摘要
关于母亲年龄对后代呼吸健康的潜在影响的信息有限。我们调查了产妇分娩年龄与成年后代肺功能、呼吸道症状和哮喘的关系,以及根据后代性别的潜在差异。
参与欧洲共同体呼吸健康调查(ECRHS) II的13个国家的10692名成年人接受了标准化访谈,并提供了25-55岁年龄组的肺功能测量和血清IgE测量。在logistic和线性多水平混合模型中,我们调整了参与者的特征(年龄、教育程度、中心、哥哥姐姐数量)和母亲的特征(怀孕期间吸烟、教育程度),同时调查了性别的差异影响。使用挪威出生登记处的数据,在子样本中验证了母亲的年龄。
孕妇年龄的增加与1秒内用力呼气量的增加相关(2.33 mL /年,95% CI 0.34-4.32 mL /年),女性更一致(p趋势0.025)高于男性(p趋势0.14)。女性哮喘(OR 0.85, 95% CI 0.79-0.92)和呼吸系统症状(OR 0.87, 95% CI 0.82-0.92)随产妇年龄(每5岁)的增加而减少,但男性没有(p交互分别为0.05和0.001)。各中心的结果是一致的,不能用混杂因素来解释。
母亲年龄的增长与成年女性肺功能的提高和哮喘/症状的减少有关。与母体衰老有关的后代生物学特征是合理的,但需要进一步研究。
摘要
仅与女性后代的成年肺功能较高和哮喘/症状较少有关http://ow.ly/jzZs30jFWRr
简介
过去几十年,世界各地的人口结构发生了迅速变化[1],包括产妇分娩年龄的大幅提高。女性现在倾向于晚育,尤其是在发达国家。2].怀孕并发症的好处和风险是众所周知的[3.,4];然而,关于母亲衰老如何长期影响后代健康的信息非常有限。在呼吸系统健康方面,有研究表明,年轻母亲所生的孩子患哮喘的几率更高[5,6],以及一些结果相互矛盾的研究[7,8].最近的一项分析发现,31岁的母亲所生的婴儿肺功能下降(衡量肺衰老的指标)加速,这在欧洲地区是一致的[9].目前还没有针对产妇年龄和肺功能水平的研究,肺功能水平是呼吸健康的一个重要参数,也是总体健康、预期寿命和生活质量的一个有力预测指标。阐明产妇分娩年龄对呼吸健康的长期影响是很重要的,这既可以增强对生殖因素对呼吸健康重要性的理解,也可以评估人口变化对呼吸健康的潜在后果。
生殖需要激素、代谢、免疫和遗传因素之间的微妙平衡;这些都可能参与衰老过程,在女性生育年龄的前三到四十年。从生物学角度讲,母亲的衰老会影响后代的健康,极端的影响体现在随着母亲年龄的增加而降低生育率。母亲年龄对后代健康的短期影响特征相对较好,特别是在非常年轻和非常年老的母亲怀孕和分娩并发症方面[10- - - - - -13].母亲的年龄可能会以性别特有的方式影响妊娠结果[8].除了母亲衰老的生物学影响外,年轻母亲和年长母亲之间还有巨大的社会经济差异。年龄较大的母亲通常较为富裕,受教育程度较高,生活经验也较多[14].
