文摘
现在还不知道孩子在什么年龄可能出现肺功能障碍与囊性纤维化(CF)。我们评估肺功能与CF在婴儿出生后不久通过新生儿筛查诊断。
我们进行婴儿肺功能测量的前瞻性群组婴儿CF和健康对照组。我们评估肺间隙指数(LCI)、功能余气量(FRC)和潮汐呼吸参数。主要结果是肺功能异常的发病率和严重程度在CF (±1.64 z得分)。
我们招收了53个婴儿与CF(平均年龄7.8周)和57控制(平均年龄5.2周)。控制相比,LCI和FRC升高(平均差0.30,95%可信区间0.02 - -0.60;p = 0.034和14.5毫升,95%可信区间7.7 - -21.3毫升;分别为p < 0.001),而时间潮汐呼气流量峰值比呼气时间与CF减少婴儿。22例(41.5%)患儿CF, LCI或FRC超过1.64 z得分;三个婴儿都LCI和FRC升高。
出生后不久,在CF婴幼儿肺功能异常是普遍。通风不均匀性或恶性通货膨胀可能作为非侵入性标记物监测CF肺部疾病和特定的治疗效果,并可能因此被用作未来的干预研究结果参数这个年龄段。
文摘
与囊性纤维化肺功能改变在婴儿出生后不久http://ow.ly/qPxq30eFOkW
介绍
新生儿筛查已经引入了一个新的模式来监控的时代,治疗和改善预后的囊性纤维化(CF)肺部疾病(1]。胸部成像显示肺结构和功能异常,如支气管扩张和困气,即使在无症状的婴儿与CF 3 - 4个月(2,3]。这方面的知识,结合新的治疗药物(4],可能可以作为预防治疗从婴儿期起(5),鼓励研究确定无创性早期CF肺部疾病的生物标记物。这些标记可能引导现有的治疗协议(6临床试验),以及潜在的疾病修饰的物质(7]。
在这方面,multiple-breath惰性气体冲刷(MBW)是一个有前途的肺功能测量技术。它只需要潮汐从婴儿期开始呼吸,是可行的。通过测量肺部清除标记效率的气体,MBW描述通风肺部的分布不均匀性(8),肺间隙指数(LCI)最常报道的结果(9]。作为外围CF肺部病理结果通风在病程早期不均匀性(10之前,任何改变在肺量测定法11],LCI肺功能被认为是最敏感的标志温和CF肺部疾病(12]。
LCI值已报告在婴儿和小孩使用六氟化硫与CF(科幻小说6)作为惰性气体(13- - - - - -19]。这些研究评估肺功能的婴儿年龄≥3个月时的测量。其中的一些使用非商业化可用的设备,如。质谱(17- - - - - -19),使得广泛应用几乎不可能。此外,大多数测量进行镇静(下13,15- - - - - -19]。虽然安全,但没有证据证明镇静不影响呼吸模式(20.,21),不知道这是不同的在CF和控制。
在本研究中我们提出,肺功能在自然睡眠可能受损的婴儿在出生后不久通过新生儿筛查与诊断CF。我们测量MBW和潮汐呼吸指数的前瞻性群组主要和CF和健康对照组无症状的婴儿。主要结果是肺功能异常的发生率和严重程度。
方法
研究人群
在这个前瞻性,横断面观察研究,我们进行肺功能测量婴儿确诊CF和健康的婴儿。婴儿评估2011年2月到2016年5月在伯尔尼大学儿童医院和巴塞尔(瑞士)。所有与CF婴儿被诊断新生儿筛查(22),是瑞士的一部分婴儿肺囊性纤维化发展研究(SCILD)队列23]。健康term-born婴儿从Basel-Bern登记婴儿肺发育(BILD)队列24]。入选标准是年龄3至14周,缺乏呼吸道症状表明急性呼吸道感染恶化的迹象在肺功能测量CF和呼吸道感染患儿肺功能测量之前在过去3周内健康婴儿。伦理委员会批准的这项研究是广州伯尔尼和巴塞尔的瑞士。父母或照顾者提供书面知情同意。更详细的信息,请参阅在线补充材料。
肺功能测定
