摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的血液嗜酸性粒细胞计数与较高的加重率和对皮质激素的有利反应相关;然而,频繁发作和吸入糖皮质激素可增加肺炎风险。我们检验了在普通人群中,高血嗜酸性粒细胞计数与严重慢性阻塞性肺病患者的肺炎高风险相关的假设。
我们纳入了哥本哈根一般人群研究中的7180名COPD患者,其中包括643名1秒内用力呼气量(FEV)1.)<50%2003年和2011年之间的预测随访期间肺炎的所有主放电诊断的记录。
在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.<50%pred,多变量调节的发射率比为肺炎,对肺炎嗜血粒细胞计数≥0.34×10的个体,为2.17(95%CI 1.31-3.58)9细胞·L−1.相对<0.34×109细胞·L−1..在临床COPD的个体中,由最近的恶化而定义,≥10包 - 多年的吸烟和FEV1.<70% pred,相应风险为4.52(2.11 ~ 9.72)。在COPD和FEV患者中,血液嗜酸性粒细胞计数与肺炎风险没有差异1.pred≥50%。
在COPD和FEV患者中1.<50%预解码值,血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×109细胞·L−1.与因肺炎住院的高风险相关。
摘要
嗜酸性慢性阻塞性肺病伴严重肺功能受损与肺炎住院的高风险相关http://ow.ly/Tyl130jsi1D
介绍
肺炎的风险在具有慢性阻塞性肺病(COPD)的个体中升高(COPD)[1.,2.];高龄、合并症、有1秒内强迫呼气量(FEV)减少的加重史和严重疾病史1.)均被确定为COPD中发生肺炎的危险因素[2.,3.].此外,吸入糖皮质激素(ICS)治疗COPD与肺炎风险升高相关[4.–6.]可能还有过多的肺炎死亡[7.].回顾性分析没有报告根据血液嗜酸性粒细胞的患者与水平在COPD发病肺炎的差异[8.,而是最近的一次事后临床试验的荟萃分析发现,与血嗜酸性粒细胞计数较高的患者相比,血嗜酸性粒细胞计数<2%的COPD患者有更多的肺炎事件[9].此外,有研究提示痰中嗜酸性粒细胞计数与痰中细菌计数可能存在负相关关系[10].
外周血嗜酸性粒细胞计数与COPD患者的痰嗜酸性粒细胞计数相关,因此血液嗜酸性粒细胞计数正在成为嗜酸性气道炎症的生物标志物[11,12]尽管住院时血液嗜酸性粒细胞计数增加的COPD患者再入院率较高的报告相互矛盾[13,14],以前的研究发现,血液中嗜酸性粒细胞计数随着病情加重的未来风险。使用切点为全血白细胞的≥2%或为0.34×10绝对数量的切口点嗜酸性粒细胞9细胞·L−1.,这些研究表明,血液嗜酸性粒细胞计数升高与COPD加重的高风险相关[8.,15,16].
尽管有争议(17], COPD患者血嗜酸性粒细胞计数高可能标志着一种与频繁发作相关的表型,这可能会影响肺炎的风险,我们推测在COPD患者中血嗜酸性粒细胞计数高可能标志着肺炎的高风险。由于导致住院的肺炎在轻到中度COPD患者中很少见,我们检验了血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10的假设9细胞·L−1.在具有FEV评估的COPD的个人中,因为FEV评估1.%与因肺炎住院的高风险相关。此外,使用血液嗜酸性粒细胞的相同切点,我们还检测了临床COPD加重患者中高血嗜酸性粒细胞计数是否与肺炎高风险相关[16≥10包年和FEV1.pred < 70%。为此目的,我们研究了哥本哈根一般人群研究(CGPS)中的COPD患者,所有患者都进行了血液嗜酸性粒细胞计数的基线测量,并在前瞻性研究设计中跟踪这些患者长达8年的肺炎发展。
方法
哥本哈根一般人口研究
CGPS是一项对居住在大哥本哈根的一般人口的前瞻性研究[18–20.2003年开始招聘。所有参与者进行肺活量测定,我们将COPD定义为FEV的比值1./强迫肺活量(FVC)<0.7且低于正常下限,不包括自报哮喘患者。我们根据全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)1-2级和GOLD 3-4级进一步细分COPD人群,即FEV1.≥50% pred和<50% pred。在COPD人群中,我们根据以下标准定义了一个临床COPD亚群:在基线前一年至少有一次加重,≥10包年吸烟和FEV1.<70% pred,如前所做[16].From 81 107 individuals from the CGPS, we identified 7180 individuals with COPD with full information on spirometry and blood biomarker measurements; of these, 4832 had smoked >10 pack-years.