我们假设,产妇分娩年龄对后代呼吸健康有长期影响,并且这种影响可能在男性和女性后代之间有所不同。本研究的目的首先是评估产妇分娩年龄与后代成年肺功能水平、呼吸道症状和哮喘之间的关系;其次,调查潜在的关联是否因后代的性别而不同。分析基于欧洲共同体呼吸健康研究(ECRHS),该研究在多国和基于人群的环境中提供了有关产妇分娩年龄、兄弟姐妹数量和社会经济因素的信息,并详细描述了后代成年后呼吸健康结果的特征。
方法
ECRHS [15研究于1992-1994年建立,并从一般人群中随机选择了20-44岁的个体。来自14个国家29个中心的与会者参与了ECRHS II后续行动[16]进行调查(回应率62%)。在这两项调查中,一份广泛的访谈者主导的问卷评估了诸如产妇分娩年龄、产妇怀孕吸烟、产妇哮喘、幼儿生活环境、哥哥妹妹数量以及哮喘和呼吸道症状等信息。两项调查还包括测量身高和体重,肺功能(1秒用力呼气量(FEV)1)和强迫肺活量(FVC)以及特定ige。该研究在www.ecrhs.org.10692名参与者有完整的数据。其他数据包括6303名ECRHS III参与者的母亲教育水平,来自北欧中心的2195名参与者的医院协议中的出生体重,以及来自卑尔根1967-1971年出生的329名参与者的挪威医学出生登记处的分娩年龄。每个研究中心都获得了相应的伦理委员会的伦理批准,每个参与者都提供了知情的书面同意。
方法中提供了有关方法的其他详细信息在线补充资料.有向无环图[17]构建了母亲年龄与后代呼吸健康之间的关系。为了确定最小充分调整(MSA)集,使用DAGitty软件(版本2014-10-30)对模型进行分析[18].确定的MSA集包括中心、母亲受教育程度和哥哥姐姐数量。
对于肺功能结局(FEV1mL中的FVC, FEV1/FVC比值和FEV下降1毫升·年−1(随访),以中心为随机截距的多层混合线性模型用于评估与母亲年龄的关系,并对ECRHS II年龄、性别、身高(m)、母亲怀孕期间吸烟、是否独生子女和哥哥姐姐数量进行了调整。母亲年龄用作连续变量(总体关联,每5年增加一次)或分类变量(按性别分层预测肺功能水平)。多水平混合效应logistic回归用于评估产妇分娩年龄(每增加5年)与哮喘、呼吸道症状和花粉热之间的关系。对中心随机效应、母亲孕期吸烟和哥哥姐姐数量进行了调整。用呼吸道症状分层logistic回归模型和肺功能分层线性回归模型分析亚组间的差异。分析中包括了母亲年龄与性别或是否独生子女的相互作用。研究了中心间的潜在异质性,并对中心效应进行了meta分析。使用STATA13 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行分析。
敏感性分析
由于母亲受教育程度被确定为与母亲年龄和呼吸系统结果相关的潜在混杂因素,因此在现有数据的亚人群中对所有结果进行了敏感性分析,并对母亲受教育程度进行了额外调整。对所有结果进行了按哥哥姐姐数量分层的分析,因为哥哥姐姐数量与母亲年龄密切相关。对常规分析的潜在混杂因素进行了额外的敏感性分析,包括体重指数(BMI) (kg·m)−2),吸烟史和年龄/年龄差异调查的所有结果,并包括日托服务,儿童城市/农村生活,母亲哮喘和出生体重哮喘和症状。肺功能分析排除了墨尔本数据,因为该中心ECRHS II测量的异质性。研究人员对那些报告分娩年龄为20-40岁的母亲进行了哮喘和症状分析,以评估是否与最年轻和最年长的母亲有关。
结果
在1945年至1973年间出生的10692名女性和男性中,报告的产妇分娩年龄中位数为28.6岁。目前哮喘患病率为10%,哮喘症状为23%,特异反应为32% (表1).随着母亲分娩年龄的增加,参与者年龄更大,体重更轻,单身或第一个孩子的情况更少,怀孕期间母亲吸烟的情况也更少。在6303名拥有母亲教育数据的参与者的子样本中,分娩年龄在25至29岁之间的母亲的教育水平最高(联机补充表E1).