肺功能测量通过婴儿在自然面罩,non-rapid眼动睡眠(通过监测行为和在线煤层瓦斯曲线)在仰卧位头中线根据共识9和先前报道25]。10分钟的潮汐呼吸都被记录下来,其次是MBW测量健康婴儿。原因的优先级,先用CF婴儿MBW潮汐呼吸紧随其后。我们瞄准三个有效MBW测试。流量测量使用主流超声波流量计(Exhalyzer D;Eco医务人员、Duernten、瑞士)。
Multiple-breath冲刷
肺容积和通风异质性测量使用MBW技术使用4%的科幻小说6如前所述(26]。主要结果是功能余气量(FRC)和LCI(累积过期卷/ FRC)。测量分析了使用软件提供的制造商(WBreath版本3.28.0.0;ndd Medizintechnik,瑞士苏黎世)最近验证改进算法(25,27]。我们根据共识包括所有有效的测量9相比),意味着每个孩子测试值。我们所有试验记录和排除试验与泄漏,叹了口气,微觉醒、运动和技术原因。成功和不成功的试验细节以及原因排除提供了在线补充表S1。
为了证明我们的研究结果的有效性,我们进行下面的敏感性分析。1)用在孩子们的痕迹;2)使用替代定制的软件(LungSim 2.10;纳米、Thalwil、瑞士;在MATLAB上运行;MathWorks纳蒂克,美国马)进行分析的冲刷和用的痕迹28];和3)执行标准分析所有的孩子至少有两个有效测量。
统计分析
样本大小的计算是基于意味着±sdLCI 6.75±0.57从201年健康term-born婴儿用类似的设置(26]。样本大小21婴儿在每组将提供90%的电力检测不同冲刷参数之间的一个总体标准偏差指数和健康对照组,双面的5%显著性水平。占更大的潮汐呼吸参数的变化和可能的退出,我们打算招收≥40的孩子。连续变量比较使用t经过验证的正态分布。分类变量使用卡方检验进行比较。正常上限(ULN)被定义为+ 1.64sd从健康的婴儿29日)和用于估计肺功能异常的发病率和严重程度在所有婴儿在CF。三个有效MBW测试中,我们评估了intratest可变性LCI和FRC(变异系数)。我们检查了冲刷参数之间的关系,intratest可变性和潮汐呼吸参数在uni -和多元回归分析。多变量模型调整年龄、体型和性。此外,我们比较肺容量之间的关系(潮汐卷和FRC)和身体大小分别在CF和健康婴儿事后通过线性回归分析方法(详情,请参阅在线补充材料)。所有使用占据统计分析软件(版本11;美国StataCorp,大学城,TX)。
结果
研究人群
我们招收了54个婴儿CF和57个健康婴儿。一个婴儿CF没有成功实现测量,留下110名婴儿进行分析。为人口和临床特点的CF患者看到细节表1和2和在线补充表S2。平均(范围)肺功能测量年龄为7.8(3.6 - -13.4)周婴儿CF和5.2(4.1 - -6.3)周在健康婴儿,导致2.7周的平均差(95% CI−3.3−2.0周,p < 0.001)。调整年龄和性别后,婴儿与CF比健康的婴儿(明显较轻和较短的表1)[17]。三个(6%)CF婴儿有经验的呼吸道症状前肺功能测量;他们中的一个有抗生素治疗(表2)。9 (17%)CF婴儿在抗生素治疗之前或在肺功能测量的日期,和20 (38%)CF婴儿开始定期治疗inhalative舒喘灵和等渗盐溶液前研究日期(表2)。肺功能测量进行吸入疗法后≥3 h。
Multiple-breath冲刷
均值±sdLCI 7.08±0.96婴儿与CF在健康对照组相比升高(6.78±0.43;平均差0.30,95%可信区间0.02 - -0.60;p = 0.034)。10(19%)与CF 53婴儿显示LCI ULN以上(图1,表3)。此外,与CF FRC在婴儿的风险高(平均差14.5毫升,95%可信区间7.7 - -21.3毫升;p < 0.001;图2),就像FRC每公斤体重(2.9毫升·公斤−1,1.3 - -4.4毫升·公斤−1;p < 0.001),体长每厘米(0.24毫升·厘米−1,0.13 - -0.35毫升·厘米−1;p < 0.001)。16例(30%)患儿CF, FRC ULN以上(图2,表3)。三个(5.6%)患儿CF LCI和FRC显示高值。一个CF患者呈现一个非常LCI升高11.94,代表一个真正的生理异常,因此包括在分析中。结果排除这种生理异常提出了在线补充表S3。