有关ICS使用的信息是通过将CGP与丹麦国家医药产品统计注册中心(national Danish Registry of Medical Products Statistics)联系起来获得的,该注册中心记录了丹麦药房配发的所有处方。
血嗜酸性粒细胞计数
使用Advia 120血液系统(西门子Healthineers,Erlingen,Germany),在新鲜血液样本中测量血嗜酸性粒细胞计数,并以总数报告(×109细胞·L−1.).我们定义的高相对COPD患者血液中嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10时嗜酸性粒细胞计数低9细胞·L−1.相对那些<0.34×109细胞·L−1.,正如我们之前对血液嗜酸性粒细胞计数和COPD加重的研究中所确定的[16].然而,在敏感性分析中,我们使用了所有白细胞的2%的血液嗜酸性粒细胞切片,这已被广泛使用[15], 3.3%,由我们之前的工作确定[16].
肺炎
前瞻性分析肺炎风险。我们将肺炎事件定义为入院后初次出院时诊断为肺炎(世界卫生组织国际疾病分类代码J12-J18)。有关诊断的信息来自丹麦国家患者登记处,该登记处记录了丹麦所有与医院的联系,并与CGPS相连。既往肺炎事件的定义与随访期间的肺炎相同,但入院日期在CGPS检查日期之前。
统计分析
使用STATA/SE软件进行分析(版本14.1;StataCorp, College Station, TX, USA)。
具有95%置信区间的负二进制回归模型用于比较随访期间肺炎的风险。分析是性别,年龄,吸烟状态,吸烟,体重指数,教育和FEV的多变量调整多变量调整1.%预计。无论他们对模型的贡献,都是预先指定和包括预先指定和包括的潜在混杂因素。使用似然比测试测试具有和不含血液粒细胞计数的嵌套模型。此外,我们在基线之前的一年中包括IC,以及炎症生物标志物高敏感性C反应蛋白,纤维蛋白原和总白细胞作为混淆,因为这些先前与COPD中肺炎的风险有关[21].随访开始于研究开始时,结束于死亡(n=583)、移民(n=8)或随访结束时(2011年12月31日),以先到者为准。我们使用似因比试验检测了血液嗜酸性粒细胞计数与ICS使用的相互作用以及肺炎的风险。
在多变量调整分析中,通过多变量回归对基线上缺失的协变量进行校正。然而,仅包括具有完整的协变量信息的个体的分析给出了与报道的结果相似的结果。
在提供的方法的其它细节在线补充材料.
结果
我们纳入了7180名COPD患者(图1).中位随访时间为3.7年(四分位区间(IQR) 1.5-5.8年)。在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.pred≥50%,随访期间因肺炎住院271例;其中51人因肺炎住院不止一次。在有FEV的COPD人群中1.pred <50%,随访期间因肺炎住院114例;其中36人住院不止一次。
基线特性根据嗜酸性粒细胞计数≥0.34×109细胞·L−1.相对<0.34×109细胞·L−1.根据FEV划分的COPD人群1.% pred显示在表1.COPD患者和血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10的比例较高9细胞·L−1.有升高的低度全身炎症标志物,无论FEV的1.%预计。在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.当pred <50%时,我们发现根据血液嗜酸性粒细胞计数和氟替卡松治疗的患者分布,ICS治疗的患者的百分比没有差异相对布地奈德没有显著差异(网上补充表格S1).
血液嗜酸性粒细胞计数与肺炎风险
在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.<50%预解码值,我们发现对于肺炎比较血液嗜酸性粒细胞计数的个体多变量校正后发生率比率的2.17(1.31-3.58)(95%CI)≥0.34×109细胞·L−1.相对那些<0.34×109细胞·L−1.(图2一个).在进一步调整IC,炎症生物标志物和先前肺炎事件的情况下,风险仍然存在显着的风险,风险比为1.81(1.11-2.94)。与嵌套的全模型没有血液嗜酸氢粒细胞计数,包括切割点的嗜酸性粒细胞0.34×109细胞·L−1.改进了模型(似然比检验p=0.02)。进一步调整基线之前一年的加重模型,发病率比率为1.80(1.13-2.86)。在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.≥50%pred时,肺炎的多变量校正发病率比率为0.80(0.55–1.15),进一步调整ICS、炎症生物标志物和既往肺炎事件的使用不会改变结果≥10包年的吸烟,重复这些分析得出了类似的结果(图2 b).此外,在未考虑多种肺炎的模型中,主要发现相似(在线补充图S1).肺炎风险采用多变量校正Cox比例风险模型,排除基线前因肺炎住院的个体,当比较血液嗜酸粒细胞计数≥0.34×10的个体时,得出相似的结果,尽管不显著9细胞·L−1.这些< 0.34×109细胞·L−1.(在线补充图S2).仅纳入基线前未使用ICS的COPD患者,得出了相似的结果,但结果不显著(在线补充图S3).在正向和向后的逐步回归模型中,显著的协变量是既往肺炎事件、高炎症生物标志物数量和血液嗜酸性粒细胞计数(在线补充表S2).
