呼吸道肌肉的放松减少了气流，从而降低了血液中的氧气含量时，就会出现呼吸中断。因此，受影响的人经常从深度睡眠中醒来，因为他们呼吸困难。阻塞性睡眠呼吸暂停的症状包括大声打鼾和白天嗜睡。治疗方法包括改变生活方式，如减肥(颈部多余的脂肪会增加气道衰竭)和戒烟。对于严重的阻塞性呼吸暂停，医生建议使用持续气道正压通气(CPAP)，即机器通过口罩将加压空气吹入气道以保持气道畅通。
为什么要做这项研究?
阻塞性睡眠呼吸暂停可能危及生命。最直接的是，白天嗜睡会导致事故，但阻塞性睡眠呼吸暂停也会增加患心血管疾病(CVD，一种影响心脏和循环的疾病)的风险。迄今为止，研究OSA与心肌梗死(心脏病发作)、充血性心力衰竭、中风和其他心血管疾病风险之间关系的研究都使用AHI来诊断和分类OSA的严重程度。然而，通过关注AHI，临床医生和研究人员可能会错过提高他们预测哪些患者患心血管疾病风险最高的能力的机会。在这项历史队列研究中，研究人员调查了其他osa相关变量(例如血氧饱和度和睡眠片段化)与心血管事件风险和全因死亡率(死亡)之间的关系。一项历史队列研究检查了在基线时具有不同特征的个体群体的医疗记录，以确定随后发生的特定结果。
研究人员做了什么，发现了什么?
研究人员使用管理数据(包括住院记录和医生对提供给患者的服务的索赔)来跟踪1994年至2010年间在加拿大一家医院接受诊断性多导睡眠描记术(一项睡眠研究)的疑似阻塞性睡眠呼吸暂停的成年人。多导睡眠记录仪结果数据库为所有研究参与者提供了osa相关变量的信息。在平均约6年的随访中，10149名参与者中有11.5%因心肌梗死、中风或充血性心力衰竭住院，接受了血运重建手术(CVD阻塞血管后恢复器官或组织血液供应的干预措施)，或因任何原因死亡。在Cox回归模型(一种检验患者变量和结果之间相关性的统计方法)中调整了多个已建立的心血管疾病危险因素(如吸烟和年龄)后，几个osa相关变量(但不包括AHI)是心血管疾病的重要预测因素。与osa相关的心血管事件或全因死亡率的最强预测因子是氧饱和度低于90%的总睡眠时间，这使心血管事件或死亡的风险增加了50%。其他具有统计学意义的osa相关心血管事件或死亡预测因子(不太可能通过概率与结果相关的预测因子)包括总睡眠时间、醒来次数、周期性腿部运动频率、心率和白天嗜睡。
这些发现意味着什么?
这些发现表明，除AHI外，osa相关因素是心血管事件或全因死亡率综合结局的重要预测因子。的确，在一项不考虑其他既定心血管疾病危险因素(“混杂因素”)的分析中，尽管AHI与研究人员的综合结果显著相关，但在控制潜在混杂因素后，这种关联变得不显著。这些发现的准确性需要在其他环境中得到证实，但由于缺乏研究参与者使用CPAP的可用信息以及缺乏对一些重要混杂因素的调整，这些结果的准确性可能受到限制。然而，重要的是，这些发现表明，在未来的研究和临床实践中，应考虑除AHI外的osa相关因素作为CVD的预测因素。
引用:Kendzerska T, Gershon AS, Hawker G, Leung RS, Tomlinson G(2014)阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管事件风险和全因死亡率:一项为期十年的历史队列研究。公共科学图书馆医学11(2):e1001599。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599
学术编辑器:Anushka Patel，乔治全球卫生研究所，澳大利亚
收到:2013年7月23日;接受:2013年12月19日;发表:2014年2月4日
版权:©2014 Kendzerska et al。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是要注明原作者和出处。
