摘要
尽管众所周知,男性在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患病率中占主导地位,但OSA与全面流行病学因素之间的关联的性别差异仍不清楚。
我们检查了2012-2013年来自护士健康研究(NHS)和NHS- ii的143 326名女性(48-93岁)和来自卫生专业人员随访研究(65-101岁)的22 896名男性(65-101岁)自我报告的OSA患病率。采用多变量逻辑回归,通过人口统计学、人体测量学、生活方式和共病因素估计OSA的性别特异性流行优势比(pOR)和95%置信区间。
女性自我报告OSA的总体患病率为6.4%,男性为13.8%。相互调节后,女性OSA与运动不活跃、高血压和日间嗜睡的相关性更强,而男性OSA与腰围和目击呼吸暂停的相关性更强(p-异质性<0.01)。在与年龄的相关性上存在定性的性别差异(女性每5年增量pOR为0.95,95% CI为0.94-0.96,男性为1.04,1.01-1.08;p异质性<0.0001)和婚姻状况(pOR为已婚与其他为女性0.85,95% CI 0.81 ~ 0.89,男性1.11,0.99 ~ 1.25;p-heterogeneity < 0.0001)。
不同因素的相关性存在显著的性别差异,提示阻塞性睡眠呼吸暂停的性别特异性机制。
摘要
OSA与各种因素之间存在显著的性别差异,提示OSA的性别特异性机制http://ow.ly/jDVt30iiOJi
简介
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种非常普遍的睡眠障碍,与心脏代谢发病率和死亡率增加有关,男性的患病率是女性的两到三倍[1].例如,中度至重度OSA(呼吸暂停-低通气指数(AHI)≥15个事件·h-1)根据美国全国健康及营养调查(NHANES), 50至70岁的人口中,男性占17%,女性占9% [2].其他国家的研究报告了类似的结果,尽管不同人群的男性患病率估计在5.3%至49.7%之间,女性患病率估计在1.2%至23.4%之间[1- - - - - -3.].这种性别差异的潜在原因引起了人们对男性和女性阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制和易感性潜在差异的大量研究兴趣。
咽和上气道结构的解剖差异可能是男性比女性更易患阻塞性睡眠呼吸暂停的部分原因[4,5].女性性激素的潜在有利影响(如。雌激素和孕激素)对上气道溃散性的影响可能进一步导致阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制的性别差异[6,7].女性在绝经后患阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的比率上升,也证实了这一点[8].鉴于肥胖,特别是上半身肥胖,是阻塞性睡眠呼吸暂停的一个重要危险因素[9],身体组成和脂肪分布的性别差异被认为是调节OSA性别二态易感性的另一个重要机制[10].此外,男性和女性对相关症状(如大声打鼾和白天嗜睡)的表现和感知可能存在差异,导致OSA的临床识别和诊断存在差异[11,12].
