文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)指南管理主要基于双盲随机对照试验的结果(相关的)的疗效。这些试验有很高的内部效度和测试一种药物是否有效,但它们在高度选择进行种群可能差别很大的COPD患者在常规练习。
我们比较的基线特征、医疗使用和结果之间的索尔福德肺癌研究(SLS),非盲有效性个随机对照试验,有六个最近大规模的功效相关的。我们也计算了SLS的比例的患者会有资格进入一个随机对照试验效果应用联合治疗的疗效试验中使用的入选标准。
SLS患者年龄的增长,包括更多的女性和吸烟者,有更多的并发症(包括哮喘),并包含之前更多有经验的发作。在SLS,中度或重度发作,整体严重不良事件的发生率(节约),和节约肺炎更频繁。最多30%的患者进入SLS是符合一个阶段iii A监管恶化的研究。
在慢性阻塞性肺病患者疗效相关的代表性有限而有效性试验。这应该考虑当解释功效个随机对照试验的结果和他们的包容的指导方针。
文摘
功效试验不如有效性代表试验和评估时都需要治疗http://ow.ly/plwd30he4a2
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个重大的公共卫生关注世界范围内最常见的管理在初级保健,和被证明是一个主要的负担病人和卫生保健系统(1,2]。慢性阻塞性肺病的临床指南管理主要基于双盲随机对照试验的结果(相关的)的疗效,这是给予最强的一类证据(1,3]。这样的“功效相关的”通常进行的监管批准新疗法回答这个问题新疗法是否按预期的方式工作的4,5]。他们关注最大化内部效度,是为了确定药物的效果在理想条件。
然而,值得怀疑的是,传统功效相关的常规临床实践相关,因此足够作为注册的唯一来源。这些试验是在高度进行选择和均匀的患者群体避免并发症等混杂因素或诊断的不确定性。入选标准包括严格的肺量测定的标准和吸烟史,和重要的并发症患者(如。诊断心血管疾病,或当前或历史的哮喘、过敏性鼻炎、异位性)通常是排除(6- - - - - -8]。病人相关的通常是研究招募了诊所,往往比患者在一般人群健康9),经常参与多个试验。证据表明这群“持久的参与者”可能显著不同COPD患者在初级护理常规,通常从< 10%到30%的慢性阻塞性肺病患者在日常保健(10- - - - - -14]。
此外,功效相关的涉及密切监测患者频繁访问和程序。吸入器技术是严格检查,坚持积极监控和鼓励,和治疗由调查员直接向患者提供(15,16]。这个高度控制环境的有效性个随机对照试验并不能反映日常实践,COPD患者进行了综述较少,很少检查,坚持吸入药物吸入器技术较低(17]。因此,研究结果可能不好generalisable COPD患者管理在日常临床实践中,尽管内部效度高。
鉴于上述考虑,医疗决策者和提供者要求的数据更具代表性患者日常保健的设置(15]。这可以通过有效性试验更能充分探索真正的效益/风险率和医学价值,让临床医生与病人做出更明智的管理决策(15]。简而言之,而功效研究仔细实验进行试验,测试如果药物可以工作,一个有效性研究是一个更简单的试验测试,如果药物确实有效。因此,临床指南也可以增强通过整合有效性以及疗效数据(18]。尽管改善外部有效性、有效性试验代价;患者可能不那么严格的诊断,往往是更少的特征和差质量的肺量测定法。
索尔福德肺研究(SLS)在慢性阻塞性肺病旨在进行设置的日常临床实践以满足有效性数据需要补充现有证据从功效相关的标准19,20.]。它是世界上第一次大规模的前瞻性随机研究,以评估的临床有效性和安全性发起pre-licensed慢性阻塞性肺病药(fluticasone糠酸盐/ vilanterol (FF / VI);每天一次在小说干粉吸入器)相比,在日常临床实践中继续常规治疗(20.]。
本文的目的是1)比较generalisability SLS的描述病人特点和研究的异同进行SLS和大型COPD急性加重疗效试验在过去的10年中,2)展示的影响病人的选择和行为研究的结果,和3)来确定SLS COPD患者的比例会有资格进入FF / VI iii a监管恶化阶段研究[6]。
方法
SLS慢性阻塞性肺病研究设计
SLS是12个月的非盲个随机对照试验在英国初级保健,进行有效性评估的有效性和安全启动FF / VI 100/25µg每天一次与慢性阻塞性肺病继续维持治疗(常规治疗)(图1)[21]。
病人
广泛的包含和排除标准被最小。≥40岁的患者,被他们的初级护理医师诊断出患有慢性阻塞性肺病,发作史的在过去的3年,并定期维护吸入疗法(吸入激素(ICS)和/或长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)和/或长效β-agonist(腊八粥)),随机1:1发起FF / VI或继续他们的常规治疗20.,21]。
