摘要
睡眠呼吸暂停和大脑结构之间的联系尚不清楚;虽然海马体、颞中回和脑干/小脑功能障碍已经被观察到。然而,这一联系在老年人中很少被探索。这项研究的目的是探索睡眠呼吸暂停与老年人大脑之间的联系。
226无症状的老年人(年龄意味着±sd75.3±0.9岁,范围72.3-77.8岁以下的证据(老化,自主神经系统活性和心血管事件)使用线性体素的基础或皮质厚度进行呼吸暂停/次吞噬射指数(AHI;平均值±sd15.9±11.5事件·h−1, 6-63.6事件·h−1)作为主要利益的协变量。对照组20例,18例呼吸暂停(AHI >29事件·h)−1)使用基于体素的形态学,皮质厚度或表面的分析来比较治疗患者和来自该群体的20名腹期未处理的患者。
AHI与局部脑容量、皮质厚度或皮质表面的变化无关。对照组、呼吸暂停治疗和未治疗的患者在局部脑容量、皮质厚度或表面方面没有差异。
在患有无症状的老年人健康受试者的特定群体中,睡眠呼吸暂停似乎没有与局部脑体积或皮质厚度的变化相关联。
摘要
在无症状的老年人中,睡眠呼吸暂停似乎与局部脑容量的变化无关http://ow.ly/bKQs30jFNeX
介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种普遍存在的疾病,其特征在于睡眠期间完全(呼吸暂停)或不(呼吸暂停)(呼吸暂停)(呼吸暂停)的重复发作,其次是上气道的突然开口。慢性间歇性缺氧和睡眠碎片是OSA的两个主要后果。2001年,实验表明,在小鼠中间歇性缺氧暴露模型中,海马在海马中增加了[1].这篇文章为研究患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的人类大脑缺陷开辟了道路。经过15年的研究,从OSA/大脑文献中无法得出明确的结论,即使有两项meta分析指出,海马体或颞区是受OSA影响的主要结构[2,3.],即。大脑结构在阿尔茨海默氏症期间主要受到影响[4].然而,在关注12项使用基于体素的形态计量学(VBM)的研究时[5]探索解剖脑的经典方法,这是明显的,只有三种结果是可靠的,这些结果表现出不一致的结果:根据OSA的第一次报告没有脑解剖学发生变化[6];第二组报告小脑和颞中回亚体积减少[7];和第三次报告OSA受试者中海马子植物的减少[8].此外,在使用皮质厚度的研究中遇到了不一致的结果:Y联合国等.[9]和D.艾玛斯等.[10而JOO.等.[11]发现阻塞性睡眠呼吸暂停患者不同脑区皮层厚度较低假种皮等.[12显示较高的皮质厚度与低血氧负荷、呼吸障碍指数或睡眠碎片有关。这表明,以前的方法选择,包括招募参与者的选择标准,可能影响了结果的解释。
在影响成人OSA的多个变量和条件中,年龄的增长无疑是最有力的一个。睡眠呼吸暂停的患病率随着年龄的增长而增加,但在60岁后达到一个平稳期[13].此外,老年人OSA的认知或脑血管后果仍然是一个很多辩论的问题。因此,已经提出解离睡眠呼吸暂停,以及来自旧科目的睡眠呼吸暂停中的成年人的脑后果[14].从这个意义上说,我们能够报告65岁成年人睡眠呼吸暂停中脑干和小脑的影响[15].然而,更重要的是,使用较新版本的VBM软件未发表的重新分析未能确认这一发现,这表明方法论问题[5].我们有机会用VBM测量的最新性能算法,对相同的PROOF队列(现在已经75岁了)的研究结果进行了更新。基于已发表的文献,我们假设:1)老年人osahs相关的大脑变化会被检索到;2)海马、颞中回、小脑(和脑干)的灰质体积较小。我们的第一个目标是确定OSA和局部脑容量变化之间的联系。我们的第二个目标是探讨老年受试者的皮层厚度与睡眠呼吸暂停之间的关系。
方法
主题
在2000年代初期设计了对2000年代初期进行的裁决研究(衰老,自主神经系统活性和心血管事件)的证据(衰老,自主神经系统活动和心血管事件),以评估自主神经系统在心血管和脑血管事件和死亡中的作用(NCT标识符:NCT00759304) [16].来自法国圣-Étienne的111名65岁的受试者被纳入这项研究。所有受试者均签署知情同意书,研究方案由法国圣艾蒂安当地伦理委员会批准。