然而,尚未有研究对OSA与相关流行病学因素之间的性别特异性关联进行全面评估。阐明与社会人口学、人体测量学、生活方式和共病危险因素相关的性别差异对于理解OSA的发展、意识、临床表现和诊断中的性别特异性模式至关重要,这对有针对性地预防和治疗该疾病具有重要意义。因此,我们比较了美国卫生专业人员的三个大型队列(包括143 000名女护士和22 000名男性卫生专业人员)中自我报告的OSA患病率与美国国家估计数。此外,我们还研究了自我报告的OSA与流行病学因素的性别特异性相关性,包括一些新的社会人口统计学和生活方式因素。
方法
研究人群
护士健康研究(NHS)成立于1976年,当时有12700名30-55岁的注册女护士完成了关于生活方式和病史的初步问卷调查。NHS-II是1989年发起的一个类似的姐妹队列,共有116 429名25-42岁的护士参加。1986年,卫生专业人员随访研究(HPFS)招募了51529名年龄在40-75岁的男性,包括牙医、兽医、药剂师、验光师、骨科医生和足科医生。所有三个队列的参与者每两年邮寄一份随访问卷,以前瞻性地更新生活方式因素和疾病发生的信息。目前的分析包括68451名NHS、74875名NHS- ii和22896名HPFS参与者,他们在2012-2013年回答了一个关于OSA的问题,并同时提供了体重信息。该研究已获得Brigham妇女医院(Boston, MA, USA)机构审查委员会的批准。
评估自我报告的阻塞性睡眠呼吸暂停和相关症状
2012年,NHS和HPFS评估了OSA的自我报告临床诊断,2013年NHS- ii评估了这个问题:“你是否曾被睡眠研究诊断为睡眠呼吸暂停?”回答“是”的参与者被进一步问及诊断的年份。考虑到与中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)相比,阻塞性睡眠呼吸暂停在普通人群中的代表性显著过高,我们将所有自报告的睡眠呼吸暂停病例定义为阻塞性睡眠呼吸暂停。此外,参与者还要报告他们是“每天晚上”、“大多数晚上”、“每周几个晚上”、“偶尔”还是“几乎从不”打鼾。我们将习惯性打鼾定义为每晚或大多数晚上打鼾。白天嗜睡程度的评估问题是:“平均而言,你的日常活动有多少次受到白天嗜睡的影响?”,回答类别为“几乎每天”、“每周4-6天”、“每周1-3天”、“很少”和“从不”。报告每周嗜睡≥4天的参与者被认为有日间嗜睡。在NHS中,对这种简单嗜睡评估的反应与Epworth嗜睡量表强相关(Spearman相关性0.67)[13].在NHS-II和HPFS中,使用以下问题评估目睹的呼吸暂停:“有人注意到你在睡觉时停止呼吸吗?”
自我报告OSA的验证
为了验证自我报告的OSA诊断,我们从自我报告的OSA诊断中随机选择了75名NHS和75名NHS- ii女性,并于2016年11月向她们发送了一份补充问卷,并要求她们提供医疗记录。我们询问了诊断方法、导致诊断的症状、相关治疗(手术、持续气道正压、口腔矫治器或吸氧)和体重变化。此外,我们还提供了测量腰围和颈围的卷尺,精确到最接近1/4英寸。总结了几种临床措施通过医疗记录审查,包括AHI。简而言之,在返回问卷的108名女性中,所有人都报告通过客观监测诊断出阻塞性睡眠呼吸暂停(91%通过实验室多导睡眠描记仪诊断;在线补充表S1),并由病历审查进一步证实。AHI的中位数(范围)为21(6-58)个事件·h-198%的病例被归类为梗阻性。
相关因素评估
我们根据先前的文献以及队列中的可用性,确定了与OSA相关的既定或假定因素列表。参与者报告了出生日期、身高和种族。每2-4年更新一次体重、吸烟、更年期状况、婚姻状况、体育活动以及糖尿病和高血压诊断的信息。我们使用与OSA评估同时收集或最接近OSA评估的数据来评估与OSA患病率的横断面相关性。通过代谢当量任务(MET)-h·周来量化参与各种形式的娱乐体育活动-1,它结合了活动的持续时间和强度。自我报告的人体测量量[14]、更年期状况[15]和体育活动[16,17]已被广泛验证,并显示出良好的可靠性。
