摘要
随着新型设计师分子的囊性纤维化(CF)治疗的出现,巨大需要早期临床试验结果,如婴儿肺功能(ILF)。我们调查了在CF新生儿筛查婴儿的前2年期间ILF异常的程度和跟踪。
0.5秒的强制呼气量(FEV0.5),肺部间隙指数(LCI)和血小型函数残留能力在62个婴儿的〜3个月,1年和2年中测量,CF和34个对照。
到2年,FEV没有显着差异0.5CF和对照之间的Z分数,而CF的平均值LCI Z分数为0.81(95%CI 0.45-1.17)。但是,在3个月或1年的结果中,LCI Z分数之间没有显着关联。尽管在生命的第二年的任何ILF结果中存在最小的平均群体变化,但发生了在内部内部变化中。没有孩子的lci或fev0.5在所有测试场合,禁止识别早期生命中“高风险”婴儿的能力。
总之,在根据标准化英国治疗方案管理时,在新生儿筛查婴儿的前2年肺功能变化是轻微和短暂的。通过持续的随访,将确定他们在跟踪疾病中的潜在作用。
摘要
在囊性纤维化的新生儿中,肺功能变化在2岁之前是轻微和短暂的http://ow.ly/7gkW30etHtb
介绍
在囊性纤维化(CF)的基因突变类特异性疗法的出现以及对年龄较大的儿童和成人的疗效的示范导致在发生重大肺部损伤之前提出在婴儿期内引入它们。但是,如果要进行这种试验,则需要高敏感的试验终点来监测在这种脆弱的肺生长期间的疗效和安全性。近期欧洲囊性纤维化协商术临床试验网络共识得出结论认为,使用凸起体积快速胸部压缩(RVRTC)技术的婴幼儿肺功能(ILF)测试不应作为CF临床试验中的主要结果,直至提供进一步证据[1].对婴儿多次呼吸冲洗(MBW)进行了类似的建议[2].
伦敦囊性纤维化合作组织(LCFC;www.ucl.ac.uk/london-cystic-纤维化)是以下式屏蔽NBS)CF队列和同期控制新生儿(。We have reported previously that at 3 months, forced expiratory volume in 0.5 s (FEV0.5)在婴儿25%(17分中)减少,而肺部清除指数(LCI)升高21%(70分)[3.].通过测量3个月时的ILF和FEV预测1年的ILF0.5改良过的生活的第一年,英国的标准治疗[4].我们认为,与异常ILF的那些婴儿(例如在他们中,特定的治疗干预将产生最大的差异。然而,如果要部署有可能改变疾病的创新疗法,就必须有临床需求和评估结果的能力。如果我们在NBS婴儿中观察到的ILF改善仅在标准治疗下持续1 - 2年,这将对临床试验设计产生重大影响,包括在生命早期对CF进行新治疗,此时发育中的肺可能处于最脆弱的阶段[5].
这种观察性研究的目的是调查与标准英国治疗管理的CF NBS婴儿的前2年的ILF的跟踪,并考虑与使用此类结果的含义作为终点在此时间段内进行的临床试验。根据我们以前的调查结果,我们假设ILF的群体稳定将在NBS CF婴儿中维持2年。这里呈现的一些结果已发布为摘要[6- - - - - -8].
材料和方法
患有NBS诊断的CF招募婴儿招募的全部详细信息,并发表了前瞻性观察研究设计[3.,4].简而言之,NBS CF婴儿出生于2009年1月至2011年7月,他在LCFC中提到的六个专业CF中心有资格招聘。来自Homerton University医院(英国伦敦)时同时招募健康控制。如果出生在<36周的妊娠或共存先天性异常,则婴儿是没有资格的。该研究得到了北泰晤士多中心研究道德委员会(#09 / HO71 / 314)的批准。获得了知情的父母同意。参与中心诊断和每次后续诊所访问的案例记录表格。根据标准化治疗议定书,涉及适当的胰腺酶E,胰酶酶替换治疗,胰腺酶替换疗法,根据标准化治疗议定书,根据英国CF信托指南,胰腺酶替代疗法进行婴幼儿,胰腺酶替代疗法4].LCFC NBS CF队列的所有科目在3个月和/或1年的3个月和/或1年间访问的1.5和2.4岁之间的参加1.4岁。在测试前≥3周,受试者没有急性呼吸道感染。MBW,体积描记和RVRTC在大学学院伦敦大学奥蒙德街道儿童健康学院(伦敦,英国伦敦)的每次测试场合,如前所述[3.,4].主ILF成果是LCI,体积描记功能残气量(FRCpleth)和fev.0.5.Oral sedation (chloral hydrate 60–100 mg·kg−1;maximum 1000 mg) was administered prior to each occasion. MBW results were analysed using custom-made software (P. Gustafsson; version 2012). ILF data were electronically exported to a research database (Rebase software; Rebase, London, UK) in which data for each child were linked according to test occasion with demographic and clinical information. ILF outcomes were converted to z-scores using published reference equations derived from healthy infants and young children using identical equipment and protocols [9- - - - - -11.].在常规临床访问和每个测试场合收集临床信息,包括静脉内抗生素和气道微生物学结果的历史(来自咳嗽拭子或1年的支气管血管灌洗)。
统计分析
在每个测试的场合的控制和CF组间差异用非配对t-检验进行比较。We planned to study at least 60 NBS CF children and 30 healthy controls at ∼2 years of age to provide 80% power to detect differences of ≥0.725 z-scores in the three primary ILF outcomes (90% power to detect differences of 0.825 z-scores) at the 5% significance level.