母亲年龄与肺功能
随着产妇分娩年龄的增加,FEV1和FEV1在调整第二次调查的年龄、性别、身高、母亲怀孕期间是否吸烟及哥哥姐姐数目后,/FVC比率有所上升(表2,图1一个和b).与植被覆盖度的相关性较弱且不太一致(表2,联机补充图E1).与FEV无关联1可以检测到下降(图1一个).在表2结果显示男性和女性一起,因为相互作用分析没有显示显着的性别差异。在分层分析中,产妇年龄与FEV有关联1仅在女性中显著(p趋势0.025)。
产妇分娩年龄与FEV之间的关系在各国之间没有显著的异质性1(p非均质性0.749) (图2).
敏感性分析
在有可用数据的6303名参与者的子样本中,进一步调整母亲的教育水平并没有减弱相关性(在线补充表E5A).此外,根据哥哥姐姐数量调整或分层的分析结果是一致的(联机补充表E2A和B).排除墨尔本数据进行分析,结果方向保持不变(数据未显示)。此外,敏感度分析进一步调整BMI、吸烟史和调查之间的年龄差异,并没有改变相关性(数据未显示)。
母亲年龄,哮喘和过敏表型
在未经调整的分析中,当前哮喘、哮喘症状、儿童发病和青少年发病哮喘的患病率随着母亲年龄的增加而降低。母亲年龄与哮喘和哮喘症状的相关性仅在女性中,而在男性中无相关性(联机补充表E3).
经中心调整后,孕妇孕期吸烟和哥哥姐姐数量、产妇分娩年龄的增加与女性当前哮喘、哮喘症状和青少年发作哮喘的风险降低相关(表3).这种关联在特应性和非特应性哮喘结局中都存在。在男性中,未观察到母亲分娩年龄与成人哮喘和过敏表型之间的关联(表3).产妇分娩年龄和后代性别与哮喘、哮喘症状和特异反应症状之间存在相互作用(表3).经调整后的预测哮喘风险(图3一)和哮喘症状(图3 b在女性中,哮喘和症状的预测风险随母亲年龄的增加呈线性下降,而在男性中,这些风险没有变化。
敏感性分析
在拥有可用数据的6303名参与者的子样本中,对母亲教育水平的额外调整并没有减弱这些关联(在线补充表E5A).有和没有母亲教育的似然比检验进一步支持了这一点,该检验在哮喘(p=0.48)或症状(p=0.1)的结果上没有显示差异(数据未显示)。
分析按是否独生子女进行分层;对于大多数结果,独生子女与母亲年龄之间的相互作用不存在(联机补充表E4).母亲年龄、性别和是否独生子女之间的三方交互作用不显著(p交互= 0.656)。对哥哥姐姐数量的调整或按哥哥姐姐数量分层的分析结果一致(网上补充表格E5A和B).
对子女年龄和BMI、5岁前日托人数、幼儿生活环境和母亲哮喘的额外调整,除了基本调整(中心、母亲怀孕吸烟、哥哥姐姐数量和母亲教育水平),还加强而不是减弱了相关性(当前哮喘:男性OR 1.08 (95% CI 0.94-1.25),女性OR 0.80 (95% CI 0.70-0.92);哮喘症状:男性OR 1.09 (95% CI 0.99-1.20),女性OR 0.80 (95% CI 0.80 - 0.96)。进一步调整子样本(n=2183)的出生体重没有改变估计(数据未显示)。敏感性分析仅限于报告分娩年龄为>岁和<40岁的孕妇,并对上述所有因素进行了调整,但没有改变相关性(当前哮喘:男性OR 0.99 (95% CI 0.82-1.19),女性OR 0.77 (95% CI 0.65-0.92);哮喘症状:男性OR 1.08 (95% CI 0.96-1.22),女性OR 0.85 (95% CI 0.76-0.95)。
产妇分娩年龄与女性哮喘症状之间的关系在各国之间没有异质性(p非均质性= 0.801) (图4一)或男性(p非均质性= 0.449) (图4 b).当前哮喘的结果相似(数据未显示)。
验证研究
一项验证研究包括329名出生于1967年至1971年的卑尔根参与者,数据来自挪威医学出生登记处。配对t检验显示,自我报告的母亲分娩年龄与出生登记中记录的母亲年龄没有差异;男女后代都是如此(差异(95% CI) 0.19(- 0.15-0.52)岁;男性0.28岁(- 0.17-0.73),女性0.12岁(-0.37-0.59);范围17-45年的两种措施)。
讨论
在这项大型跨国队列分析中,增加母亲年龄似乎对后代成年后的呼吸健康没有负面影响。产妇分娩年龄的提高与FEV水平的增加有关1和更高的FEV1/FVC在后代中的比例,可能在雌性中更为明显。此外,产妇分娩年龄的增加与女性后代患哮喘和哮喘症状的风险降低有关,而这些关联在男性后代中不存在。在具有不同社会文化特征的国家中,研究结果是稳健的,并对一系列因素(母亲吸烟、哮喘和教育水平;以及兄弟姐妹子女数、独生子女数、兄弟姐妹数、出生体重、年龄、BMI、5岁前日托人次、幼儿期生活环境)。