统计分析
根据年龄(<50岁、50 - 59岁、60-69岁、70-79岁和≥80岁)和体重指数(BMI)(<20.0、20.0 - 24.9、25.0-29.9、30.0-34.9、35.0-39.9和≥40.0 kg·m)计算自述OSA的性别特异性患病率估计值−2).此外,对年龄、性别和BMI进行三方联合分析。我们在女性中进行了类似的分析,以检查BMI和年龄层中绝经状态的患病率。为方便将结果与国家估计数作比较[2],我们创建了更广泛的年龄类别(<50岁、50 - 69岁和≥70岁)和BMI(<25.0、25.0 - 29.9、30.0-39.9和≥40.0 kg·m)−2)并重复分析。
使用逻辑回归来估计性别特异性流行优势比(pOR)和各种因素自我报告OSA的95%置信区间表1.这些因素在多变量模型中相互调整。将年龄、BMI、腰围和体力活动作为连续变量进行线性趋势检验。一个事后用限制性三次样条进行分析,以检查女性年龄的潜在非线性关联。我们使用随机效应元分析来检验性别关联的异质性。
为了评估未确诊OSA对相关性的影响以及疾病严重程度对相关性的差异,我们根据OSA诊断和相关症状进一步将研究人群分为四组:1)无OSA诊断,无习惯性打鼾或白天嗜睡或两者都有(参考文献);2)没有诊断为习惯性打鼾加上白天嗜睡(即。高危、可能未确诊的个人);3)诊断为OSA,无日间嗜睡;4)伴有白天嗜睡的阻塞性睡眠呼吸暂停(即。可能更严重的阻塞性睡眠呼吸暂停[18])。使用多项逻辑回归来检验这些OSA严重程度类别中与危险因素的性别特异性关联是否以剂量-反应方式存在差异。所有分析都在UNIX的SAS 9.4中进行(SAS Institute, Cary, NC, USA)。
结果
在143 326名女性中,9111名(6.4%)报告了OSA诊断,而在22 896名男性中,3156名(13.8%)报告了诊断。男女患者的OSA患病率均随BMI的增加而单调显著增加,当BMI从<20增加到≥40 kg·m时,女性为1.5% ~ 29.8%,男性为8.0% ~ 51.2%−2,分别(图1一个).女性年龄分型患病率<50岁为5.5%,50 - 59岁为6.7%,60-69岁为8.2%,70-79岁为5.4%,≥80岁为3.6%,而男性60-69岁为13.7%,70-79岁为14.5%,≥80岁为12.8% (图1 b).根据年龄和BMI联合分层,在每个BMI类别中,男性患病率随年龄略有增加(图1 c),而随年龄增长的倒u型曲线在女性的各个BMI类别中都是一致的(图1 d).在这些队列中,自我报告的OSA的年龄、性别和bmi特异性患病率估计值与美国的中重度估计值(AHI≥15次·h)显著相似-1)用多导睡眠描记法测量睡眠呼吸暂停(联机补充表S2) [2].
绝经前女性OSA的总体患病率为4.3%,绝经后女性为6.4%,两组bmi特异性患病率的增长模式相似(图2一个).在每个BMI类别中,绝经后女性的患病率始终高于绝经前女性。在年龄<70岁的女性中,患病率随年龄的增加幅度小于绝经状态的增加幅度(图2 b).然而,在70岁以后的绝经后女性中,患病率随着年龄的增长而下降。
在多变量logistic分析中,各因素相互调整(表1),我们观察到年龄和婚姻状况与OSA流行的性别特异性关联方向相反(两者p-异质性<0.0001)。在女性中,随着年龄的增长总体呈下降趋势(pOR每5年0.95,95% CI 0.94-0.96),尽管调整后的患病率与年龄呈非线性关系(基于限制性三次样条p-非线性<0.0001),在60-69岁达到峰值,在≥70岁时下降。然而,与绝经前女性相比,绝经后女性患OSA的几率更高(pOR 1.43, 95% CI 1.22-1.67)。相比之下,男性OSA患病率与年龄呈线性(p-非线性0.46)正相关(pOR每5年1.04,95% CI 1.01-1.08)。独立于其他因素,已婚女性患OSA的几率较低(pOR 0.85, 95% CI 0.81-0.89),但男性患OSA的几率略高(pOR 1.11, 95% CI 0.99-1.25)。