招聘和监控
患者在惯例。患者只看到面对面的研究小组在基线和退出试验的12个月。研究终端进行安全监测和一个集成的初级和二级保健电子健康记录(EHR)。病人通常收集他们的处方药店。全科医生(GPs)能够调整药物在整个研究,以便优化治疗慢性阻塞性肺病,将正常的临床实践。病人被允许从FF / VI常规治疗。
选择大型的有效性试验
基于PubMed搜索使用的搜索术语“慢性阻塞性肺病”,“随机临床试验”和“发作”(导致994出版物),我们选择一系列大型双盲功效相关的使用以下标准:1)功效相关的招聘COPD门诊≥40岁,2)注册至少1000名诊断为慢性阻塞性肺病患者,3)在过去的十年(2007 - 2016),4)评估吸入ICS / /腊八腊八和/或喇嘛许可剂量,5)慢性阻塞性肺病急性加重作为主要终点,6)治疗时间1年。
方法的分析
我们比较基线特征和医疗使用,功效/有效性和安全性结果,SLS和选择大功效相关的。基线特征包括年龄、性别、吸烟状况、post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)% pred,猫得分,恶化的历史和并发症。在猫从功效相关的得分值并不可用,价值观来源于圣乔治呼吸问卷分数(22]。结果包括中度或重度慢性阻塞性肺病急性加重,住院率(严重)慢性阻塞性肺病急性加重,整体的节约,致命事件,节约的肺炎和药物不良反应。此外,病人撤军的利率也比较。
在一个单独的事后分析,我们评估患者的比例是合格的FF / VI阶段iii a监管与恶化作为主要研究结果,使用逐步方法(6]。我们检查的标准序列包括基线肺量测定法,post-bronchodilator FEV可用1/用力肺活量(FVC) < 0.70, post-bronchodilator FEV1≤70%,吸烟状态和数量的久,目前哮喘的历史,历史上的至少一个中度或严重恶化之前12个月。
结果
选择功效相关的
我们评估了六大功效相关的COPD患者进行(6- - - - - -8,23- - - - - -25]。试验进行了从2007年到2016年,包括患者≥40岁至少10包年吸烟史的人,与一个post-bronchodilator肺活量的FEV1/ FVC < 0.70 post-bronchodilator FEV相结合1≤70%。排除标准包括长期氧治疗,急性期的肺康复,患者患有哮喘或其他肺部疾病,或其他重要条件(如。癌、心脏病或糖尿病)。表1展示了所选择的关键研究设计特征的六大相关的。
患者在基线特征和医疗使用
ITT公司的关键病人特点总结了SLS和有效性相关的数量表2。SLS年长患者(平均年龄67岁与63 - 65年效力相关),包括更多女性(51%与24 - 43%),吸烟者的比例高(46%与36 - 48%),高速率的并发症(77%),包括哮喘患者(22%)。不是所有的病人在SLS接受肺量测定法(21%没有)和5%的患者从不吸烟。SLS患者更恶化之前包含(平均2.01中度或重度发作前12个月)与包含在功效相关的(平均1.2 - -1.7)。
研究结果在SLS与大功效试验
主要结论概括图2一个和b,并详细表3。SLS,患者从治疗提款率很低(7%)与疗效相关的(11 - 30%)(表1)。中度或重度发作的平均年增长率大大高于在双臂SLS (1.74 FF / VI的胳膊,1.90的常规治疗手臂)与疗效相关的相比,在速率范围从0.45到1.19 (表3和图2一个)。然而,严重的发作率没有差别时比较SLS和大型功效试验(表3)。总体发病率的节约(包括致命的节约)和肺炎节约在SLS更高(双臂)27 - 29%和6 - 7%,分别与疗效相关的(13 - 24%,1 - 3.2%在ICS-containing怀里,分别)(表3和图2 b)。药物不良反应的发生率在FF / VI的手臂SLS COPD是类似于发病率观察FF / VI手臂在FF / VI三期(15%恶化的研究与17%),药物不良反应的发生率在常规治疗手臂的SLS低于FF / VI的手臂在SLS和FF / VI iii a监管阶段研究[6]。致命的节约的发生率很低,但各有高低FF / VI和常规治疗武器SLS和功效相关的(3%的怀抱与分别为2%和1 - 3%)。节约的模式和adr SLS COPD预期这种药类。
比例的SLS病人资格进入FF / VI iii a监管恶化阶段研究
几乎有一半(11 5658 720(48%))的慢性阻塞性肺病患者注册在索尔福德和南曼彻斯特地区的全科医生参加了SLS资格SLS,基于数据库的回顾性分析研究进行了SLS的可行性[27,符合条件的患者大约一半进入研究。
