文摘
铜绿假单胞菌负责在许多支气管扩张患者慢性感染,但尚不清楚是否与糟糕的临床结果独立于底层的疾病严重程度。
本研究分析了2596支气管扩张患者的数据包括从欧洲和以色列的10个不同的支气管扩张的临床中心,5年随访期间。普遍存在的铜绿假单胞菌慢性感染和独立影响发作,住院治疗上,生活质量和死亡率评估。
的患病率铜绿假单胞菌慢性感染15.0% (n = 389)。铜绿假单胞菌与更高的死亡率在一个单变量分析(风险比(人力资源)2.02;1.53 - -2.66(95%置信区间CI);p < 0.0001),但一个独立对死亡率的影响不存在多变量分析(HR 0.98;95%可信区间0.70 - -1.36;p = 0.89)。铜绿假单胞菌独立与死亡率增加有关只有频繁发作患者(每年两个或两个以上)(HR 2.03;95%可信区间1.36 - -3.03;p = 0.001)。一个独立的协会和糟糕的生活质量7.46点(95% CI 2.93 - -12.00;p = 0.001)被发现在一个多变量线性回归。铜绿假单胞菌因此发现独立与恶化相关频率、住院和糟糕的生活质量。在患者死亡率增加铜绿假单胞菌特别是在频繁发作的存在。
文摘
频繁发作的主要决定因素是长期的慢性患者的结果铜绿假单胞菌感染http://ow.ly/WjPZ30h67rL
介绍
支气管扩张是一种慢性和进步的呼吸道疾病的特点是永久性扩张支气管的粘液清除障碍,慢性咳嗽和痰生产,增加呼吸道感染的频率(1]。没有有效的黏膜纤毛的和天生的抗菌防御,就慢性细菌感染的风险更高的航空公司,这可能导致增加气道炎症和结构性破坏2,3]。
铜绿假单胞菌是最重要的一个生物引起慢性感染支气管扩张,因为它的能力保持毒性,尽管抗生素疗法通过形成生物膜,容易发展抗菌素耐药性(4- - - - - -6]。铜绿假单胞菌在囊性纤维化(CF)支气管扩张与更高的肺功能下降和增加发病率和死亡率(7]。其在支气管扩张似乎与一个更严重的疾病,但是否有直接影响疾病进展或是否铜绿假单胞菌只是一个现有临床严重程度的指标仍然是一个主题的讨论(8- - - - - -10]。
在最近的荟萃分析,铜绿假单胞菌慢性感染与死亡率,增加三倍,以及住院和增加恶化的风险更高频率(11]。然而,这项研究是无法考虑到多种混杂因素,通常出现在更严重的支气管扩张患者死亡率可能发挥作用,如在1 s (FEV用力呼气量1)、并发症或严重恶化。此外,有一些异质性的慢性感染的定义和测量参数在不同的研究(11]。明确回答是否铜绿假单胞菌直接导致支气管扩张疾病进展和死亡率需要纵向研究能够识别的点铜绿假单胞菌感染首先发生和发病率比较之前和之后的收购。随着这些研究目前不使用,另一种方法是利用多变量模型,它允许独立的贡献的估计铜绿假单胞菌后去除混杂变量的影响。
的速度铜绿假单胞菌支气管扩张患者的慢性感染不同的研究,在9 - 31%之间,及其患病率在一个大型、多中心来自几个不同国家的人口仍有待评估(12- - - - - -18]。
本研究的目的是评估疾病的负担铜绿假单胞菌慢性感染和独立影响病人的结果。
方法
本研究分析的数据登记在10个不同的支气管扩张支气管扩张病人临床中心在欧洲(包括附属以色列的欧盟国家)(邓迪,爱丁堡,纽卡斯尔——英国;海法以色列;戈尔韦-爱尔兰;鲁汶-比利时;雅典,希腊;蒙扎,意大利;巴塞罗那,西班牙;伏伊伏丁那-塞尔维亚)在2007年和2013年之间。连续患者年龄≥18年诊断为支气管扩张,由专业医生,基于高分辨率计算机断层扫描和兼容的病史(定义为呼吸道症状的出现归因于支气管扩张)登记。病人必须免费从抗生素治疗恶化前4周课程和初始数据收集。 Patients with CF or traction bronchiectasis because of pulmonary fibrosis were excluded, and also patients with active nontuberculous mycobacterial (NTM) disease. The local ethics committee or institutional review board approved the data collection at each site. Diagnostic work-up and assessment were made following algorithms consistent with the 2010 British Thoracic Society (BTS) guidelines [19]。