随着时间的推移,单个线条图用于说明测试之间的内部内部的变化。配对的T检验用于量化组内的任何两个测试场合与标准偏差之间的平均变化,以量化这些变化的可变性。未配对的T检验用于比较组之间的时间随时间的变化。为了进一步调查CF儿童的ILF的跟踪,每个测试场合的异常被定义为LCI和FRC的> 1.96 Z分数pleth或fev的<-1.96 z分数0.5.
回归被用来研究的变化之间的ILF和间隔测试之间的任何关系。要根据疾病的地位和待遇的严重程度进行调查随时间而变化,CF的受试者根据他们是否接受静脉注射抗生素或隔离相关病原体分组(铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌或者嗜血杆菌流感)在2年的测试时呼吸培养。样本估计(组之间的差异和随时间的变化)呈现95%的置信区间,以促进解释。
结果
62名NBS CF婴儿和34名既往有ILF结果的健康对照组在~ 2岁时进行了重复试验。在线补充表E1概述了研究人群。在每次测试中,技术上满意的ILF结果的受试者比例在77%至98%之间(在线补充表E2)。这里的结果集中在1年和2年的ILF结果之间的关系,因为3个月和1年的跟踪已经发表[4].
随时间变化
在对照组中,随着时间的推移,任何ILF结果没有显著的组变化。相反,如前所述[4],有一个在FEV一个显著改善0.5在CF婴儿中,特别是在出生的第一年(在线补充表E4)。CF和对照组在生命的第二年肺功能变化的比较被总结在表2..虽然在生命的第二年期间ILF的平均变化很小,但相对较宽的标准偏差反映了测试场合之间的受试者内部变化。
“异常”肺功能
每个测试场合的每个ILF结果的CF婴儿的比例为每个测试场合的每个ILF结果表3..在2年试验时,异常结果仅在LCI的CF婴儿的15%(61分中)中检测到,19%(共分为57分)for for frcplethFEV的比例为7%(56人中有4人)0.5.在任何测试场合,没有儿童在所有三种结果中出现异常。没有患儿出现异常LCI或FEV0.5在所有试验中,44例CF婴儿中只有2例(5%)有异常FRCpleth在所有测试场合。
在每个主ILF结果中的不同测试场合之间的结果与在线补充图E1中显示。与FRC中的高度重要关系相反pleth和FEV.0.5在婴儿的所有测试场合中,LCI在3个月或1年内测量的LCI预测了2年的LCI。在1年的10个具有异常LCI的CF婴儿中,除了两种情况下,差异在正常范围内(在线补充图E1)。同样,2年患者在LCI异常的九个婴儿中只有两种婴儿也具有异常的1年结果。
临床状态
显示LCI z-score随时间变化的线图如图所示图2., CF婴儿按铜绿假单胞菌的地位。在线补充图E2显示了其他ILF结局的类似图,并根据婴儿是否曾接受静脉注射抗生素的结果进行了比较。LCI在试验之间发生了相当大的受试者内部变化,甚至在健康方面也是如此,这种变化的大小与隔离无关铜绿假单胞菌或通过CF的最终ILF测试用静脉抗生素治疗(图2.,在线补充图E2和表E6)。此外,LCI相对于LCI的大小或方向之间缺乏关系铜绿假单胞菌用静脉内抗生素的状态或治疗在线补充图E3中示出。为FRC观察了一种类似的模式pleth和FEV.0.5,除了FEV的更大改善0.5在婴儿出生的第一年铜绿假单胞菌他们的最终ILF测试没有被隔离(在线补充表E6)。同样,测试之间的变化的大小或方向与婴儿是否已经孤立无关S.金黄色葡萄球菌或者流感嗜血杆菌或任何主要的CF病原体(铜绿假单胞菌,S.金黄色葡萄球菌或者流感嗜血杆菌) by 2 years (data not shown). Results of regression analysis revealed no significant association between magnitude of within-subject, between-test change in ILF and interval between tests.