资助:第一作者TK获得了加拿大卫生研究院(CIHR)博士研究奖-优先公告:以患者为导向的研究-临床流行病学和生物统计学(基金#493260)的支持，共计35,000美元，其中包括5,000美元的研究津贴。研究津贴资金用于手稿专业编辑(Nadia Halim -自由编辑和作家)和知识翻译活动。项目由ResMed研究基金(http://www.resmedfoundation.org/funding/)，共18806元。资金分配用于以下目的:根据与首席研究员协商的数据集创建计划，通过提取、链接和清理源数据来准备项目数据集;UNIX数据存储费用;知识翻译活动。本研究由临床评估科学研究所(ICES)支持，该研究所由安大略省卫生和长期护理部(MOHLTC)的年度拨款资助。本文所报道的观点、结果和结论均为作者个人观点，独立于研究经费来源。ICES或Ontario MOHLTC的认可不是有意的，也不应该被推断出来。没有资助机构在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面发挥任何作用。
利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。
缩写:辅助设备计划;AHI，呼吸暂停低通气指数;BMI，身体质量指数;CHF，充血性心力衰竭;慢性阻塞性肺病;CPAP，持续气道正压;简历,心血管疾病;DS，白天嗜睡;HR，危害定量;HTN、高血压; MI, myocardial infarction; OSA, obstructive sleep apnea; PSG, polysomnographical; SaO2，氧饱和度;TST，总睡眠时间;TST90SaO2、睡眠时间用骚消磨2< 90%
简介
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种与睡眠相关的呼吸障碍，其特征是在睡眠期间反复发作上呼吸道阻塞。在美国，有3%-9%的女性和10%-17%的男性患有OSA[1]．睡眠呼吸暂停可通过多种机制增加心血管(CV)疾病的风险，包括间歇性缺氧、睡眠片段化、慢性交感神经激活和全身炎症[２]- - - - - -[6]．
虽然有证据表明OSA与全因死亡率和各种CV事件之间存在相关性，但不确定性围绕着这些相关性的大小，以及不同OSA相关变量对长期不良结果发展的贡献[7]．呼吸暂停低通气指数(AHI)是最常报道的具有统计学意义的预测指标;然而，各种非临床确定的AHI阈值被任意用于诊断和分类OSA的严重程度[7]，[8]．由于几乎只关注AHI，临床医生和研究人员可能错过了利用其他osa相关变量更好地对患者进行风险分层的机会[9]．一些研究较少的变量可能与病理生理更相关，并提供比AHI更好的预测能力，AHI只是呼吸停止的粗略测量:间歇性低氧血症(例如，氧饱和度[SaO]2])，睡眠破碎或睡眠剥夺(例如，总睡眠时间[TST]或醒来次数)，交感神经激活(例如，睡眠时心率)，症状(白天嗜睡，打鼾)，打鼾或OSA家族史，以及体检结果(颈围)。[7]，[10]．
许多大型、精心设计的基于社区的研究研究了OSA与CV疾病和死亡率之间的关系[11]- - - - - -[14]．然而，由于严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者人数较少，这些方法受到了限制。另一方面，在疾病严重程度较高的临床研究中，较少的事件限制了统计模型中可纳入的变量数量，通常使用的CV事件定义较弱，女性通常代表性不足，多导睡眠描记评分标准随时间的不一致意味着不可能进行长期随访[7]．
我们的研究通过对大量OSA严重程度不同的个体进行随访，并在控制传统CV危险因素后评估OSA相关变量与CV结局发展和全因死亡率之间的关系，解决了上述缺陷。最后，我们的研究旨在解决性别、年龄、身体质量指数(BMI)、日间嗜睡(DS)和共病性CV疾病对OSA和CV结局发展之间关联强度的影响的相互矛盾的证据。
我们假设，目前用于确定OSA严重程度的AHI本身不足以准确预测OSA患者的CV结局。我们还假设，包括患者人口学、临床特征和生理指标在内的一系列扩大的因素将在预测CV结局方面提供更高的准确性。
方法
研究设计
使用临床睡眠数据库和省级卫生行政数据进行了一项历史队列研究。所有在1994年9月1日至2010年12月31日期间在圣迈克尔医院(多伦多，安大略省，加拿大)进行首次诊断性睡眠研究并被诊断或转诊患有阻塞性睡眠呼吸暂停的成年人都包括在内。他们的临床数据与临床评估科学研究所(ICES, Toronto, Ontario, Canada) 1991年7月1日至2011年3月31日的健康管理数据相关联。
数据源
临床数据