微生物鉴定和敏感性测试进行根据标准方法(20.]。慢性感染是由同一病原体的隔离在两个或两个以上的文化中,至少3个月的12个月里(19]。
人口统计,以前的病史、并发症以及放射,实验室和微生物研究结果获得直接的结合病人历史,医疗记录和实验室信息记录在每个站点上。生活质量(QoL)测量了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、支气管扩张和疾病严重程度评估的严重性指数(BSI) (21]。有5年的随访期间,急性加重、住院记录,BTS指南定义后,和死亡率评估。
统计分析
简单的描述性统计平均值与标准偏差(sd)用于连续参数数据,平均25 - 75%连续非参数数据,四分位范围(差)和分类数据的频率和百分比。子群使用未配对t检验进行比较,Mann-Witney紫外线测试或卡方测试,根据数据分布。
用来说明生存kaplan - meier曲线数据。多变量死亡率分析Cox比例风险进行回归分析估计风险比率(小时)及其95%可信区间(CI)。模型中的变量包括那些由调查人员被临床显著影响死亡率。预防性抗生素治疗的敏感性分析,改变在研究作为“检查与治疗Cox比例风险回归时变协变量。
应用多元线性回归模型来确定变量与一个独立的对生命质量的影响。检查我们的模型的适用性,我们安装一个广义线性模型(GLM) quasibinomial错误和logit链接。每一个估计参数的符号和意义在这个匹配的等效线性模型。估计的拟合值的变化,从漠视,步进一个单位远离中心的数据集(中位数的数值)在每个方向都在95%置信区间线性模型在贝塔。然而,尽管结果非常相似的模型,广义线性模型中的条件是很难解释的。因此,我们已经描述了线性模型的结果。
所有分析使用SPSS版本21(美国SPSS,芝加哥,IL) Windows平台版本5和图垫棱镜(图垫软件、圣地亚哥、钙、美国)。
结果
病人的特点
研究人口由2596名患者。个人包容/网站是608年在爱丁堡,504在邓迪,116在纽卡斯尔,在戈尔韦280,190在鲁汶,113年,88年在海法,伏伊伏丁那159年在雅典,198年的巴塞罗那和340年的蒙扎。
病人特点详细描述表1。
的平均年龄是67岁(IQR 57 - 74年),有一个女性居多(61.1%,n = 1586)。并发症,最高的报道条件缺血性心脏病,17.5% (n = 453)、慢性阻塞性肺疾病(COPD), 16.6% (n = 431), gastro-oesophageal反流病(GORD), 15.2% (n = 394),糖尿病,10.0% (n = 260)。BSI的得分中值为6(差4到10)均匀分布之间的严重程度组:轻度(0 - 4)(29.0%,n = 753),中等(5 - 8)(35.7%,n = 927)、严重(≥9)(35.3%,n = 916)。患者平均41.2分的SGRQ(差24.5—-59.6)。大多数患者分为特发性(42%),与post-infective病因学(17%),慢性阻塞性肺病(9%)、哮喘(6%)、结缔组织疾病(6%)和过敏性支气管肺的曲霉病(5%)在这一群人也常见。
招生的时候,前一年发作的平均数量是两个(差0 - 3);然而,37.2% (n = 966)有三个或三个以上发作在同一时期,和25.9% (n = 672)有至少一个住院前一年。
铜绿假单胞菌慢性感染流行
一半的人口至少有一个慢性呼吸道感染病原体之一(50.4%,n = 1307)。最常见的是流感嗜血杆菌(21.9%,95%置信区间20.4 - -23.6%,n = 569)铜绿假单胞菌(15.0%,95% CI 13.7 -16.4%, n = 389)。的比率铜绿假单胞菌感染不同在不同的欧洲中心,从最低的塞尔维亚0.9% (95% CI 0.2 - -4.8%),比利时8.4% (95% CI 5.3 - -13.2%),意大利12.1% (95% CI 9.0 - -15.9%),英国12.5% (95% CI 10.7 - -14.4%)和爱尔兰13.9% (95% CI 10.4 -18.5%)在西班牙最高利率21.2% (95% CI 16.1 - -27.4%),希腊36.5% (95% CI 29.4 - -44.2%)和以色列44.3% (95% CI 34.4 - -54.7%)。活跃的特种加工是排除在外,但特种加工隔离作为基线在46个对象。