有几个方向相似的关联,但在男性和女性之间有显著差异(表1).例如,OSA与腰围(p-异质性0.0009)和目击呼吸暂停(p-异质性<0.0001)的正相关关系在男性中更强,而与身体活动不足(p-异质性0.005)和白天嗜睡(p-异质性<0.0001)的正相关关系在女性中更强。与男性相比,高血压史与女性OSA患病率的相关性更强(女性pOR为1.50,95% CI为1.42-1.59,男性为1.30,1.19-1.42;p-heterogeneity 0.006)。糖尿病史也观察到类似的模式,尽管差异无统计学意义(p-异质性0.29)。其他危险因素的性别特异性相关性相似(p-异质性>0.28),包括与BMI、定期体检和习惯性打鼾呈正相关,与当前吸烟呈负相关。在男女中,没有发现与过去吸烟或非白种人有关。仅对定期体检者进行敏感性分析,结果相似(93%的研究参与者定期体检;数据未显示)。
根据是否存在相关症状/诊断进一步将参与者分为四组时(表2),与年龄成反比(即。一种由60-70岁后患病率下降驱动的非线性模式)和体育活动对过度嗜睡的女性表现得更强,无论自我报告的临床诊断如何。同样,与年龄的正相关仅在男性嗜睡患者中观察到,而与诊断状态无关。在两性中,高血压史和糖尿病史均表现出潜在的剂量反应模式,这些类别反映了OSA的严重程度。例如,与高血压相关的pOR (95% CI)在没有自我报告临床诊断的高危女性中为1.29(1.17-1.42),在诊断为无嗜睡的OSA女性中为1.53(1.43-1.63),在诊断为嗜睡的OSA女性中为1.70 (1.51-1.92);男性分别为1.12(0.95-1.33)、1.29(1.18-1.42)和1.48(1.21-1.82)。
讨论
在这一横断面分析中,三组健康专业人员自我报告OSA的年龄、性别和bmi特异性患病率与美国基于多导睡眠描记仪的中重度OSA估计相似,这表明健康专业人员自我报告OSA诊断的有效性[2].此外,我们还发现,在中年女性中,更年期是OSA患病率比年龄更重要的决定因素。与以往基于多导睡眠描记仪的研究相比,我们观察到自述OSA与既定的人口统计学、人体测量学、生活方式和共病危险因素的一致关联。重要的是,我们全面的、针对性别的评估证实了男性在OSA患病率中占主导地位[19并发现了阻塞性睡眠呼吸暂停与一些重要因素之间有趣的性别差异,这些因素包括年龄、婚姻状况、腰围、体育活动、高血压、嗜睡和目睹的呼吸暂停。
我们的结果与世界各地先前的研究结果一致,即男性的OSA患病率大约是女性的两到三倍[1].虽然潜在的机制尚不完全清楚,但我们的研究结果支持了阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制和随后对健康的影响方面的潜在性别差异。考虑到与女性相比,男性内脏和肝脏脂肪积聚的趋势更大,这有助于更高的胰岛素抵抗和炎症[20.],与腰围的相关性表明,在阻塞性睡眠呼吸暂停的发展过程中,中枢性肥胖和相关的代谢/炎症改变在男性中比在女性中发挥更重要的作用[21].相反,与高血压和糖尿病的相关性表明,与男性相比,女性可能具有与OSA相关的心脏代谢合并症的更高风险。这与之前的研究一致,研究报告称女性阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压、心力衰竭和内皮功能障碍有更强的相关性[22- - - - - -25].越来越多的证据表明,糖尿病对心血管疾病的影响存在性别差异[26],有可能患有OSA的女性更容易受到由此产生的心脏代谢风险的影响,而先前存在的代谢功能障碍可能更容易使男性患OSA的风险更高。考虑到本研究的横断面性质,需要进一步的研究来阐明OSA及其共病之间的性别特异性、双向关系[27].