在血液嗜酸性粒细胞和FEV患者中使用2%和3.3%的切点1.pred <50%和较高比例的血液嗜酸性粒细胞的多变量校正发病率比分别为1.98(1.27-3.02)和1.50(0.99-2.27),而血液嗜酸性粒细胞百分比较低的个体(在线补充图S4).
在慢性阻塞性肺病和个人FEV1.<50%pred,与嗜酸性粒细胞计数为100%的个体相比,肺炎住院后全因死亡率的多变量校正危险比(95%CI)为2.65(1.08–6.52)≥0.34×109细胞·L−1.这些< 0.34×109细胞·L−1.(在线补充图S5).尽管在ICS进行额外调整后,全因死亡率风险仍然显著,但在炎症生物标志物进行额外调整的全模型中,这一风险并不显著。
临床慢性阻塞性肺病患者的血液嗜酸性粒细胞计数与肺炎风险
为了进一步检验与COPD个体之间肺炎的风险,我们使用了临床COPD先前定义的亚群根据最近的恶化,≥10包年和FEV1.pred < 70%。在这些个体中,我们发现血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10的个体的多变量校正发病率比(95% CI)为4.52 (2.11-9.72)9细胞·L−1.这些< 0.34×109细胞·L−1.(图3).炎症生物标志物的进一步调整、ICS的使用和既往肺炎事件导致的多变量调整发病率比为3.14(1.46-6.72)。
对于COPD总人群,使用血液嗜酸性粒细胞中2%和3.3%的切点作为白细胞总数的百分比得出的结果与绝对计数的结果相似(在线补充图S6).
ICS的使用和通过血嗜酸性粒细胞计数分层的肺炎风险
ICS的先前的研究已经表明一个更好的反应在慢性阻塞性肺病患者高血嗜酸性粒细胞计数,因为使用ICS在慢性阻塞性肺病也与肺炎的风险升高,我们调查了肺炎的风险是否ICS不同的用户根据血液嗜酸性粒细胞计数。在所有COPD和FEV患者中1.<50%pred,基线检查时使用ICS与较高的肺炎风险相关,发病率比率为1.62(95%CI 1.03–2.57)(图4).在血嗜酸性粒细胞计数分层分析中,ICS使用者与非使用者相比肺炎风险在两层中均升高,尽管这在各层中没有统计学意义。根据嗜酸性粒细胞计数在地层中使用ICS,肺炎风险没有差异(交互作用的p值为0.78)。
在临床COPD且统计能力较弱的亚组中,ICS的使用与肺炎的高风险没有显著相关,与基线时使用ICS相比,ICS的发病率比(95% CI)为1.72(0.81-3.67)。在分层分析中,血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10的个体患肺炎的风险较高9细胞·L−1.而那些<0.34×109细胞·L−1.;然而,置信区间重叠,并且有上加重(互动= 0.34 p值)的风险使用ICS的血液嗜酸性粒细胞计数没有显著的相互作用。
反复测量血液嗜酸性粒细胞计数
对于890例COPD患者,我们重复测量了平均10年(IQR 8.5-10.6年)的血液嗜酸性粒细胞计数(图5).只有41名(6.4%的占主分析中的个人)都有FEV1.pred < 50%。在有FEV的COPD人群中1.pred <50%, 12%的嗜酸性粒细胞计数高于0.34×10的切点9细胞·L−1.在第二次测量中具有较低的值,或反之亦然.COPD人群中FEV的相应百分比1.≥50%是13%。
讨论
在这项研究中,7180名具有来自一般人群的COPD的个体,血液粒细胞计数≥0.34×109细胞·L−1.在COPD和FEV患者中1.与具有相同气流限制程度但嗜酸性粒细胞计数较低的个体相比,pred <50%与未来因肺炎住院的高风险相关。然而,在整个COPD队列中,高风险是由少数人驱动的。只有少数研究调查了血液嗜酸性粒细胞计数与肺炎风险之间的关系,但对这种关系的了解是相关的,因为血液嗜酸性粒细胞计数高的慢性阻塞性肺病患者是ICS治疗的候选者,而ICS也会提高慢性阻塞性肺病的肺炎风险。然而,由于我们只能包括在医院治疗的肺炎,我们不能得出血液嗜酸性粒细胞计数与较轻严重肺炎之间的关系。此外,我们不能排除一些COPD严重加重可能被误诊为肺炎的情况,这可能会对我们的结果产生偏见。