根据慢性感染状态病人的特点
患者铜绿假单胞菌略大(中值(差),70年(59 - 77年)与67年(57 - 74年)与66年(57 - 75年),p < 0.001), FEV较低1% (57.9%与69.2%与77.0%,p < 0.001)比其他患者慢性感染病原体或那些没有分别慢性感染(表3)。他们有更多的主要心血管并发症如缺血性心脏病和中风。他们也比上一年更恶化(中值(差)3 (2 - 4)与2 (1 - 3)与1 (0 - 2),p < 0.001)和更高比例的患者至少有一个住院前一年(59.9%与31.9%与17.6%,p < 0.000)。BSI中值为高铜绿假单胞菌集团(中位数(差)13 (- 17)与第5 - 13(8日)与5 (3 - 8),p < 0.001)。数据是在表2。
死亡分析
在随访期间有281人死亡,占10.8% (95% CI 9.7 -12.1%)人口总数的研究。389名患者(18.8%)有73人死亡铜绿假单胞菌慢性感染组,75年的918人(8.2%),其他病原体慢性感染组和133年的1289人(10.3%)没有慢性感染患者比较所有三组(p < 0.0001)。
单变量分析的影响铜绿假单胞菌慢性感染死亡率方面表现出更高的死亡率铜绿假单胞菌组比所有其他的病人(HR 2.02;95%可信区间1.53 - -2.66;p < 0.0001) (图1)。
多变量分析然后进行测定是临床相关的变量影响死亡率(表3)。这些结果表明,存在铜绿假单胞菌孤立的慢性感染的死亡率并没有一个独立的影响(HR 0.98;95%可信区间0.70 - -1.36;p = 0.89)。然而,其他变量如年龄(HR 1.05;95%可信区间1.04 - -1.07;p < 0.001),恶化频率(人力资源(每恶化)1.06;95%可信区间1.01 - -1.12;p = 0.02)和住院急性加重(HR 1.60;95%可信区间1.17 - -2.19;p = 0.003)有一个独立的贡献更高的死亡率。
我们提出,死亡率相关铜绿假单胞菌慢性感染可能恶化相关。一个单独的分析而言,死亡率是将研究人口划分为四类:1)铜绿假单胞菌慢性感染不到两每年发作;2)铜绿假单胞菌与每年两个或两个以上的急性加重慢性感染;3)没有铜绿假单胞菌每年不到两加重;4)没有铜绿假单胞菌和两个或两个以上每年发作。
患者铜绿假单胞菌和两个或两个以上的急性加重每年有较高的死亡率(20.5%),其次是患者频繁发作铜绿假单胞菌(12.5%)。在那些每年少于两加重,死亡率的存在铜绿假单胞菌慢性感染是9.7%与那些没有6.7%铜绿假单胞菌慢性感染。值得注意的是,只有62 389例铜绿假单胞菌每年少于两发作。
生存曲线的四组了图2。
进行多变量分析使用相同的变量。有铜绿假单胞菌慢性感染少于两发作没有影响的死亡率(HR 0.90;95%可信区间0.39 - -2.12;p = 0.81)。每年有两个或两个以上的急性加重患者增加了死亡率(HR 1.74;95%可信区间1.28 - -2.38;p < 0.001)一个放大效应的存在铜绿假单胞菌(HR 2.03;95%可信区间1.36 - -3.03;p = 0.001)。
灵敏度分析会计的中心作为一个独立变量分析没有影响的结论(HR 1.09, 95%可信区间0.78 - -1.53;全面调整分析p = 0.6)。同样的观察分析的子组恶化历史:铜绿假单胞菌加上两个每年发作史(HR 2.22, 95%可信区间1.44 - -3.43,p < 0.0001),两个或两个以上每年发作铜绿假单胞菌(HR 1.88, 95%可信区间1.34 - -2.60,p < 0.0001)。铜绿假单胞菌没有频繁发作的历史并不是与死亡率(HR 0.90, 95%可信区间0.38 - -2.12,p = 0.8)。最后,在治疗随访中灵敏度分析包括变化时变协变量,没有发现差异的结论。小时是铜绿假单胞菌加上两个每年发作史(HR 2.01, 95%可信区间1.26 - -3.22,p = 0.003),每年两个或两个以上的急性加重铜绿假单胞菌(HR 1.80, 95%可信区间1.27 - -2.55,p = 0.001)。铜绿假单胞菌没有频繁发作的历史并不是与死亡率(HR 0.82, 95%可信区间0.32 - -2.09,p = 0.7)。新的抗生素治疗(口服或吸入)随访中没有明显与死亡率相关人力资源0.78,95%可信区间0.46 - -1.34,p = 0.4 (表4)。