年龄特异性OSA流行趋势因性别而异。先前的研究表明,OSA在绝经后女性中比绝经前女性更普遍,与年龄相关的患病率在65岁时达到峰值,65岁后趋于平稳[28].同样,我们观察到绝经后的患病率大约高出1.5倍与绝经前女性,60-70岁女性患病率最高。然而,先前的研究在区分年龄和更年期方面能力有限。我们的分析显示,年龄在70岁以下的女性患病率的增加主要是由绝经决定的,而不是实际年龄。此外,我们观察到年龄≥70岁的女性患病率显著下降,这可能是由于“健康幸存者效应”,因为OSA与合并症和过早死亡有很强的相关性[29],特别是如果患有阻塞性睡眠呼吸暂停的女性有更严重和可能致命的心血管事件[22- - - - - -24].相反,在对BMI进行调整后,男性中与年龄相关的患病率略有增加。与女性相比,男性的年龄分布更窄,需要进一步的研究来评估年轻、中年男性的这些关联。
BMI是OSA患病率最强的相关因素之一,男性和女性之间的相关性相当,尽管体重不足(BMI <20 kg·m-2)只与女性患阻塞性睡眠呼吸暂停的几率较低有关,而与男性无关。在病态肥胖者(BMI≥40 kg·m-2),阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率在女性中高达30%,在男性中高达50%。值得注意的是,与美国估计的中度至重度OSA(女性9%,男性17%)相比,研究队列中OSA的总体患病率略低(女性6.4%,男性13.8%)[2],主要原因是在我们的队列中超重/肥胖的患病率相对较低与一般人群。BMI和腰围与OSA均独立且强相关,这表明与一般肥胖相关的生物学机制(如。全身炎症增加)及体脂沉积(如。由于腹部脂肪过多而导致肺容量减少)都是阻塞性睡眠呼吸暂停的重要因素。
关于吸烟与阻塞性睡眠呼吸暂停之间关系的研究结果不一,大多数研究报告呈正相关或无相关[30.].在睡眠心脏健康研究中[31],当前吸烟者更有可能有较低的AHI,这与本研究中在男性和女性中一致观察到的当前吸烟与OSA之间的负相关相似。这可以解释为尼古丁对上呼吸道肌肉和呼吸的刺激减少了OSA [32].阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断也可能促使戒烟,尽管我们没有观察到与过去吸烟的联系。未来的前瞻性研究将有助于阐明吸烟与阻塞性睡眠呼吸暂停风险之间的关系。
一项系统回顾发现,打鼾是仅次于夜间喘息或窒息的阻塞性睡眠呼吸暂停的一个不太具体的指标。33].在我们的研究中,我们报告了目击呼吸暂停的性别特异性pOR估计值是打鼾的10倍。此外,过度嗜睡是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的主要症状,与女性阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率相关程度高于男性。有趣的是,患有阻塞性睡眠呼吸暂停的女性通常被描述为更疲劳,但不像男性那样困倦。12,34].我们的研究结果表明,女护士一旦意识到自己困倦,可能更有可能寻求医疗护理。此外,老年女性似乎不太可能被诊断为伴有嗜睡的阻塞性睡眠呼吸暂停,而老年男性则更有可能被诊断为伴有嗜睡。了解与年龄相关的嗜睡(和/或疲劳)症状识别和进展的性别差异,可能有助于老年人群对OSA的认识和诊断[35].
