摘要
我们的目的是在一个大的、以人群为基础的队列中调查结节病的死亡率,考虑到疾病异质性。
根据国际疾病分类代码(2003-2013)从瑞典国家患者登记册中确定了结节病的发病个体(n=8207)。在一个子集中,在诊断后±3个月接受治疗的病例是从处方药注册表中确定的。一般人群中的非结节病比较者在出生年份、性别和县与病例的比例为10:1。在死亡原因登记册中跟踪个人的所有死因。按年龄、性别和治疗状况进行分层,估计调整后死亡率、比率差异和危险比(HRs)。
在结节病中,死亡率为每1000人年11.0相对6.7在比较器中(每1000人的速率差2.7倍)。人力资源为1.61(95%CI 1.47-1.76),年龄或性别没有大幅变化。对于未在前3个月内接受治疗的情况,HR为1.13(95%CI 0.94-1.35)。人力资源为2.34(95%CI 1.9.2.75),适用于接受治疗。
与一般人群相比,具有结节病的个体具有更高的死亡风险。对于大多数人来说,增加的风险很小。然而,疾病导致诊断治疗的患者具有两倍的增加的死亡风险。未来的干预措施应关注这一弱势群体。
摘要
结节病有关的死亡风险较高;诊断严重程度风险大幅度变化http://ow.ly/60Ll30h6my8
介绍
结节病是一种肉芽肿性疾病,其原产地影响肺和淋巴系统。该疾病的特征在于呈现和疾病课程的异质性[1].在一些患者中,慢性纤维化病导致不可逆的器官功能下降,但大多数患者在确诊后几年内疾病自行消退[1].瑞典的结节病的发病率和患病率是全球最高的态度[2].根据20世纪80年代早期的研究,瑞典的结节病死亡率一直被认为很低,与其他高加索人群的死亡率一致[1那3.,但目前还不清楚这是否适用。评估结节病如何影响个体对我们理解疾病负担至关重要。这是确定预防结节病并发症策略的第一步,也是评估当前治疗管理有效性的第一步。
许多对结节病死亡率的估计来自死亡证明数据[4.-6.].由于随着时间的推移,这些研究的解释是不可靠的,但最重要的是,最重要的是,死亡对特定原因的归因通常是可疑的,特别是在具有若干器官表现的慢性疾病中。预期收集的人口基于人群的数据,需要足够的后续行动来确定是否与长期后果有关。以前的纵向研究产生了相互矛盾的结果[7.-10].两项研究表明,与对照相比,患者的患者死亡风险比患者更高,患者比对照[7.那8.].丹麦的一项研究表明,肺结节病的额外死亡率可能只在诊断时疾病晚期的患者中观察到[9.].相比之下,美国罗切斯特流行病学项目的一项小型研究报告称,结节病患者与普通人群之间的死亡率没有差异[10].
我们使用全国范围的瑞典寄存器来进行大量的基于人口的队列研究。我们研究的目的是比较最近诊断出在普通人口的人,整体,性别,以及通过在时间诊断时间点的治疗作为更严重的结节病的标志物的治疗。
方法
设置和数据来源
在瑞典,居民有权获得由税收资助的医院提供的普遍医疗保健覆盖范围。全国患者注册(NPR)捕获有关住院和门诊(非初级保健)访问的信息。自1987年以来,住院部门有全国覆盖范围,自2001年以来的门诊组件。死亡登记册的原因持有自1961年以来几乎所有居民的死亡日期和原因的信息。瑞典的药房中的分配规定的药物自2005年7月以来,在规定的药物寄存器中记录。可以使用唯一的个人识别号码链接基于人口的寄存器的记录。
学习设计与参与者
我们基于2003年至2013年的数据进行了一项匹配队列研究。结节病的就诊信息是根据国际疾病分类(ICD)代码(ICD-10 D86包括所有子类,ICD-9/8 135)从NPR中获得的。我们确定了2003年1月1日或之后第一次就诊的结节病患者,这是在NPR的门诊部分可以捕获结节病发生2年后。我们要求患者至少两次>结节病的就诊间隔14天,并且至少一次以结节病为主要出院诊断。随访开始于他们满足纳入标准的日期(索引日期)。为了将结节病的死亡率与普通人群的死亡率进行比较,结节病病例按出生年份、性别和居住县1:10与总人口登记册(包括所有居民)中确定的非结节病比较者进行单独匹配。他们被要求在案件发生之日居住在瑞典。
为了尽量减少错误分类,研究人群仅限于随访开始时年龄在18-85岁的个体。在第一次就诊结节病(或配对病例的第一次就诊)之前或之后6个月,被瑞典癌症登记(ICD-7 162,163,200 - 205)列入肺癌或淋巴瘤诊断的受试者被排除在外。该研究获得了斯德哥尔摩地区伦理审查委员会的伦理许可(DNR 2014/230-31)。
结果和后续行动
我们从死亡原因登记册上获得了死亡日期的信息。跟踪个人的全因死亡、首次移民(从人口总数登记中获得的日期)或研究结束(2014年12月31日),以最先发生的为准。根据经济合作及发展组织(dx.doi.org/10.1787/193a2829-en),年龄<70岁的个人发生的死亡被认为是早产。在研究期间,瑞典出生的平均预期寿命为女性83年,男性和80年www.statistikdatabasen.scb.se).