敏感性分析在冲刷的痕迹和使用替代软件分析和用跟踪确认LCI显著升高和FRC婴儿与健康对照组相比CF(详细结果中提供在线补充材料;在网上看到也补充表S4和数字S1-S4)。分析所有的孩子至少有两个有效测量确认结果;均值±sdLCI为7.12±1.00与CF 47婴儿相比,6.79±0.42在56个健康的婴儿(平均差0.33,95%可信区间0.04 - -0.63;p = 0.025;在线辅助图S5;适当的FRC的结果显示在网上补充图S6)。
呼吸的调节机制
一个事后方法被用来评估潜在因素决定是否呼气肺容积(FRC)和潮汐卷不同CF与健康的婴儿。我们假设身体大小的主要因素之一。基于先前的发现早产儿的限制“自由呼吸”(30.),我们检查了重量和FRC以及潮汐体积之间的关系分别在CF和健康的婴儿。我们发现强关联的重量与FRC在婴儿CF (R240% CF在健康受试者相比,7%的婴儿;图4),以及与潮汐卷在CF科目(48%,20%健康的婴儿)(在线补充图S7),建议加强监管机制发生在婴儿和CF与健康对照组相比。调整后,这些差异依然显著的年龄。进一步的细节,请参阅在线补充材料。
因素与肺间隙指数升高有关
在单变量回归分析FRC LCI呈正相关(在线补充表S5)。此外,潮汐吸气和呼气流量峰值与LCI呈正相关t聚四氟乙烯/tE与LCI负相关(在线补充表S5)。在多变量模型中调整年龄、体型和性,只有FRC,呼气流量和峰值t聚四氟乙烯/tE与LCI比率仍显著相关,解释19%的变异。
讨论
总结
这是第一个研究表明可能存在异常的肺功能早在8周的年龄与CF婴儿,独立的临床症状和以前的治疗方法。功能缺陷的早期CF肺部疾病的特点是减少通风分销效率,提升呼气肺容积和改变潮汐流。早阶段是可逆的气道病理的关键时期,这表明非侵入性的潜在用途,相对简单的和可访问的肺功能测量,MBW等肺部疾病和治疗效果监测的结果。此外,它强调,肺功能存在异常与CF几乎一半的婴儿出生后不久,代表一个重要的未来的目标群体延缓疾病进展和改善其结果。
与文献相比
我们最好的知识,这是第一个研究LCI和潮汐呼吸参数与CF婴儿年龄< 3个月。在年长的婴幼儿,几项研究已经报道高架LCI异常强迫流动和恶性通货膨胀尽管新生儿筛查和早期诊断protocol-driven治疗专业CF诊所(13,15- - - - - -18,31日,32]。结果大部分来自两大军团,伦敦囊性纤维化(LCFC)和澳大利亚合作呼吸囊性纤维化的早期监测团队(AREST-CF) [33]。LCFC,与我们的研究,婴儿CF LCI升高和FRC减少用力呼气量(17,18]。平均差的LCI(0.46)组间相似,而异常LCI患病率较高(27%与在我们的研究中19%)在LCFC队列使用相同的ULN (1.64 z得分)。婴儿的研究略老(∼3月龄),镇静和MBW使用定制质谱仪进行测量,这是不再可用(9]。MBW AREST-CF使用相同的设置是和显示比较结果LCI CF(7.0±0.5)和异常LCI患病率(16%)相比,我们的群13]。然而,AREST-CF研究没有包括健康对照组和婴儿镇静的测量。此外,在最初出版LCI数据使用原来的软件算法进行了分析;在随后的分析使用改进算法[25),三个孩子异常LCI导致增加LCI[异常的患病率为22%32]。然而,比较规范的数据使用不同的协议从不同的中心或镇静可能影响ULN [34]。此外,高LCI值被发现在婴幼儿CF 1和2岁健康的同龄人相比,指示正在进行早期肺部疾病(15,16,31日]。不同的装配和分析方法很难比较结果对于使用MBW监测疾病进展的可能性。