圣迈克尔医院的数据库包括大量的临床、人口统计学和多导睡眠(PSG)变量，这些变量自1991年以来一直为研究目的收集(表S1)．队列中的每个患者都进行了完整的实验室PSG记录，由睡眠技术专家评分，并由睡眠医生审查。使用标准化问卷收集疾病特异性症状和病史;睡眠技术人员对她进行了体检。
研究样本
从圣迈克尔医院数据库中提取在规定的研究期间进行过首次诊断性睡眠研究、诊断为OSA (AHI≥5)或疑似OSA(涉及睡眠呼吸暂停，但AHI<5)的患者。如果患者有(i)超过50%的中心事件或(ii) AHI<5并被诊断为其他睡眠障碍，则排除在外。
预测
我们从临床数据中获得以下osa相关变量，并将其作为我们统计模型中的预测因子:(i) PSG指数- tst，各睡眠阶段的百分比，AHI，呼吸暂停指数，低通气指数，平均呼吸暂停和低通气持续时间，总觉醒指数，总觉醒次数;平均SaO2在TST中，与SaO一起度过的睡眠时间2< 90% (TST90SaO2）;周期性腿部运动指数;平均心率;(ii)临床症状-失眠症，通过埃普沃斯嗜睡量表或对“白天，你是否曾无意中睡着?”这一问题的肯定回答来确定;自我报告的打鼾;晨起头痛;(iii)颈围;(iv)自述打鼾或OSA家族史。
AHI定义为每小时睡眠中出现呼吸暂停和低呼吸的次数。在研究期间，低通气的定义是一致的:(i)持续10秒或更长时间的呼吸基线振幅下降50%以上;或(ii)与SaO有关的持续至少10秒的明显但较小的振幅下降2下降≥3%或唤醒[17]．OSA分为轻度(AHI为5 - 14.9)、中度(AHI为15 - 30)和重度(AHI为> - 30)。[18]．
我们假设CPAP治疗开始于ADP数据集中的索赔时间。
结果变量
主要综合结局使用卫生管理数据定义为(i)因心肌梗死(MI)、中风或充血性心力衰竭(CHF)加重而住院的第一次;(ii)血运重建手术(经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉搭桥手术);或(三)全因死亡(表S2)．选择住院治疗作为患者、医生和决策者感兴趣的明确、有效和标准化的措施。从参与者的第一次诊断性睡眠研究到2011年3月底，或主要结果的发生，以先发生者为准。
潜在的混杂因素和危险因素
从临床数据中提取了以下潜在混杂因素和危险因素:年龄、性别、BMI、腰围和臀围，以及自我报告的吸烟情况。基线时的共病(中风、心肌梗死、心力衰竭、高血压(HTN)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、抑郁症和糖尿病)是在诊断性睡眠研究前三年的管理数据中确定的。社区收入和农村状况来源于诊断性睡眠研究时的行政数据。
统计分析
对相关数据进行描述性统计。计算每个OSA严重程度组的复合终点每100人年的粗发病率。
因为AHI是定义OSA及其严重程度的标准[２]，[18]，为了与该领域的其他研究进行比较，使用Kaplan-Meier方法估计OSA严重程度组的无事件生存期，并使用log-rank检验进行组间比较。
我们使用单变量和多变量Cox回归模型来调查其他预测因素与CV结果之间的关系，并将结果表示为危险比(HRs)和95% ci。为了避免对PSG特征(如AHI、TST)选择任意切点，将其作为连续变量保存。如果观察到非线性，我们对连续解释变量使用限制性三次样条变换(图S1)，而所得的标准化人力资源指数则比较第75百分位和第25百分位，使人力资源指数可以在一个共同尺度上进行比较。对每个变量的比例风险假设进行了检验[19]，[20]．
在所有分析中排除了超过50%的个体缺失的变量(表S1)．对于所有其他数据，我们使用链式方程的多元imputation来生成五个完整的数据集[21]．包括事件状态和生存时间在内的82个变量被选为归责模型。在我们的分析中使用了以下内置的imputation模型:对于连续变量，预测平均匹配;对于二元变量，采用逻辑回归;对于无序分类变量，多分逻辑回归;对于有序分类变量，比例概率[22]．根据Rubin的规则，来自估算数据集的单独估计和标准误差被汇集在一起[23]．为统一表示所有结果和图形，所示结果为单个估算数据集。汇总的ci最多比呈现的宽2%。