重复考试(指出为E1,E2,E3和E4)包括临床检查,动态血压监测,生物测量,ECG和传输记录和/或磁共振成像(MRI)收购。在每个时间点,结果被送到家庭从业者。
在2010年,所有的志愿者被邀请进行一个新的检查序列,第四个(E4)包括MRI采集和多普道记录:226名受试者有有效的动态多普道记录和MRI记录(多普道记录和MRI平均之间的持续时间±)sd10.5±73.6天,范围(−166-369)天)。接受治疗的睡眠呼吸暂停患者没有控制多道测谎仪记录,但他们提供了持续气道正压(CPAP)设备的日常使用(治疗的平均夜间时间,去年使用夜间时间的百分比)。我们定义了三组:1)长期使用CPAP治疗睡眠呼吸暂停的患者;2)病理性呼吸暂停/低通气指数(AHI),但未治疗其睡眠相关呼吸障碍的患者;3)健康的控制。健康对照组和未经治疗的患者根据性别、体重指数(BMI)和是否接受抗高血压治疗配对。如果在第四个时间点缺少数值数据,则使用之前时间点的数据。
Polygraphic记录
基线时,所有受试者使用多普勒测谎系统(HypnoPTT;Tyco Healthcare, Puritan Bennett, Boulder, CO, USA)。包括声音测量、心电图、脉搏传递时间、鼻压、呼吸力和体位。用脉搏血氧仪(年代宝2).为了尽量减少对睡眠时间的潜在高估,受试者完成了圣玛丽医院的问卷调查,而关灯前的清醒状态被排除在分析之外。所有检查均经过目测验证,并对呼吸事件和夜间活动进行手动评分年代宝2根据芝加哥准则[17],每项评估的内部信度为87%。低呼吸被定义为气流从基线值持续≥10 s并伴有≥3%氧饱和度下降≥50%。呼吸暂停被定义为鼻插管无气流持续≥10 s。伴有呼吸暂停的胸腔运动消失将该事件定义为中枢性,而脉搏通过时间和呼吸努力的逐渐增加将该事件定义为梗阻性。AHI定义为每小时报告睡眠时间中阻塞性呼吸暂停和低呼吸暂停的数量之比。夜间低氧血症的指标如下:平均氧饱和度(年代宝2);记录时间的百分比年代宝2≤90%;最低年代宝2睡眠期间记录的值(最小值年代宝2);和氧气去饱和指数(ODI),即。报告睡眠时间的氧气血红蛋白停留量的发作的次数在其中血氧水平下降≥3%。脉冲过渡时间被连续监测,并且在视觉校正后计算自主呼吸相关和总自主主义令人讨论的指数。
Epworth Sleepiness Scale.
白天过度嗜睡的估计采用埃普沃思嗜睡量表[18] (ESS)就本研究的四项考试中的每一项进行评估。
MRI收购
全身1.5 T扫描仪(Magnetom Avento;西门子医疗,埃尔兰根,德国)。采集协议包括三维t1加权磁化制备的快速梯度回波采集(回波时间(TE) 3.23 ms,重复时间(TR) 2060 ms,反演时间(TI) 1100 ms,视场250×250,图像矩阵241×256,体素大小:1×1×1 mm3.);t2加权二维涡轮自旋回波轴向采集(te109 ms, TR 6270 ms),流体衰减反转恢复轴向二维采集(te350 ms, TR 5000 ms, TI 1800 ms),覆盖全脑。
由经验丰富的放射科医生(CB)进行视觉分析以排除主要的形态学问题。
VBM
VBM已在其他地方描述[19].简单地说,它是一种研究大脑局部灰质或白质差异的技术。与传统的体体积学不同,VBM的分析对象是体素,即。其中,对三维MRI的每个体素进行统计检验。为了在如此小的范围内进行比较,首先将MRI图像分割为灰质和白质,给出每个体素的灰质/白质概率。然后,他们被登记到一个共同的参考文献,通常是蒙特利尔神经学研究所(MNI)的空间,以便更好地比较研究。最后,在统计中使用的一般线性模型的条件下应用空间平滑。我们执行了一个称为调制的额外可选步骤来保存本地音量(参见[5]以供我们建议使用调制)。在配准过程中出现的变形会改变局部体积,因此需要进行修正。
在本研究中,我们使用了SPM12,其中包括最新的分割(统一分割[20.])及注册(DARTEL [21])算法。统一的分割是分割的重要改进,因为它模拟了六个头部组件(来自大静脉的脂肪信号和信号)而不是三个。包括具有大量自由度的流体变形的镖也是注册的重要改进。在Dartel算法中,创建了一个学习的模板,其进一步注册到公共MNI模板。
默认参数全部使用,最终平滑核设置为8×8×8 mm3..