SLS招募的2802名患者中,841(30%)会是合格的第三阶段FF / VI的研究(图3一)[6]。大多数患者被排除在外的肺量测定法(49%),特别是因为丢失的肺量测定法数据的基线(图3 b)。所有的慢性阻塞性肺病患者在索尔福德资格进入SLS,∼15%(5658名患者的841)已经有资格进入一个随机对照试验效果。
讨论
SLS慢性阻塞性肺病研究在日常临床实践中,患者高疾病负担,更多的症状,更频繁的发作,更多的并发症和节约(包括节约肺炎)相比,慢性阻塞性肺病患者在大功效相关的进行登记的目的。
功效相关的排除患者由于年龄、疾病严重程度和并发症的存在(10,11,13,14,28]。数据分析七个初级保健数据库在欧洲曾被与慢性阻塞性肺病六大功效相关的(28]。在分析、与SLS COPD患者随后在初级护理往往年纪偏大,更常见的女性和温和的气流阻塞,但与SLS恶化率较低。这可能与SLS选择至少一个恶化的患者在前3年(81%在去年有恶化)。这些数据结合SLS显示明确,慢性阻塞性肺病病人参加功效相关的代表性的初级保健。
功效相关的也有其他微妙的招生标准,使他们不那么相关的人口药品销售。例如,病人可能被排除在外缺乏合规在试车或可怜的吸入器技术。这将消除任何好处在日常实践中吸入器从一个更便捷。此外,严格监督在一个随机对照试验和重复训练吸入器技术和鼓励坚持就不会发生在日常保健。相比之下,在SLS,除了基线和12个月的访问,没有面对面的学习与研究团队访问计划。SLS的辍学率非常低而疗效相关的可能反映了SLS的“被动”性质,所有日常保健是由病人的医生,,主题可以改变从FF / VI回到常规治疗同时保持在这项研究。辍学高出4倍的功效试验与SLS相比。较高的辍学率,总会担心的相关性试验结果对于那些辍学。此外,健康的幸存者人口剩余的数据在一个功效个随机对照试验可能更相关的日常保健。有其他的限制效果试验。 They often rely on assessments made as part of routine care, often lacking the rigour employed in an efficacy trial; for COPD this especially relates to the quality of spirometry. The study design also allows patients to change treatment, something that leads to exclusion from an efficacy trial. In the SLS, patients were allowed to switch from FF/VI to usual care (but not from usual care to FF/VI). Given the study findings, treatment switching is likely to dilute the study result as all analyses were done on an intention-to-treat basis, but more studies are needed on this aspect of effectiveness trials. An SLS supportive analysis was conducted, but not yet published, to assess the impact of switching on effectiveness outcomes and no impact was found. Finally, effectiveness trials are often carried out in a specific geographical location, as was the SLS. The impact of this on study outcomes has not been examined as, unfortunately, very few effectiveness trials in COPD exist. We are of course also limited in having only one effectiveness trial to compare with the larger number of published efficacy trials and subsequent effectiveness trials could differ from the SLS.