母亲年龄对肺功能的影响是一个新发现。有趣的是观察到FEV的影响1和FEV1/ FVC比值而不是FVC,表明对气道阻塞有影响。与阻塞性呼吸模式的相关性与哮喘和呼吸道症状的结果一致。母亲分娩年龄与成年后后代患哮喘和呼吸道症状的风险成反比关系,这与北欧RHINE(北欧呼吸健康)问卷研究的分析相一致[6],与瑞典一项关于应征士兵的研究[19],并使用挪威医学出生登记处的卑尔根ECRHS I 20-25岁子样本的出生特征数据进行分析[20.].据我们所知,在母亲年龄和哮喘之间的关系中观察到的性别差异是一个新的发现。
本研究无法确定母亲年龄与肺功能下降之间的关联,而之前对ECRHS和SAPALDIA(瑞士空气污染与成人肺和心脏疾病队列研究)队列的分析一起分析发现,母亲年龄为>31岁的人肺功能下降加速[9].我们的分析包含了相当少的受试者数量,因此与D的研究相比,我们检测关联的能力更弱ratva等.[9].乍一看,观察到的肺功能随着母亲年龄的增加而升高似乎与先前的一项研究相矛盾,该研究表明,年龄最大的50%的母亲所生的孩子肺功能下降加速[9].然而,达到的肺功能水平与肺的生长发育有关,它与肺功能下降不同,反映了肺老化。因此,母亲的衰老可能对这两种结果产生不同的生物学影响似乎是合理的。这些差异可能有助于未来研究与母亲衰老对后代影响有关的生物学机制。
这些发现在生物学上是合理的,因为母亲的年龄对后代的各种健康结果都有影响,而且还观察到了性别特异性的影响。然而,随着母亲年龄的增长,肺功能和呼吸健康的改善,其影响方向似乎与直觉相悖。众所周知,高龄母亲的短期妊娠结果较差,新的研究表明,随着母亲年龄的增加,胎盘甲基化程度增加[21].存在一种未知的混淆的可能性,如母亲和后代的社会条件和生活方式,或年长的母亲更好地照顾婴儿[14].然而,在广泛调整产妇、幼儿和成人因素后,研究结果的一致性;三大洲的国家在语言、社会经济地位、教育和卫生系统方面存在巨大差异;对于出生后几十年测量成人肺功能的结果,提倡进一步研究潜在的生物学机制。
我们可能会质疑,母亲的年龄是否会通过不良妊娠结局的长期影响影响后代的呼吸健康[22,23],这些基因通常具有性别二态性,对男性胎儿有不利影响[24].然而,不良的产科和围产期结局在年轻人中更为常见[11,25,26]和年老的母亲[12,27,28],我们的分析揭示了母亲年龄与FEV之间的线性关系,而不是u形模式1及哮喘症状(图1一个和3 b)。此外,我们的结果不受母亲年龄<20岁或>岁的影响,因为排除这些组的结果没有变化。
我们可以进一步推测,与母亲年龄较大有关的孕前因素,如代谢、激素或免疫状态,是否会影响后代通过可传播的表观遗传变化。可能有几种性别特异性机制可以解释所观察到的性别差异。有证据表明,产妇的年龄与胎盘的生长有关。29,30.]和胎儿[10,31],以及与母体营养有关的性别特异性表观遗传变化[32,33]会传给下一代[34].这些变化可能决定早期胎盘规划,并根据胎儿性别而有所不同[35],影响胎儿器官生长[36]和潜在的成人健康和疾病[34].胎儿性别不同,胎盘对相同环境的反应也不同[35],因此成人表型可能已经部分成形在子宫内.可能,表观遗传变化和怀孕早期规划与母亲年龄有关[21,37,38也许可以解释这项研究的发现。此外,母亲的年龄可能与父亲的年龄有关,从而间接反映衰老对精子发育的影响。
在这项研究中,参与者出生于1945年至1973年之间,当时辅助生殖尚未广泛普及或完全可用。高龄母亲可能是“生育幸存者”,因为能够自然怀孕的高龄女性可能代表着更健康的群体,拥有更健康的后代。这似乎不太可能解释所观察到的根据后代性别的差异。
母亲年龄与胎次和兄弟姐妹数量密切相关。丰富的文献表明,出生顺序或兄弟姐妹数量与呼吸健康和过敏的各种措施有关。米丙氨酸et al。[39他们发现学龄儿童的肺功能与兄弟姐妹的数量有关。在ECRHS研究的成年人中,哮喘与兄弟姐妹数量呈u型相关,而花粉症和特异反应症则呈反向相关。40].目前的研究表明,母亲年龄的影响与兄弟姐妹数量或哥哥姐姐数量无关。家庭规模/出生顺序的进一步研究应考虑到母亲年龄的潜在混淆;母亲年龄可能是一个关键因素,混淆了以前关于家庭规模/出生顺序和过敏性疾病的文献。