虽然潜在的机制仍然未知,但COPD中的高血嗜酸性橄榄球计数可能标记具有频繁恶化的表型。据报道了病毒感染期间的嗜酸性激活[22]和嗜酸性粒细胞可能有抗菌作用,尽管这是有争议的,而且只有报道体外[23].COPD稳定患者的痰和血嗜酸性粒细胞计数升高[12,24,25]并且在疾病的加剧过程中[11,13]可能反映了持续性嗜酸性炎症,嗜酸性粒细胞在气道中的高募集率是严重肺功能损害和肺炎易感性增加的个体慢性气道炎症的一部分。在我们的研究中,肺炎的高风险似乎不是通过ICS的使用介导的,在病情恶化之前ons或先前反复发生的肺炎事件,但与严重肺损伤的特定嗜酸性表型相关。
与高嗜酸性粒细胞计数相反,急性炎症或感染可观察到外周嗜酸性粒细胞减少[26]之前已被识别为COPD患者住院治疗急性加剧的患者死亡率的强烈预测因子[27].然而,在一项长达30年的随访研究中,在一般人群中,病情稳定时血液中嗜酸性粒细胞计数升高与慢性阻塞性肺病死亡风险较高相关[28],尽管来自随访时间较短的COPD患者队列的回顾性数据不支持这一点[29]我们的研究小组先前已经表明,当COPD严重恶化需要住院治疗时,与血嗜酸性粒细胞计数升高相关的COPD恶化频率增加更为明显[16].在本研究中,我们发现血液嗜酸性粒细胞计数≥0.34×10之间存在相关性9细胞·L−1.COPD患者和严重肺功能受损(即FEV)患者患肺炎的风险较高1.pred < 50%。使用血液嗜酸性粒细胞百分比的切点,我们发现了类似的结果。l安格等.[30.],使用来自另一个哥本哈根队列的数据,之前已经显示了这个年龄和fev1.% pred是一般人群因肺炎住院的最重要的危险因素。在目前的研究中,我们发现在COPD患者和较轻的肺功能损害患者中,高血嗜酸性粒细胞计数与肺炎之间没有关联。我们证明了低FEV与COPD临床加重的亚组相关1.吸烟史,类似于临床试验中纳入的COPD患者。然而,我们的发现与最近的事后葛兰素史克公司资助的临床试验的荟萃分析,包括10项 来自10项临床试验的861名COPD患者报告,血液嗜酸性粒细胞计数<2%的患者患肺炎的风险略有增加[9].差异可能是由于所研究的不同种群,因为在我们的研究中,从一般人群中鉴定的具有COPD的个体可能因治疗方面的临床试验中包括的患者而异。另一个差异涉及我们的研究比大多数临床试验更长时间的后续时间,使我们能够捕获更多的肺炎事件。这事后meta分析发现,在持续时间较短、COPD患者病情较轻、肺炎发生率较低的试验中,血嗜酸性粒细胞计数<2%的COPD患者的肺炎风险没有增加[9].以前的事后随机试验分析发现,按血嗜酸性粒细胞计数为2%的亚组划分的肺炎发生率无差异[15,31或血中嗜酸性粒细胞计数[8.]然而,同样的分析确实发现,在嗜酸性粒细胞计数的COPD患者中,随着血液嗜酸性粒细胞计数水平的增加和对ICS的更好反应,加重率更高≥2%,尽管来自火焰的最新数据(吲达卡泰罗-乙吡啉与氟替卡松-沙美特罗对COPD加重的影响)研究中,一项关于长效β-激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂联合用药与长效β-激动剂和吸入性皮质类固醇联合用药的随机试验并未证实血嗜酸性粒细胞是ICS反应的潜在生物标志物[32].在目前的研究中,我们发现,在COPD患者和严重肺功能受损的患者中,ICS的使用与肺炎风险升高相关。虽然我们的数据显示的趋势肺炎嗜酸性粒细胞计数高的个体的风险更高,这种风险没有显著变化根据血液嗜酸性粒细胞计数,这表明使用ICS个体与慢性阻塞性肺病和高血嗜酸性粒细胞计数可能不会进一步增加肺炎的风险。这对于临床COPD患者和有ICS治疗相关的加重史的患者是正确的。虽然我们使用了血嗜酸性粒细胞绝对计数的切点,但我们的发现与FLAME研究一致,该研究报告了ICS患者肺炎的更高发生率,无论他们的血嗜酸性粒细胞计数[33].