提取出进一步分析的潜在发现簇的体积。
皮质厚度分析
使用FreeSurfer图像分析套件5.3进行皮质厚度分析(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/),并可在网上免费下载[22].Freesurfer提供完整的核磁共振数据处理流程,包括皮质表面模型的重建、皮质表面与立体定位图谱的非线性配准和皮质表面区域的标记。简单地说,Freesurfer使用MRI信号来确定灰质、白质和脑脊液的边界。皮层厚度的计算方法为脑膜表面与整个皮层地幔各顶点灰质/白质边界之间的最短距离。此外,Freesurfer还提供了基于容量的方法。在这项研究中,我们使用了两种方法。
统计分析
使用Stata 11.0 for Unix (StataCorp, College Station, TX, USA)对人口统计变量进行经典分析(表1和2).使用第一(E1)、第二(E2)和第四(E4)时间点的数据(表2).
VBM分析用SPM12进行了来自E4的数据。首先,使用ANOVA研究三组之间的灰质差异。其次,我们研究了与AHI相关的灰质差异,在整组226个科目中具有线性回归分析。在这两项研究中,通过总结在分割后计算的灰质,白质和脑脊液成分的体积来获得性别和总颅内体积。这两项研究中的预处理是独立的。为了限制误报,绝对掩蔽阈值为0.2,文献中常用的值(例如,参见[23),被添加到模型中。如前所述[5,则有必要对多次比较进行校正。因此,统计显著性被定义为个体素水平上的family-wise error (FWE) p-value为0.05或与FWE聚类p-value为0.05相关的未校正p-value为0.001,聚类是一组体素。
利用FreeSurfer 5.3的线性分析脚本进行皮质厚度分析,并在半最大平滑的半最大平滑下进行,具有预先计算的Z蒙特卡罗模拟,具有P <0.0001的顶点/簇形成阈值和聚类 -明智的P <0.05。只有性行为作为协变量。
此外,Freesurfer提供了自动选择的皮质厚度分割的平均厚度。这些数据被导出到用于Unix的Stata 11.0。首先,采用方差分析(ANOVA)研究三组间Freesurfer定义的各解剖区域厚度的差异。其次,采用线性回归分析226例受试者AHI与各解剖区域厚度之间的关系。在这两项研究中,性作为协变量被引入。
结果
整个人群平均AHI为15.9±0.8事件·h−1,平均odi为9.7±0.6事件·h−1和平均值为5.6±0.3,有17个受试者的206(20次缺失)严格高于10的阈值。根据AHI状态的临床特征表1.OSA患者CPAP平均治疗时间为32.2±6.2个月。CPAP持续时间为6.3±0.2 h·night−1, 6.9±0.7晚上·周−1.
226例患者的VBM分析显示AHI与局部灰质体积无线性关系。我们没有发现AHI和研究区域的皮质厚度之间有任何显著的线性关系。
健康对照组、治疗组和未治疗组分别由20名受试者、18名受试者和20名受试者组成。临床特征见表22001年E1, 2003年E2, 2010年E4。简单地说,在第四次检查时,三组在BMI、性别或高血压治疗方面没有差异。E1时,三组患者AHI存在差异,治疗组AHI高于未治疗组,未治疗组AHI高于健康对照组。治疗组的ESS高于未治疗组或健康对照组。
在选择的VBM阈值时,我们没有注意到健康对照组、未治疗患者和治疗患者组之间的任何灰质差异。此外,方差分析没有显示健康对照组、未治疗患者和治疗患者之间的任何皮质厚度差异。最后,基于容量的分析没有显示任何差异。
影响的大小
部分η.2三因素方差分析为0.029。在线性回归中,效应大小为0.38,但这主要是由于海马体积与颅内总体积之间的联系。仅因AHI而计算的效应量为f2= 0.004。
讨论
与我们的假设不同的是,我们没有发现在CPAP治疗下的OSA患者与未治疗的呼吸暂停患者之间的灰质差异,也没有发现治疗或未治疗的呼吸暂停患者与健康对照组之间的灰质差异。此外,线性分析未发现任何灰质改变与AHI改变相关。方差分析和皮质厚度的线性分析没有显示任何皮质厚度的变化与我们定义的组或AHI的变化相关。
对于我们的结果,可以提出四种主要的解释。首先,OSA可能与灰质改变无关。这个假设与J是一致的OO.等.[6,没有使用调制数据观察到任何灰质差异(对VBM方法的更好理解见[5])或者具有多种研究,其中结果与足够的阈值消失了[15,26,27].有趣的是,在2017年,B假种皮等.[12]也没有发现任何灰质缺损,但注意到一些与低氧血症或呼吸障碍相关的皮质厚度差异。然而,我们在老年人群中没有注意到这种差异。这与D的研究结果一致艾玛斯等.[10而不是JOO.等.[11,那里的人口更年轻。