本研究的优势包括国际多中心ECRHS队列,在大量研究人群中测量肺功能和特异性ige,可能调查与特征明确的成人健康结果相关的早期生命因素,以及多文化和基于人群的研究设计。在ECRHS中随访的损失是复杂的,但对ECRHS的一项子研究的分析发现,虽然随访时的患病率估计是有偏见的,但风险关联不受随访损失的影响[41].失去随访似乎不太可能导致母亲年龄与肺功能和哮喘之间的联系;这种虚假的关联只能来自于没有参与的人的相反关联,这似乎不太可能。使用产妇分娩年龄自我报告数据是一个弱点;然而,一项验证性研究表明,在男性和女性中,产妇年龄的报告都是非常可靠的。其他自我报告的变量也可能出现错误,我们可能会质疑男性和女性的回忆精度是否存在差异。然而,基于人群的研究的参与者似乎准确地报告了围产期数据[42],而ECRHS研究的一项分析发现,成年人在报告童年事件时的可靠性非常好,并且不因性别或疾病状况而有所不同[43].母亲吸烟是一个重要的混杂变量,报告偏倚可能与拥有非常年轻的母亲有关。由于排除母亲年龄<20岁的研究结果是一致的,因此母亲吸烟的差别错误分类似乎不太可能对结果具有显著的重要性。尽管与自我报告哮喘结果相关的报告偏倚可能存在,但与测量肺功能等客观结果相关的报告偏倚不太可能存在差异。虽然通过不同的调整和不同的分析方法,跨中心的结果的一致性反对残余混杂的主要作用,但不能排除与母亲年龄相关的行为因素的残余混杂。除了来自北欧的>2000参与者的出生体重数据外,没有关于妊娠结局和并发症的全面数据。
结论
在一项基于多中心人群的大型研究中,产妇分娩年龄的增加与较高水平的肺功能和较低的哮喘和呼吸道症状风险相关,但仅在女性中。在对一系列潜在混杂因素进行调整后,结果是一致的,并且跨越了不同社会文化特征的国家。随着产妇年龄的增加,目前的人口变化对呼吸道健康的影响,目前的研究结果是相关的,令人放心。所观察到的母亲衰老的性别特异性影响的生物学机制应进一步研究。辅助生殖和妊娠并发症对孕产妇衰老的潜在影响是一个悬而未决的问题,应在较年轻的出生队列中加以解决。
补充材料
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由美国俄勒冈州美国肺脏协会支持;ASL 4意大利皮埃蒙特大区;英国哮喘;安内特,法国;意大利皮埃蒙特大区,阿德莱德,奥斯佩达里奥创伤中心/里贾纳·玛丽亚奥斯佩达里奥医院创伤中心;西班牙巴斯克卫生部;英国肺脏基金会;联邦部长für德国波恩的创新与技术;法国国家分娩疾病保险机构Salariés;法国格勒诺布尔大学医院中心; the Collins Foundation; Comite des Maladies Respiratoires de l’Isere, France; Comité National Contre les Maladies Respiratoires et la Tuberculose, France; Consejeria de Sanidad Principado de Asturias, Spain; Consell Interdepartamental de Recerca i Innovació Tecnològica, Barcelona, Spain (grant number 1999SGR 00241); Consiglio Nazionale delle Ricerche (grant number 381/05.93); Contrat de Plan Etat-Région Languedoc-Rousillon, France; the Dept of Health; Deutsche Forschungsgemeinschaft (grant number MA 711/4-1); Direction de la Recherche Clinique, France; Direction Generale de la Sante, France; Direction Régionale des Affaires Sanitaires et Sociales Languedoc-Roussillon, France; the Dutch Ministry of Wellbeing, Public Health and Culture, The Netherlands; Eesti Teadusfondi; Federaal Wetenschapsbeleid; Fondo de Investigaciones Santarias (FIS), Spain (grant numbers 97/0035-01, 99/0034-01 and 99/0034-02); Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (grant