与我们的假设相反,婚姻状况(床伴的一个指标)与较高的OSA诊断几率相关,我们观察到性别差异的相关性,女性的发病率明显较低。这种性别差异的潜在原因值得进一步研究,但可能与女性症状感知/耐受阈值较低有关与男性床伴[36].此外,尽管没有足够证据建议对无症状成人进行OSA筛查[37,我们的研究结果强调,定期体检可能有助于诊断阻塞性睡眠呼吸暂停,无论是男性还是女性。然而,我们不能排除现有的阻塞性睡眠呼吸暂停可能导致更定期的后续医疗访问。
虽然阻塞性睡眠呼吸暂停在一般人群中往往未被诊断出来[38],流行率估计和验证研究都表明,卫生专业人员中自我报告的病例可能存在中度至重度OSA综合征,支持在这些队列中使用自我报告OSA的未来研究的有效性。然而,我们应该承认,这些自我报告的诊断可能不足以捕捉到轻度的阻塞性睡眠呼吸暂停,这种疾病非常普遍,而且经常未被发现。瑞士一项基于人群的研究估计,在40-85岁的人群中,高达83.8%的男性和高达60.8%的女性患有轻度至重度OSA (AHI≥5次·h)-1) [3.].尽管轻度阻塞性睡眠呼吸暂停是否与不良健康结果风险增加有关一直存在争议[39],我们基于症状的多项分析,再加上其他新出现的证据[3.]支持阻塞性睡眠呼吸暂停可能在其严重程度范围内以剂量-反应方式产生生物学影响。纳入与OSA相关的症状,如嗜睡,对于利用大型流行病学队列研究OSA的病因可能很重要。重要的是,类似于高血压前期和糖尿病前期,尽管它们对健康有潜在的影响,但根据诊断标准通常被视为非病例,通过自我报告诊断捕获的中重度OSA将为OSA流行病学提供有效和关键的数据。
本研究的优势包括具有良好验证的流行病学因素的大人群,能够准确估计患病率/相关性,解剖年龄与女性更年期的影响,以及性别差异的有力评估。自我报告OSA的有效性通过三种补充方法进行了评估和确认,包括与国家估计的可比性患病率,与既定因素的预期相关性以及由医疗记录确认。
这项研究有一些局限性。首先,研究的横断面设计不允许评估这些性别特异性关联的时间性或因果性。其次,我们没有对OSA进行鉴别与CSA在自我报告诊断评估中的应用。这种错误分类可能对结果的影响很小,因为CSA在普通人群中比OSA要罕见得多[40].第三,我们以白人卫生专业人员为主的研究人群可能会限制研究结果的普遍性。然而,与先前基于社区的研究相比,暴露相关性的一致性表明,在卫生专业人员和普通人群之间,阻塞性睡眠呼吸暂停的病因或生物学后果不太可能有很大差异。第四,我们没有OSA治疗信息,如果治疗能有效缓解这些心脏代谢共病,可能会低估自述OSA与糖尿病和高血压的相关性。第五,尽管我们试图将诊断状态和相关症状结合起来作为OSA严重程度的衡量标准,并显示出与合并症一致的严重-反应相关性,如先前报道的AHI [22,27],我们应该谨慎,这些替代措施可能不直接对应于由AHI或OSA的潜在重要表现(如夜间低氧血症)确定的临床严重程度。最后,尽管我们没有回顾医疗记录来确认男性卫生专业人员的自我报告,但考虑到可比的社会人口特征、健康意识和医疗保健可及性,我们期望类似的可靠性。
总之,美国卫生专业人员自我报告的OSA是可靠的,其患病率与客观测量的中度至重度OSA相当,并与已知的流行病学因素有预期关联。在自述OSA与年龄、婚姻状况、腹部肥胖、体力活动、高血压和OSA相关症状的横断面关联方面,观察到显著的性别差异。有必要进行进一步的调查,以确认所观察到的性别差异,并了解潜在的机制,这可能为预防OSA及其健康后果提供更个性化的策略。促使卫生专业人员接受OSA临床诊断的因素应在未来的研究中确定,并可以转化为改善普通人群的OSA诊断不足。
补充材料
确认
我们衷心感谢“护士健康研究”、“护士健康研究II”及“医护人员随访研究”的参加者及职员所作出的宝贵贡献。作者对这些数据的分析和解释承担全部责任。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:T. Huang在提交的工作之外,已经获得了美国心脏协会(American Heart Association)关于睡眠相关训练和研究的博士后奖学金。
利益冲突:S. Redline获得了NIH的睡眠相关研究拨款,Jazz制药公司支持参与多中心临床试验,支持开展以患者为中心的结果研究,并在提交的工作之外,支持参加Beckman Coultier的多中心临床试验。
支持声明:这项工作得到了美国国立卫生研究所的支持(资助号UM1 CA186107, UM1 CA176726, UM1 CA167552)。黄T.是美国心脏协会博士后奖学金(Founders Affiliate)奖(16POST27480007)获得者。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2017年11月22日。
- 接受2018年1月30日。
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