协变量和其他变量
出生日期(用于计算年龄)、性别、居住县(分为瑞典南部、中部和北部)和出生国家(北欧人、非北欧人)从总人口登记册中收集。学历从学历记录中获得(≤9,10 - 12年,≥13年或缺失)。使用来自NPR的信息,我们使用原始Charlson权重计算了Charlson共病指数[11].我们在第一次结节病前1 - 3年前搜索了每一个合并症(见online补充表E1用于ICD代码和权重)。通过限制识别共病的时间窗口,我们试图捕捉与基线死亡率相关的多病负荷,以避免检测偏倚影响结节病组。
我们假设在诊断时需要治疗的个体代表了一组更严重的疾病,可能有不同的死亡率。根据国家和国际准则,需要治疗的人是那些患有严重临床疾病的人(如。丧失重要器官的症状或参与)[1那12].全身皮质类固醇是一线治疗,甲氨蝶呤或硫唑嘌呤主要作为二线治疗(类固醇保留)选择[12那13].我们使用处方药注册表中的信息,在诊断时将患者分类为需要治疗的患者,如果他们至少配发了一种系统性皮质类固醇(ATC H02AB01/02/04/06/07),甲氨蝶呤(L01BA01/L04AX03)或硫唑嘌呤(L04AX01)。由于登记于2005年7月建立,从2005年10月1日开始进入队列的人口子集(n=67 408,研究人口的75%)可以获得信息。
此外,使用从死亡登记册的原因获得的信息,我们确定了结节病组中最常见的潜在和助殖的死亡原因,并计算了比较器组中的相应比例。
统计分析
我们使用泊松模型来估计年龄和性别调整后的死亡率和它们在结节病和比较组中的相应95%的置信区间。使用添加剂泊松模型估算速率差异[14]和全因死亡的危险比(HRs),使用Cox模型调整了年龄、性别和居住地区(模型1),并进一步调整了出生国家、教育和共病(Charlson指数得分;模型2)。我们分析了纳入时按年龄、性别和诊断时治疗状况分层的死亡率,并估计1、5和10年校正生存率(模型2)[15].为了估计过早死亡的HR,我们使用了一种完全调整的Cox模型,在该模型中,所有纳入时年龄<70岁(n= 80686)的受试者都被随访了全因死亡,并在他们70岁生日、首次移民或研究结束时(2014年12月31日)进行了右审查。
我们使用概率偏倚分析方法对HR的稳健性与当前吸烟的潜在混淆(我们没有数据)进行了测试[16].吸烟与患结节病的风险较低和死亡的风险较高有关[17那18].在模拟中,我们基于瑞典健康调查(瑞典公共卫生局;www.folkhalsomyndigheten.se)和以前发表的文献:结节病的吸烟流行率(范围9-16%)和比较者(21-27%),吸烟导致死亡的相对风险为2.6(见在线补充表E2有关详细定义)[17-19].我们模拟了另一个数据集,以测试我们基于注册的结节病定义可能的错误分类。研究参与者将他们的结节病状态重新分类,假设阳性预测值为50-70%,阴性预测值为98-100%。错误分类和混淆对HR的影响在一个单独的模拟中被测试。利用自举技术得到仿真置信区间。我们使用SAS(版本9.4;SAS Institute, Cary, NC, USA)和Stata(版本14.2;StataCorp, College Station, TX, USA)用于数据管理和统计分析。
结果
在2003年至2013年期间,我们鉴定了8207名结节病患者和81 119名匹配的普通人群比较者。表1显示基线两组的人口统计学和临床特征。平均值sd含有的年龄为49±14.4岁,56%是男性。具有结节病的个体比比较器具有更多的合并条件(平均值±sdCharlson合并症指数得分0.24±0.86相对0.13±0.60,P <0.001来自T检验)。12%的患有结节病和7%的一般人口比较器具有至少一种合并症。6191(42%)在2599例中,在2005年10月1日开始的队列进入队列,在诊断时接受治疗。介绍了具有结节病和匹配比较器的两个子组的基线特征在线补充表E3。