优势和局限性
本研究的主要力量是很小的婴儿和一个当代健康对照组同等集团规模和匹配的身体尺寸。体型通常被认为是一个“比年龄更重要。尽管自然呼吸,intratest可变性的肺功能指标很低。我们可以复制我们的发现在一些敏感性分析,如只使用用的数据。与其他研究相比,我们是唯一一个做肺功能测量不使用镇静,可能更好的反映肺生理的自然调节。镇静改变呼吸控制和可能在潮汐呼吸指数模糊异常。事实上,镇静FRC减少LCI有所增加(21]。是否这是由于减少胸腔壁的稳定性和/或呼吸模式的变化还不清楚(35]。水合氯醛,现在主要是用于镇静在婴儿,也可能影响潮汐卷(36二氧化碳)、血压和呼吸(37]。因为自然呼吸调节改变镇静(36,37),可能取决于潜在的病理生理学,可能呼吸模式异常可能会高估或低估。发现类似MBW研究使用和不使用水合氯醛在婴儿支气管肺的发育异常强烈支持这种假设[30.,38]。此外,水合氯醛仅限于研究申请婴儿肺功能(在美国),和其他镇静剂如异丙酚可能导致过度镇静(39,40)和呼吸模式的变化(21]。然而,尽管在自然睡眠是可行的测量生命的第一周,这在旧的婴儿变得更具挑战性,然后需要镇静。可比性的结果可能会是又有限。
限制我们的研究可能是横断面研究设计,在早期阶段可能是肺功能动态和可能与感染和治疗。显然,重复测量定期需要完全理解动态肺功能改变。我们应用一个ULN值以来LCI LCI显示没有年龄依赖性在狭窄的年龄范围在我们的健康婴儿研究人群(在线补充图S9)。基于国际建议,我们选择了90%的预测区间的ULN冲刷参数(平均+ 1.64sd)而不是预测区间(平均95% + 1.96sd)[29日]。然而,我们需要注意,这降低了ULN,导致更多患者升高冲刷参数。此外,我们包括少量的婴儿只有一个有效的测量。研究结果验证了在分析排除那些孩子(敏感性分析三世在网上补充材料)。另外,因为这个研究是解释性的,而不是进行临床相关危险因素主要是识别LCI升高,我们只能推测可能的潜在的生理机制。
生理方面的考虑
我们的数据表明,肺功能受损可能在出生后不久就已经存在。粘液分配不均衡和/或气道壁增厚,肺外围似乎导致恶性通货膨胀(2)和通风不均匀性增加。减少t聚四氟乙烯/tE比率表明改变流属性由于气道阻塞或呼吸的变化驱动旨在防止气道崩溃。这导致限制呼吸模式较差的生理波动,至少在自然睡眠,这本身可能进一步导致粘液堵塞,增加通风异质性。这种假设显然是更大的潮汐卷之间的联系和支持的FRC在婴儿体型与CF比健康的婴儿。类似的观察了前早产儿term-born婴儿相比,也评估了在自然睡眠30.]。
对临床实践和科学意义
肺功能异常的预测价值,如。感染或结构肺损伤似乎相当可怜的婴儿与CF (13,15,32]。然而早期肺功能异常不容忽视在年龄较大的儿童的研究表明,肺功能异常可能成为不可逆的(41和追踪到幼儿园42和学龄14]。因此,婴幼儿肺功能使用MBW可以被视为一个潜在的独立的生物标志物来评估治疗和可能的响应作为研究终点早期介入研究试图保护肺功能而不是缓慢的下降(18]。
结论
肺功能异常以LCI和FRC存在于> 40%的CF 8-week-old婴儿。尽管早期诊断和治疗,这显然固有特性的CF肺病还不能完全避免的。我们的结果应该警告临床医生不能只依赖无呼吸道症状与CF婴儿。我们的数据是使用商用MBW获得设备和在自然睡眠没有镇静。这两个因素都是重要的临床实用性和更广泛使用。这突显出潜在的实用性MBW作为监测疾病和疾病修饰研究的结果在这个年龄段。
补充材料
披露的信息