系统回顾[7]专家意见发现年龄、性别、吸烟状况、BMI、AHI、TST和DS在临床上很重要，所以这些变量被强行纳入模型。如果其他变量是通过反向降序删除变量选择的，则选择它们纳入最终模型[24]在至少三个估算数据集中。我们调查了先天的-定义AHI或SaO之间的相互作用2以及DS、BMI、年龄、性别和CVD[7]．将最终模型与仅包含传统CV危险因素(年龄、性别、吸烟状况、BMI、既往HTN、糖尿病、MI、中风和CHF)的模型进行比较[25])使用似然比检验[19]．为了确定哪些结果是驱动结果，将最终模型改装为复合CV结果的每个单独组成部分。
根据多变量Cox模型构建临床nomogram，以估计3年和5年无事件生存概率和中位生存时间[26]．
我们使用bootstrap进行内部验证(对c指数和R指数持乐观态度)2)和过拟合校正校准(预测与观察的五年生存期)。用Harrell的c指数评价鉴别能力，用模型似然比χ评价预测能力2统计[19]．
敏感性分析。
在2004年后有CPAP索赔信息的队列中，最终模型被改装，增加了一个随时间变化的CPAP治疗变量。
所有统计分析均采用R version 2.15.2 (http://www.r-project.org)和SAS 9.2。
结果
样本特征
在1994年1月1日至2010年12月31日期间，11596人进行了首次诊断性睡眠研究，10149人(88%)与管理数据集相关并纳入我们的分析(图1)．表1显示纳入和排除患者的基线特征。排除的患者具有相似的OSA严重程度和人口统计学特征，但CV合并症较少，DS较大。纳入的样本中有62%为男性，平均年龄为50岁，平均AHI为25。数据缺失量从0.69% (AHI)到10.1% (TST90SaO)不等2)．
*分裂夜，由于严重阻塞性睡眠呼吸暂停而开始治疗的诊断研究夜。
在68个月的中位随访中，1172名(11.5%)参与者经历了复合结局，发病率为2 / 100人-年。ci <±0.5%时，3年无事件生存率为94%，5年无事件生存率为90%。
AHI分析
在单变量分析中，AHI与无事件生存率显著相关(log-rank检验;p< 0.001;图2)或在Cox模型中作为连续预测因子(35 vs 6.3事件/小时:HR = 1.49, 95% CI 1.42-1.57;p< 0.001)。在控制了传统的CV危险因素后，相关性的大小被削弱:在OSA严重程度组中没有发现显著差异(p> 0.2) (图3)，尽管AHI作为一个连续变量与感兴趣的结果之间的关联仍然显著(HR = 1.12;95% ci 1.05-1.2，p< 0.001)。
在x轴上方显示的是风险数字:从上到下，AHI<5;5≤AHI < 15;15≤AHI < 30;你好> 30。
(BMI = 29，年龄= 50，性别=男性，从不吸烟，既往无高血压、糖尿病、心肌梗死、中风或心力衰竭)。
多变量Cox回归模型
在完全调整的模型中，以下osa相关预测因子与复合结果的发生显著相关:TST90SaO2、TST、觉醒、周期性腿部运动、平均心率、出现非故意的退行性椎体滑移(图4而且5；表2)．AHI不再是一个显著的预测因子。
AWK, TST中唤醒次数;TST90SaO2、睡眠时间用骚消磨2少于90%;PLMI，周期性腿部运动指数;HR，睡眠时的平均心率;白天睡眠，DS，通过对“在白天，你有没有无意中睡着过?”这个问题的肯定回答来确定。
(比较第75百分位[9分钟]和第25百分位[0分钟])控制潜在混杂因素(BMI = 29，年龄= 50，性别=男性，从不吸烟，既往无高血压、糖尿病、心肌梗死、中风或心力衰竭，TST = 5.8, AWK = 25, PLMI, 1.2，平均心率，63，无过度DS报告)。
所有模型均校准良好(所有观察和预测的5年生存率均在5%以内)(图S2)并验证(最终模型R的乐观性<0.0042)．只有传统CV危险因素的模型的拟合在统计学上显著低于最终模型(χ2(8) = 220;p<0.0001)，表明osa相关预测因子独立地促进了综合结果的发展。
列线图