相似的中位随访时间为5.9年(四分位间距为3.4-8.7年),结节病组有528例死亡,比较组有3204例死亡(表2).结节病是在2003 - 2013年期间死亡的445名患有结节病的445个个体中死亡的主要潜在或缴费的死因(n = 134,30%;在线补充表E4).平均而言,结节病患者的死亡年龄比一般人群的比较者小2岁(平均值±)sd死亡年龄69.5±12.6岁相对71.5±12.5,t检验p=0.001)。
结节病的年龄和性别校正死亡率为11.0 / 1000人年(95% CI 10.1-12.0),比较者为6.7 / 1000人年(95% CI 6.5-6.9;表2).与对照组相比,结节病组每1000人年死亡人数增加了3人(95% CI 2.4-3.2)。除最年轻的个体(18-39岁)死亡不常见外,结节病个体的死亡率高于对照者,不论年龄或性别。结节病的1、5和10年总体调整生存率分别为98.9%、95.4%和89.4%,比较者的生存率分别为99.6%、96.9%和92.9% (图1A).
全因死亡的完全调整HR为1.61 (95% CI 1.47-1.76;表2).与比较器相比,结节病的过早死亡风险高度为64%(HR 1.64,95%CI 1.43-1.89)。观察到年龄或性别的相对死亡风险没有大的变化。对于在诊断治疗的个体,HR为2.34(95%CI 1.99-2.75)相对1.13 (95% CI 0.94-1.35),诊断时未接受治疗者(在线补充表E5).诊断中,按年龄和治疗状况分层的存活功能图1B.和图2, 分别。
偏差分析表明,即使在极端偏差假设下,传统的HR(来自主分析)也相对稳健(表3).当我们考虑当前吸烟的潜在混淆和单一模拟中结节病定义的错误分类时,死亡的HR没有太大差异(1.66,95% bootstrapped interval 1.40-1.93)。
讨论
在这项研究中,与普通人群的匹配比较器相比,具有结节病的个体具有更高的死亡率。在调整相关混淆后,与一般人群相比,全衰老死亡风险较高的个体具有62%的风险,每1000人的三个死亡有多余的死亡与结节病有关。此外,结节病有关过早死亡的风险更大(<70岁)。尽管死亡率的总体差异,但我们的结果表明,在诊断中没有接受治疗的患有结节病的个体只有略微更大的死亡风险。然而,对于治疗的人来说,风险增加超过两倍,代表在诊断中更严重的疾病。
这项研究的结果与大多数,但不是所有以前的调查一致。来自美国的一项主要是高加索病例的小型研究报告称,结节病和死亡率之间没有相关性(标准化死亡率0.90)[10].但是,应该指出的是,结节病组的死亡率与我们研究中的死亡率相似(每1000人13.3)[10[因此,比率比例的差异可归因于比较器的选择。尽管如此,我们的结果与来自英国(1991-2003;每1000人死亡率14的死亡率14,HR 2.09)仍类似于案例确定(他们使用初级保健数据来识别结节病)[7.].
在T的报告中ukey等。[8.[黑人女性健康研究的结节病与死亡风险高2.4倍,高于我们的整体估计。两个因素可能导致观察到的差异。T.ukey等。包括在群组中的各种疾病阶段的病例(由于结节病引起的事件,普遍和死亡),而我们将包含在新诊断的情况下有限。另一个解释可能是非洲裔美国下降的个人预后更糟糕的是,前面的研究表明,与白人相比,涉及更多的胶质器官,与白人有关的住院治疗率高的术术治疗率较高[20.那21].