从这个角度来看,之前观察到的差异[7,8]可能是OSA患者共病的结果。事实上,PROOF队列是一个经过高度筛选的队列,在研究开始时没有任何临床识别的睡眠呼吸暂停综合征,因此表明三组患者的共病得到了很好的控制。此外,据我们所知,目前的分析是首次在普通老年人中进行的分析,即。在没有招募睡眠投诉的科目中。然而,作为第二个假设,即使在我们的高度选定的人群中,诸如高血压等的血管性,并且可能影响大脑变化,或者甚至比睡眠呼吸暂停。OSA只会成为可以改变大脑卷的许多潜在原因中的一个。然而,在75岁的人口中测试OSA的影响将是一个艰难的任务,如果可能的话。第三种可能的解释是,与OSA相关的嗜睡的有害影响可能是未遗产的。2015年,killgore.等.[28]使用VBM方法探索嗜睡和大脑之间的联系:他们观察到过度的白天嗜睡科目中的海马灰质减少,结果我们可以使用FreSurfer进行证明队列研究[29].在我们设计的三组中,日间过度嗜睡没有显著差异。缺乏睡意(14-26%的人口定义为ESS >10)可以解释灰质变化的缺失。其他高血压患者也发现了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者白天过度嗜睡的有害影响[30.].最后,第四个可靠的解释是,老年人的睡眠呼吸暂停不能被认为与年轻人遇到的类似。早在1985年,LITTNER.和M.cGinty[31对无症状睡眠相关呼吸障碍作为一种老年人疾病的认识提出质疑。30多年过去了,关于这个问题的争论仍在继续[32].无症状睡眠相关呼吸障碍患者的生活质量似乎没有受损[33而阻塞性睡眠呼吸暂停对老年人认知能力的影响似乎并没有之前预期的那么大[34].据我们所知,PROOF队列是唯一评估呼吸暂停老年人大脑变化的研究。因此,很难将我们的研究结果与之前在OSA领域发表的研究结果进行比较。
除了使用最新和有效的神经成像算法,这项工作的主要优势是包含两性人口、均匀的年龄和合并症和招募了独立于任何投诉睡觉,这揭示了缺乏阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和大脑的变化之间的联系。
应确认许多限制。主要是每个组中包含的受限制的参与者数量;与主要质询有关的限制,即。在无症状的老年人睡眠呼吸暂停。在纳入2001年,尽管展出AHI> 15个事件的40%的参与者,但没有诊断的OSA受试者。−1.PROOF研究是一项开放研究,所有结果都发送给选择治疗或不治疗患者的全科医生(GPs)。这解释了为什么一些患有严重呼吸暂停的参与者接受了CPAP治疗,而另一些则没有。我们的结果显示,最终,很少选择治疗方案,提示全科医生不认为无症状睡眠呼吸暂停是一种疾病,必须治疗缺乏症状。因此,在本研究中,每组的参与者数量有限。我们面临的第二个限制是不可能进行纵向大脑形态测量研究,因为MRI设备在我们第一次研究和这次研究之间发生了变化。据我们所知,纵向研究仅在短期CPAP治疗前后进行,尚未对中度呼吸暂停患者的脑进化进行探索。第三个限制是效应的大小,根据科恩偏η可以看出该效应较小2=0.029进行方差分析f2线性回归=0.004。
结论
在高度选择的非透明度老年人持有的人群中,与非普通控制相比,OSA受试者没有呈现灰质体积改变。在Apnoeic患者组中,CPAP治疗患者和未经治疗的患者之间的灰质体积没有不同。此外,线性AHI,ESS和局部灰质变化之间没有关联。需要进一步研究以确认这些成果在老年人口,因为验证队列非常具体,可能不会反映老年人口本身.此外,研究纵向队列可以带来关于老年人口中AHI演变的重要信息,以及与脑缺陷的关系。
脚注
支持声明:国家研究院Santé et la Recherche Médicale (INSERM)资助了磁共振图像采集。法国卫生部于2001年资助了最初的队列研究。无论是INSERM还是法国卫生部都没有参与数据的收集、分析和解释,也没有参与撰写这篇文章,也没有参与提交文章的决定。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
这项研究是注册Clinicaltrials.gov.作为NCT00759304.
利益冲突:F. Roche报告在研究进行期间接受了INSERM Cohortes d' interest的资助;来自ResMed和Vivisol的非财政支持,以及来自VitalAire、Elia Medical和LVL Medical的赠款,在提交的工作之外。
- 已收到2017年11月27日。
- 接受2018年4月20日。
- 版权所有©ers 2018