慢性阻塞性肺病的诊断是基于全科医生临床实践标准,这并不总是把肺活量的确认;事实上,21%的患者在SLS没有肺量测定法。慢性阻塞性肺病功效相关的通常排除不吸烟者,然而在SLS, 5%的受试者报告说,他们从不吸烟。SLS, 22%的患者并发哮喘的诊断会被排除在注册个随机对照试验,即使在日常实践中许多病人通常会贴上哮喘和慢性阻塞性肺病(1,29日]。
只有一小部分SLS病人(30%)是合格的FF / VI iii a恶化阶段研究由于典型的多个纳入和排除标准,这是符合这些发现发表在文献[10,11,13,14,28]。这一比例有可能高估,因为很多病人可以被排除在外的基础上吸入器技术不佳或依从性差。
缺乏有效性的数据比较安全的结果与相关的有效性。SLS,有更多的加重,节约的发病率更高,致命的节约,可能由于招生的慢性阻塞性肺病患者严重的并发症。adr的更高的利率(因果关系是归因于试验药)可能是由于很多因素,包括开放性质的研究中,无证和陌生的FF / VI在小说吸入器,和节约的“被动”连续EHR监测与周期性活动病人SAE在罕见的面对面的后续报道。SLS,节约都是被EHR和审查由安全团队每周提醒医生。
总之,我们已经证实的明显局限性大功效相关的与常规治疗的可转让性。病人的人口更有限,研究环境是大大不同的。功效相关的证明小说至关重要治疗期间疗效和安全研究和发展项目。然而,他们不应该直接转移到日常保健指南没有仔细考虑。SLS是临床疗效研究旨在维护通过勘察设计科学严谨,随机和分层。我们加强了外部有效性和可转让性到日常实践招募范围广泛的慢性阻塞性肺病病人和使用远程监控EHR,尽管贫穷肺活量的不严格的诊断和评估的成本。全面评估任何新的治疗方法,我们需要提供额外的有效性数据在日常临床实践中大量未经选择的人口。
披露的信息
补充材料
北达科他州贝克erj - 01531 - 2017 - _bakerly
即Boucoterj - 01531 - 2017 - _boucot
美国科利尔erj - 01531 - 2017 - _collier
j·克劳福德erj - 01531 - 2017 - _crawford
e·希尔顿erj - 01531 - 2017 - _hilton
D.A.皮革erj - 01531 - 2017 - _leather
j . Vestboerj - 01531 - 2017 - _vestbo
确认
作者要感谢安迪·尼科尔斯和杰米·里斯的支持数据的审查和质量检查提出了手稿,两人是葛兰素史克(英国伦敦)的员工。
作者的贡献:a .丘鹬j . Vestbo D.A.皮革,j·克劳福德Collier和北达科他州贝克的研究设计和起草协议。Boucot, j·克劳福德D.A.皮革和e·希尔顿参与数据分析和解释。
脚注
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT01551758。
支持声明:本研究赞助,由葛兰素史克(研究数量:HZC115151)。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年7月27日。
- 接受2017年12月9日。
- 版权©2018人队