基于最终转化模型(图6)．在nomogram中具有最宽的点范围的变量提供了最大的辨别能力。分配给每个预测器的点显示在表S3．为了使用nomogram估计osa相关变量的作用，作为一个例子，我们比较了两个不同的患者(表3)．首先，计算一个相对健康的人的总分:男性，50岁，无OSA症状，无合并症，从不吸烟，平均心率为70，睡眠时间为7小时。这种人的总积分为75，表明5年无事件生存率为0.95-0.99。除中重度OSA外，具有相同特征的患者的总分为99分，表明5年无事件生存率为0.95。由于osa相关预测因素，第一人称和第二人称之间的24点差异导致5年无事件生存率差异相对较小。然而，对于年龄、性别和睡眠时间相同、有共病、吸烟且平均心率为80的患者，总分为150，表明5年无事件生存期为0.4-0.5，中位生存期为4年。对于该患者，24点的差异(归因于osa相关预测因子)给出了174分，这对应于5年无事件生存期约为0.1，中位生存期为1 - 2年，临床显著降低。
为了获得3年和5年无事件生存的nomogram预测概率，并估计无事件生存的中位数，请在每个轴上定位患者值，然后在“点”刻度(轴)上绘制一条垂直线，以确定每个预测者有多少个点。对所有预测因子的点求和。在“总分”刻度上找到总和。在“3年生存期”、“5年生存期”和“中位生存时间”轴上画一条垂直线，分别确定3年复合CV无结果生存期、5年无事件生存期，并估计中位生存期。PLMI，周期性肢体运动指数;TST90SaO2、睡眠时间用骚消磨2不到90%。
复合CV结果的独立成分
当最终模型应用于每个组成事件时，osa相关变量可预测全因死亡率(762例)、CHF住院(414例)和中风(100例)，但不能预测心肌梗死(145例)(表4)．
的相互作用
TST90SaO之间的关联2(9分钟对0分钟)，综合结果显著(p女性(HR = 2.21, 95% CI 1.56 ~ 3.11)高于男性(HR = 1.29, 95% CI 1.05 ~ 1.57)。
CPAP治疗
在2004年至2010年间接受诊断性睡眠研究的4733人中，762人(16%)提交了CPAP索赔，333人(7%)经历了复合事件。在我们的最终模型中，CPAP索赔与事件风险无关(HR = 0.85, 95% CI 0.64-1.14，p= 0.3)。为了在未经处理的样本上评估最终模型，在CPAP索赔时对患者进行审查;除退行性椎体滑移外，所有预测因子均与结局显著相关(表5)．
讨论
在一项大型临床队列研究中，11.5%的个体在中位68个月的随访中经历了复合CV结局。我们的发病率为每100人-年2例，与其他临床睡眠研究报告的发病率相似[27]，[28]．虽然AHI在单变量分析中被发现可预测CV事件，但在针对潜在混杂因素进行调整的多变量模型中没有显著相关性。相比之下，多变量模型确定了其他osa相关因素作为CV事件发生和全因死亡率的独立和显著预测因素。得到的结果是由全因死亡率、住院心力衰竭和中风驱动的，并在未经治疗的患者的子样本上重复。使用nomogram，我们证明osa相关变量独立地影响预测的3年和5年无事件生存期和中位生存时间，高于传统危险因素。尽管对于相对健康的人来说，OSA相关预测因素的差异似乎很小，但对于基线风险较高的人来说，即使OSA风险的小幅增加也会使患者处于相当高的风险组。
在我们的单变量分析中，AHI和复合CV结局之间的显著相关性与其他研究的结果一致。然而，这种关联在其他研究的多变量模型中持续存在的意义，但在我们的研究中没有，可以用我们的研究与其他研究之间的方法差异来解释。例如，基于社区的大型研究可能不包括潜在的更重要的osa相关预测因素，或选择性地报告亚组分析的结果[13]．
低通气定义的变化可能是重要的。我们使用的低通气的定义，不要求发生氧饱和度降低。研究发现，如果低通气评分需要3%或4%的降氧，AHI预测CV疾病的能力会提高[29]，表明缺氧在调节OSA的CV风险方面可能具有重要意义，并提出了一个问题，即更直接的缺氧测量是否可能比AHI更具预测性。
事实上，在我们的研究中，与osa相关的最强CV事件预测因子是与SaO一起度过的睡眠时间2< 90%。TST90SaO之间的关联2结果对两性、年龄、BMI、DS和共病性CV疾病均有显著意义。我们的研究发现，缺氧的测量可以预测CV风险，这与动物模型和人类的新证据一致，间歇性缺氧可能是OSA引起氧化应激、代谢紊乱和内皮损伤的一个关键机制环节[30]，[31]．