本研究的优势在于样本量大,而且我们能够通过丹麦的登记跟踪所有的个体,随访没有损失。然而,这项研究的一个局限性是,我们只能捕捉在医院环境中治疗的严重肺炎,因为在初级保健中由全科医生治疗的肺炎没有被丹麦登记处捕捉到[34].因此,我们不能断定血嗜酸性粒细胞计数和不太严重的肺炎之间的关联。此外,本研究包括从普通人群中慢性阻塞性肺病的个体,因而在稳定的状态和肺炎的风险血嗜酸性粒细胞计数之间的关联在一个人口可能会有所不同的COPD患者在肺部门招募。正如我们依赖来自丹麦国家病人登记处绘制肺炎的诊断,我们不能排除COPD的一些严重恶化可能被报告为肺炎代替,因为这两个事件之间的鉴别诊断有一定难度。此外,我们因缺少对肺炎球菌或流感疫苗接种信息的限制。此外,它可以进行辩论稳定COPD期间血液嗜酸性粒细胞计数的单次测量是否可以用作嗜酸性气道炎症的标志物[17,35].然而,一项对141例稳定期COPD患者的研究发现,外周血嗜酸性粒细胞计数≥0.30×109细胞·L−1.鉴别痰嗜酸性粒细胞增多症的特异性为76%,敏感性为60%[12].来自英国临床实践研究数据链的数据显示,慢性阻塞性肺疾病患者的血液嗜酸性粒细胞计数变化更大,特别是基线嗜酸性粒细胞水平较高的患者[36];然而,这将使我们的结果偏向零假设。在我们的研究中,我们对890名COPD患者的血液嗜酸性粒细胞计数进行了重复测量;其中13%的患者在0.34×10切点附近的血液嗜酸性粒细胞计数不同9细胞·L−1..尽管重复测量的中位数为10 在我们的主要分析中,只有6.5%的个体相隔数年,这表明COPD患者的血液嗜酸性粒细胞计数具有一定的稳定性。最后,正如我们根据正常值和FEV比率的下限来定义COPD一样1.尽管我们在COPD的定义中排除了自我报告的哮喘患者,但我们仍不能排除部分患者患有哮喘而非COPD。在我们的分析中,我们使用已建立的低级别炎症标志物,如c反应蛋白、纤维蛋白原和白细胞,对炎症进行了调整。对这些混杂因素的调整可能会有问题,因为它们可能是中间变量或中间变量的降序代理,因此对这些因素进行调整可能会使结果偏向于零假设[37,这可能是肺炎后死亡的情况。
总之,在COPD的这一人群研究定义为FEV的比率1.在不使用支气管扩张剂的情况下,FVC低于正常下限和低于0.7,我们发现血嗜酸性粒细胞计数≥0.34×109细胞·L−1.在COPD和FEV患者中1.pred <50%与因肺炎住院的高风险相关。在血液嗜酸性粒细胞计数和FEV高的个体中1.当pred <50%时,ICS的使用不会进一步增加肺炎的风险。由于我们未能捕捉到较轻的肺炎,我们的研究无法得出血嗜酸性粒细胞计数与医院以外治疗的肺炎之间的关系。
补充材料
确认
笔者想感谢工作人员和哥本哈根普通人群研究的参与者。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:J.Vestbo收到阿斯利康、勃林格·英格尔海姆、切西制药、葛兰素史克和诺华公司在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:P. Lange收到了Almirall,Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Novartis和Glaxosmithkline的赠款和个人费用,以及从提交的工作之外的诺尔帕尔马队和辉瑞的个人费用。
支持声明:该研究由丹麦伦德贝克基金会和丹麦哥本哈根大学健康与医学学院资助。研究发起者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或论文写作中没有作用。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2018年1月19日。
- 认可的2018年4月4日。
- 版权©2018人队