本研究的死亡率估计,无论是绝对的还是相对的,一般都低于以往结节病调查的报告[1].这可能反映与前几十年相比改善的诊断和生存,或者可能是我们人口的一个特征,其中预后可能更好[1].此外,尽管女性发病高峰较晚(10年)[2],死亡率在两性中是相似的。这一观察结果与之前的纵向研究一致[7.那9.[违背了一些利用死亡证明数据集的研究,这些研究表明女性的死亡率突出较高的死亡率[4.那5.那22].我们的研究表明,在我们的人群中,结节病有关每1000人的三个死亡,估计与类风湿性关节炎等其他炎症性疾病相比23].
为了解决我们的担忧,与一般人群相比,与一般人群相比,患有一般人群的任何潜在更大的死亡风险都是由一群较小的患者的疾病,我们根据围绕时期的结节病有关的治疗来定义严重疾病的代理疾病诊断。我们表明,治疗的个体死亡风险超过一般人群的两倍,而对于不需要这种治疗的患者,风险仅略有增加。这一发现,同时符合20世纪90年代肺结结病患者的单中心研究[9.,应谨慎解释,因为短期皮质类固醇治疗疗程并非没有不良反应,而且早期给予这类治疗在某些患者亚组中的作用仍存在争议[24那25].此外,可能还有影响启动治疗决定的其他因素,这可能对观察结果产生了一些影响。
我们对队列中结节病患者死亡证明数据的分析表明,该疾病是这些患者中最常见的潜在和/或促成死亡的原因。然而,在结节病队列中,只有30%的死亡病例出现结节病。器官参与等因素(如。心脏结节病),由于诊断,报告实践或本研究中错分错分的时间可能会影响这一观察。因此,应当指出的是,虽然利用死亡证明数据集的研究提供了一个有趣的疾病负担的疾病负担,但方法论是涉及疾病课程的整个图像,因为它们只捕获了一个患者的副本[26那27].
我们的研究有一些局限性。基于登记的定义用于识别偶发结节病病例,因此预计会出现一些分类错误。我们没有任何关于初级保健访问的信息。然而,瑞典的大多数结节病患者是在专科治疗中诊断的,因此我们认为我们并没有错过很多病例。此外,在极端条件下进行误分类测试时,死亡的HR没有显著变化。最后,由于缺乏临床患者信息,我们无法通过疾病表型调查死亡率,也无法将基于药物的严重程度指标与其他疾病严重程度指标进行对比。将治疗作为疾病严重程度的指标也可能导致一些错误的分类。未来的研究有必要调查明确的不同疾病表型患者亚组的死亡率。
我们研究的重大实力是利用高质量的寄存器,并享有整个瑞典人口的优秀覆盖范围。他们提供了一个基于人口的样本和最大的研究迄今为止纵向检查死亡率。本研究的解释对于具有类似医疗保健标准的人群是不可行的。完整的随访是可能的,并且所有人都可以获得相关的混淆因素(除了诸如吸烟等生活方式)。此外,使用高级分析技术定量地解决了两个势源来源,表明了我们结果的稳健性。
总之,我们已经证明,结节病患者的总体死亡风险高于一般人群。然而,它与疾病的严重程度有很大的不同。在诊断时未接受治疗的大多数患者中,它仅轻微增加,但在诊断时接受皮质类固醇、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的患者中,它增加了两倍,可能是由于更严重的疾病。这类患者预后差的风险较高,应优先考虑未来旨在减轻结节病负担的干预措施,并应评估治疗的有效性。
补充材料
披露的信息
补充材料
那么ArkemaERJ-01815-2017_ARKEMA.
确认
作者想要感谢所有的患者和工作人员,他们为本研究数据库提供了信息。
作者的贡献如下。研究的构思和设计:M. Rossides和E.V. Arkema;统计分析:M. Rossides;数据解释:所有作者;为重要的知识内容批判性地起草或修改手稿:所有作者;批准了提交的最终版本:所有作者。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究获得了瑞典医学协会和瑞典心肺基金会的资助。卡罗林斯卡学院的结节病研究由瑞典研究理事会、斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡学院之间关于医疗培训和临床研究的区域协议(ALF)、奥斯卡国王二周年基金会、斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡学院研究基金会支持。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年9月4日。
- 公认2017年12月6日。
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