number G.0402.00); Glaxo, France; Glaxo-SmithKline, Italy; Glaxo Wellcome AS, Norway Research Fund; Glaxo Wellcome spa, Italy; GSF-National Research Centre for Environment & Health, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Germany (grant number FR 1526/1-1); Hjärt-Lungfonden; Hospital General de Albacete, Spain; Hospital General Juan Ramón Jiménenz de Huelva, Spain; Icelandic Research Council; Icelandic University Hospital Fund; Institut Pneumologique d'Aquitaine, France; Italian Ministry of University and Scientific and Technological Research (MURST); Local University Funding for research 1998 & 1999, Pavia, Italy; Merck; Ministere de l'Emploi et de la Solidarite, France; Ministère de la Santé; Ministero dell'Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica, Italy; Ministero Sanidad y Consumo FIS, Spain (grant number 91/0016060/00E-05E and 93/0393); Ministre delegué de la santé, France; Northwest Health Foundation; Norwegian Asthma & Allergy Association (NAAF); Norwegian Research Council (grant numbers 101422/310 and 228174/H10); Programme Hospitalier de Recherche Clinique-DRC de Grenoble 2000, France (grant number 2610); Réseau National de Santé Publique, France; Schweizerischer Nationalfonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung (grant number 4026-28099); Sociedad Española de Patología Respiratoria, Public Health Service, Barcelona, Spain (grant number R01 HL62633-01); South Thames Regional Health Authority, UK; Swedish Asthma & Allergy Foundation; Swedish Cancer & Allergy Foundation; Swiss Federal Office for Education & Science; Swiss National Accident Insurance Fund (SUVA); US Department of Health, Education and Welfare (grant number 2 S07 RR05521-28); Union Chimique Belge - Pharma, France; Università degli Studi di Verona; and Vårdalstiftelsen.
利益冲突:没有声明
- 收到了2016年8月12日。
- 接受2018年4月21日。
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