急性加重和住院的风险
铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌慢性感染构成预测未来发作:事件率比率(95% CI) 1.14(1.04 - -1.27)和1.13 (1.03 - -1.24)。
患者铜绿假单胞菌慢性感染有更高的概率的住院单变量分析(优势比(或):4.96;95%可信区间3.96 - -6.22;p < 0.001)。这种效应也见过,虽然在较小程度上,在多变量分析(或2.28;95%可信区间1.69 - -3.08;p < 0.001)。
生活质量分析
中位数的SGRQ价值铜绿假单胞菌组是58.1分(iqr - 54.0 - 62.2)和其他病原体高于中间值和无慢性感染组。开展了多元线性回归显示一个独立的SGRQ增加7.46点(95% CI 2.93 - -12.00;p = 0.001),高于最小SGRQ临床上重要的区别(MCID),也就是4分(22]。这些结果证实了在广义线性模型quasibinomial错误和logit链接。
讨论
这是最大的单一研究支气管扩张患者的目的是评估的患病率和负担铜绿假单胞菌慢性感染。
在多个研究报告之间的关联铜绿假单胞菌和更严重的支气管扩张,和一些贫穷的临床结果有一定的联系,这些主要是单中心,与小样本大小和是否可以不提供任何信息铜绿假单胞菌是导致糟糕的结果或一个简单的标志更严重的疾病。这场辩论我们的研究有助于通过清晰地证明对多个可能的混杂变量调整后,铜绿假单胞菌仍然与增加发作有关,增加住院风险和生命质量。协会与死亡率只有在病人经历频繁的发作。
的患病率铜绿假单胞菌慢性感染在这项研究人口为15.0%,这是符合之前的出版物的范围(9 - 31%)12- - - - - -17]。在最近的荟萃分析,F英寸等。确定的速度铜绿假单胞菌殖民的24.1%,但是各种研究包含有不同的定义,长期的殖民统治,和一些关于一个单一孤立的慢性感染的说明(11]。人口死亡率在这项研究中,随访5年,为10.8%,这是之前引用研究的范围在4 - 5年内后续(Loebingeret al。(129%,4年,Goeminneet al。(23]5年20%)。
几项研究已经确定了铜绿假单胞菌慢性感染,支气管扩张患者的死亡率的危险因素(11,12,21,23,24]。池或死亡率为2.95 (95% CI 1.98 - -4.40;芬奇荟萃分析p < 0.0001)。为单变量分析在我们的群体中,我们有一个人力资源为2.02 (95% CI 1.53 - -2.66;p < 0.0001)。因为这组患者比其他组有更多的风险因素,如肺功能较差、年龄增加,某些并发症,显然是很重要的评估铜绿假单胞菌真的有一个独立的因素对死亡率的影响。在这个问题上,进行多变量分析。此处死亡率的独立预测因子是年龄、BMI较低,加重,但在隔离,持久的感染铜绿假单胞菌不是。
为了更好地理解为什么有这样的单变量和多变量分析的区别,研究人口分成四组(用铜绿假单胞菌慢性感染和急性加重的数量)和一种新的多变量分析。很明显,发作过程中起着重要作用死亡率、独立的铜绿假单胞菌的地位。这些数据加强减少急性加重支气管扩张患者的重要性,尤其是在的情况下铜绿假单胞菌慢性感染,更高的死亡率与频繁的发作。
即使承认不同阈值在不同的医疗体系,在家里静脉注射抗生素可能是也可能不是,铜绿假单胞菌出现强烈与恶化频率和住院治疗的风险。住院的风险与疾病严重程度有关,急性加重和病原体的抗生素敏感性模式负责恶化,这的情况铜绿假单胞菌往往是局限于静脉注射抗生素。