其余预测CV风险的osa相关变量主要反映睡眠片段或交感神经活动。觉醒次数或周期性腿部运动次数的增加或TST的降低可能代表OSA对睡眠碎片和剥夺的直接影响，可通过诱导内皮功能障碍和交感神经激活来增加风险[32]．尽管其他地方关于觉醒次数与CV事件之间关系的证据有限，但关于PLM与CV事件关系的证据越来越多[7]，[33]，[34]．低TST可能提示失眠，失眠本身可导致全因死亡和心血管事件发展的风险增加[35]．然而，在慢性失眠患者中，大多数觉醒可能是由睡眠呼吸障碍引起的[36]．OSA的许多心血管后果可能由交感神经活动的激活介导，并表现为心率增加［5］．最后，现有数据表明死亡率(全因和CV疾病)与过度DS之间存在关联[37]．
尽管来自随机对照试验的强有力证据表明OSA与CV事件风险标志物之间存在因果关系，但OSA诱导的HTN是否会导致发病率和死亡率的增加仍有待证明[38]．最近的一项随机对照试验发现，与常规治疗相比，在无退行性椎体硬化的OSA患者中，CPAP处方并没有导致HTN或CV事件联合结局发生率的统计学显著降低[39]．在同一试验中，OSA的严重程度由AHI和与SaO一起的睡眠时间来评估2低于90%，与综合结果无关。然而，在事后分析表明，夜间氧饱和度较差且每晚CPAP坚持时间少于4小时的患者，其HTN或CV事件发生率高于对照组。
虽然在女性和老年人中osa相关预测因子与CV事件之间的关系的证据不一致[7]，我们发现这种显著的关联延伸到这些群体，部分原因是我们队列的组成。我们的队列包括大量50岁以上的妇女，我们认为她们是绝经后，因此CV事件的风险增加[40]，[41]．
我们的研究解决了以前发表的观察性研究的许多局限性。我们的研究包括来自临床睡眠队列的1万多名患者，因此有大量的事件，使我们能够评估模型中的许多变量，并控制所有可用的混杂因素。数据持续收集，并随着时间的推移使用相同的PSG评分标准。我们纳入了严重程度广泛的OSA患者和相对较多的女性患者。我们匹配了高比例的患者(89%)与管理数据，通过健康管理数据进行了长时间和完整的随访，使用经过验证的算法在基线时定义CV结局和共病，最后使用严格的方法对缺失数据、模型选择、校准和验证进行了匹配。作为预测工具使用的nomogram格式允许基于患者特征的任何组合进行预测，不仅来自分类，而且来自连续(可能转换)变量和变量之间的相互作用。nomogram允许在临床预测中使用复杂的模型，提高预测的准确性，而不是简单的基于点数的评分，需要使用任意类别对风险进行分类[42]，[43]．
与任何观察性研究一样，数据的可用性也存在局限性。一些重要的混杂因素(如胆固醇水平、种族、高血压治疗)是不可用的。然而，我们的CV危险因素模型具有较高的预测和判别能力，这反映了大多数重要预测因素都被包括在内。使用Lin及其同事推荐的方法评估所获得结果对未测量混杂因素的敏感性[44]，我们发现未测量的混杂因素(如高血压治疗)应该非常强(即复合CV结局的危险和严重SaO的概率都增加了)2[75百分位]4倍)来改变OSA和使用SaO的时间之间的关系2小于90%至不显著。我们的研究结果是基于转介到单一中心的患者，这可能会降低我们研究结果的普遍性。建议在其他患者人群中验证我们的结果。此外，还没有一个公认的间歇性低氧血症的定义，包括SaO2可变性和严重性。虽然氧去饱和指数(ODI)，即每小时平均去饱和次数，可能是一个有用的预测指标，但在我们的研究中没有。然而，ODI反映的是氧饱和度降低的频率，与SaO相处的时间2<90%反映其严重程度。我们在2004年后队列中发现，治疗与复合心血管结局发展之间的不显著关系可能是由于缺乏有关CPAP依从性的信息、CPAP以外的治疗方法以及本分析中的效力降低。此外，由于一些患者接受了不必要的治疗，CPAP治疗与CV事件之间的相关性可以减弱。最后，假设所有预测因子水平在随访期间保持不变是天真的[45]．我们的患者不知道他们的轨迹(例如，体重增加，OSA随时间的进展)，当进行风险预测时，基线时不可评估。
虽然我们已经开发了一个nomogram预测图，以显示基线预测因子如何与3年和5年的结果相关，但我们不能强烈建议在进行外部验证之前将其用于临床环境。相反，我们使用nomogram来显示复合CV结局的绝对风险中各种因素的强度。此外，尽管在最终模型和CV危险因素之间观察到的c-statistics的增量很小(0.857-0.843 = 0.014)，但已有研究表明，当基线模型的c-index很大时，c-statistics的增加非常小:“好的模型更难改进”。[46]，[47]．