确认
作者要感谢所有的孩子和他们的家庭为他们参与这项研究。作者要感谢伊内斯马克(巴塞尔),会Cangiano(罗马)肺功能测量和有价值的输入。我们表达我们的感激之情桑德拉Luescher,莫妮卡伯爵,莎朗·施密德和吉塞拉Wirz(伯尔尼)为他们的有价值的工作和支持。作者要感谢瑞士囊胞性纤维症新生儿筛查组(Juerg Barben圣加仑,;康斯坦斯Barazzone,日内瓦;马蒂亚斯·r·鲍姆加特纳苏黎世;萨拜娜Gallati伯尔尼;拉尔夫·芬格赫特,苏黎世;克劳迪娅·e·Kuehni伯尔尼;彼得·英格阿劳; Gaudenz Hafen, Lausanne; Jürg Hammer, Basel; Corina S. Ruegg, Bern; Barbara Schiller, St Gallen; Martin H. Schöni, Bern; Renate Spinas, Zurich; Johannes Spalinger, Lucerne; and Toni Torresani, Zurich) for their valuable work.
作者的贡献如下。概念和设计的研究:e . Kieninger Yammine和p . Latzin;收购数据:e . Kieninger s Yammine Korten, p . Anagnostopoulou f .歌手,弗雷,a . Mornand m . Zanolari装置,d . Trachsel d . Mueller-Suter Moeller, c . Casaulta和p . Latzin;分析和解释:e . Kieninger s Yammine Korten, f .歌手,c . Casaulta和p . Latzin;起草重要知识的手稿内容:e . Kieninger s Yammine f .歌手,c . Casaulta和p . Latzin;最终批准的手稿:所有作者。
瑞士的婴儿肺囊性纤维化发展(SCILD)队列,当前研究小组:Juerg Barben(圣加仑),卡门Casaulta(伯尔尼)Gaudenz港口(洛桑),伊丽莎白Kieninger(伯尔尼),早期Korten(伯尔尼),菲利普Latzin(伯尔尼),亚历山大•穆勒(苏黎世),安妮Mornand(日内瓦),杜米尼克Mueller-Suter(阿劳),尼古拉斯Regamey(紫花苜蓿),伊莎贝尔装置(洛桑)Florian歌手(苏黎世),丹尼尔Trachsel(巴塞尔),苏菲Yammine(伯尔尼)和莫拉Zanolari (Bellinzona)。
的成员Basel-Bern婴儿肺发育(BILD)队列,当前研究小组:Pinelopi Anagnostopoulou(伯尔尼)Anne-Christianne Kentgens(伯尔尼),芭芭拉症(巴塞尔),一致的弗雷(巴塞尔),奥利弗·福克斯(伯尔尼),克劳迪娅Kuehni(伯尔尼),菲利普Latzin(伯尔尼),埃琳娜蓝光(伯尔尼),安妮·施密特(伯尔尼)和雅各布Usemann(巴塞尔)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本报告的工作是由瑞士社会囊性纤维化(CFCH),戈特弗里德和茱莉亚Bangerter-Rhyner-Stiftung,这个基金会埃托雷•罗西e也好,瑞士国家科学基金会(144280年和163311年授予美国弗雷,p . Latzin和c . Kuehni)和Botnar基金会。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年3月20日。
- 接受2017年8月8日。
- 版权©2017人队