生命质量是评估使用SGRQ在这项研究中,已进行了广泛的支气管扩张患者的验证(25]。铜绿假单胞菌慢性感染组患者生活质量较低,在F英寸等。(11]分析有一个18.2分递减的SGRQ [21,26]。减量合理的存在铜绿假单胞菌慢性感染是7.46分(95% CI 2.93 - -12.00;p = 0.001),远远低于荟萃分析的结果。然而,由于调整的多个变量,它给了我们一个更好的理解的真正影响生命质量的慢性感染,它仍然是清晰的临床意义和远高于SGRQ MCID。
如果我们接受现在,有强大的证据铜绿假单胞菌导致支气管扩张更糟糕的结果有很多的临床意义。首先,有限的观测数据表明,它可能会阻止铜绿假单胞菌慢性感染给根除治疗口服、静脉和/或吸入抗生素组合(27]。有条件的推荐提供了支持这种方法的2017人队支气管扩张指南(28]。其次,如果铜绿假单胞菌不能预防感染,我们的数据表明,病人经历频繁的发作有最坏的结果,因此恶化预防应该是治疗的关键焦点。长期的大环内酯类已证明,它能减少恶化频率在支气管扩张,但这些研究包括几个科目铜绿假单胞菌(29日]。吸入抗生素如粘菌素、氨基糖甙类和aztreonam一直在大量的患者进行测试铜绿假单胞菌模棱两可的结果(28]。正在等待更大规模的研究。人支气管扩张指南提供了一个有条件的推荐吸入患者抗生素的使用铜绿假单胞菌和三个或更多每年发作,如果吸入添加大环内酯类抗生素不能控制发作(28]。我们的结果加强这些建议与优化后气道间隙的重要性,疫苗接种和使用这些患者的肺康复(28]。
本研究的优点是包括大量的病人,在不同的支气管扩张的临床评价网站在不同的国家在欧洲,和大量的病人收集的数据。相当数量的事件,相关大型研究人口,使我们有一个健壮的与许多变量的多变量分析,这有助于更好地理解的独立影响铜绿假单胞菌慢性感染。尽管如此,我们承认患者的数量铜绿假单胞菌没有频繁发作很低。我们不能排除这种可能性,这组增加死亡的风险。
本研究的主要限制是没有描述的死因军团。这将是有用的了解与呼吸相关的死亡人数的原因。另一个重要的限制是铜绿假单胞菌诊断是根据痰培养,是麻木不仁,痰培养的方法和频率不标准化30.]。这可能低估的频率铜绿假单胞菌慢性感染。另一个限制是缺乏分析的影响铜绿假单胞菌表现型/应变类型和耐药模式可以根据病人的结果(30.]。
这项研究给了我们一个更准确的真实看法铜绿假单胞菌整个欧洲慢性感染患病率。它还使我们能够更好地理解其疾病负担,与肺功能较差,更多的加重和住院治疗上,和一个更糟糕的生命质量。的死亡率之间的关系铜绿假单胞菌和死亡的风险增加,前面描述的文献中,似乎是密切相关的,这些患者有更多的加重和住院治疗上,而不仅仅是一个简单的事实被这种慢性感染的病原体。我们的分析并不能完全解释的“鸡和蛋”的问题在疾病特点是第一位。现在还不知道是否患者铜绿假单胞菌有更多的发作,因此有更糟糕的结果,或是否频繁加剧患者预后不佳导致频繁的抗生素课程铜绿假单胞菌感染和糟糕的结果。我们的研究只能证明这两个参数的组合会增加死亡率。急性加重的机制导致死亡率增加支气管扩张并不是完全理解,应该详细的转化研究的主题。我们的工作可能会对医疗政策产生重大的影响;这意味着不良的影响铜绿假单胞菌可以减轻预防恶化。此外,它强调了非急性加重的重要影响假单胞菌人口,确认这是一个关键的治疗目标。
补充材料
披露的信息
补充材料
美国Aliberterj - 01953 - 2017 - _aliberti
J.D.查尔默斯erj - 01953 - 2017 - _chalmers
答:戴维斯erj - 01953 - 2017 - _davis
a . De Soyzaerj - 01953 - 2017 - _de_soyza
pc Goeminneerj - 01953 - 2017 - _goeminne
m . Shteinbergerj - 01953 - 2017 - _shteinberg
脚注
2018年2月01在线发表;转载2018年2月06与修改作者的联系细节。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究从Grifols研究给予支持。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年9月25日。
- 接受2017年11月13日。
- 版权©2018人队