我们发现，除AHI外，osa相关因素是复合CV结局的重要预测因素。我们认为有必要修订OSA的手术定义，不仅要反映呼吸暂停和低呼吸的频率，而且要反映由此导致的实际生理后果——氧饱和度降低的严重程度、睡眠破碎、睡眠剥夺和交感神经激活。我们发现，正是这些“下游”现象更能预测CV风险。在我们的研究中确定的osa相关预测因子可以使用比PSG更有限的记录来收集，可能是在家庭环境中。
支持信息
替代语言摘要
摘要的西班牙语翻译。翻译:Romina Brignardello-Petersen
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s001
(多克斯)
图S1。
睡眠时间与SaO的影响2小于90%，在复合CV结果的对数危险上。采用4节限制三次样条变换对该关系进行非线性建模。阴影区域为95%置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s003
(TIF)
图S2。
最终模型的校准图(预测与观察的5年生存率)。所有观察和预测的5年生存值均在5%以内。最终模型校准良好:17组中有14组(500例患者)预测良好。X，重采样乐观度添加，B = 150;基于观察-预测。每组500人;灰色是理想的。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s004
(TIF)
表S1。
在睡眠实验室收集的变量列表(队列中的每个患者都进行了夜间全标准PSG记录，由睡眠技术专家手动评分，并由委员会认证的睡眠医生审查)。*这些变量被排除在主要分析之外，因为超过50%的个体有缺失值。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s005
(多克斯)
表S2。
关于从管理数据派生的变量的信息。使用的数据集清单:注册人员数据库;加拿大卫生信息释放文摘数据库(CIHI-DAD)和当日手术(CIHI-SDS);安大略省健康保险计划医生服务索赔数据库;全国门诊报告系统;安大略省糖尿病数据库(ODD);高血压;安大略充血性心力衰竭数据库;安大略省慢性阻塞性肺疾病数据库;安大略省心理健康报告系统(OMHRS)独立招生数据集;安大略省癌症登记数据(OCRD); Ontario Registrar General Death (ORGD) data; Assistive Devices Program data set (ADP). CABG, coronary artery bypass graft surgery; PCI, percutaneous coronary intervention. *OHIP diagnostic codes except written OHIP fee codes.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s006
(多克斯)
表S3。
一个简单的积分系统，基于beta系数从最终转换的模型。给出了每个预测因子的积分、总积分以及相应的3年和5年无事件生存期和中位生存时间。线性预测器单位点数:21.59161。每点的线性预测单位:0.04631428。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001599.s007
(多克斯)
作者的贡献
构思设计实验:TK AG GH RL GT.分析数据:TK AG GT.贡献试剂/材料/分析工具:TK AG GH RL GT.撰写稿件初稿:TK GT.参与稿件撰写:TK AG GH RL GT。ICMJE已阅读并符合作者标188bet手机版188bet手机版准:TK AG GH RL GT.同意稿件结果和结论:TK AG GH RL GT.文献检索:TK。伦理委员会申请:TK RL AG GT行政数据获取:TK AG。清洗数据:TK。胸部数据集睡眠部分的所有者，从中提取研究样本:RL。最终审稿:GT。
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