讨论
主要结论概述
我们的第一次报告,在与英国治疗的NBS CF队列规范治疗,有在FEV无显著差异0.5健康的对照和CF婴儿之间的2岁。与澳大利亚呼吸早期监测团队进行CF(AREST-CF)的报告相反[12.],NBS在我们的队列中的CF婴儿在前两年内没有经历恶化的肺功能。虽然平均值LCI Z分数和FRCplethCF婴儿的Z分数显着高于2年的对照,在生命的第二年中既未显着增加。在任何时候展示ILF异常的人经常恢复到后续测试的正常性,这表明在婴儿期间,这种变化是可逆的而不是渐进的。在我们的NBS中,我们无法识别任何具有始终如一的LCI或FEV的个人0.5谁因此可以优先选择接受新疗法。与此相反,以3个月和1年结果之间的关系,以前在这个队列报道4, 2年LCI z-score与3个月或1年LCI z-score均无显著相关性。
优势和局限性
本研究的优势包括促进LCFC NBS队列和同期控制的前瞻性招聘,允许独特的见解CF对早期肺功能的影响。没有控制,随着时间的推移,改变的理解将具有挑战性。使用最近公布的参考方程式的Z分数解释结果,使用相同的设备和方法来源[9- - - - - -11.].此外,包含在体型方面类似的对照组确保在研究期间对生理死区的任何变化对潮气量比的影响不会影响LCI结果的解释。的设备和用于测量ILF技术仍然标准化,并且恒定在整个研究期间,象镇静协议。我们的NBS LCFC队列中ILF测试的技术成功率继续优于其他纵向研究涉及CF的婴儿(如欧洲CF社会临床试验网络的总结)[1],特别是当与那些在多个中心参与测试相比[13.].
进行一系列ILF测试以反映CF肺病最常见的病理生理学的各个方面,具有LCI,FRC的主要结果pleth和FEV.0.5选择先验为了避免由于使用过多的测量而导致的数据疏浚或误解的任何风险。我们尚未报告潮汐呼吸比,以前确定它在鉴定婴儿的婴幼儿中的呼吸率和呼吸速率下降是不可用的,这对该人群中的气道功能减少了预测性差的预测性[14.].虽然很少报道,我们的对照组内的测试变异性在较旧的儿童中保持着,FEV中的可变性高达1.2 Z分数1being recorded in children aged 5–11 year over the course of a year [15.].使用观察性研究设计,D阿维斯et al。[13.]没有建议列入FEV的0.5或FRC.pleth如婴儿期临床试验中,由于试验,技术挑战和大样本量,以检测功效的要求之间受试者内变异性的主要疗效终点期间测量。
关于任何生物标志物的临床有用性的判决需要评估其可靠性,有效性和响应性[16.].然而,肺功能等替代指标的客观评估需要采用不同的方法,尤其是对婴儿进行这种测量时。大多数婴儿肺功能检查都需要镇静,不建议在出现病情加重或频繁间隔时进行镇静。此外,镇静可能导致至少暂时中断睡眠模式,这些测试的持续时间(最多3 - 4 h包括周期诱导睡眠)可以将一个真正负担父母如果他们预计参加的后续访问时间间隔< 6个月,这一因素将减少合规在任何临床试验。因此,使用ILF测试来可靠地评估急性加重或治疗的急性反应是极其困难的。然而,通过在临床稳定期每9个月进行一次重复测量,可以获得在标准护理下患有CF的NBS婴儿的前2年生活中,ILF跟踪的任何变化的大小和程度的信息,如果计划在未来的临床试验中使用这些测试,了解这些知识是至关重要的。
除了在健康方面观察到的自然变异性外,CF婴儿早期“异常”患者肺功能的提高可以反映临时治疗强化,无论是对症状恶化还是鉴定病原体铜绿假单胞菌.将婴儿分组到那些拥有并没有被孤立的人铜绿假单胞菌或静脉注射抗生素被处理是简单地反映相对疾病负担,而不是企图涉及ILF特定的临床事件或干预。虽然我们的研究并不是用来确定ILF病情加重或治疗反应的动态效果,既不的隔离铜绿假单胞菌nor treatment with intravenous antibiotics by 2 years of age was associated with the magnitude of ILF variability over this period. However, the influence of early-life exacerbations on childhood lung function may become detectable at subsequent follow-up [17.].
这类研究的结论可能因不同的治疗方案、CF基因突变或修饰基因的流行程度或环境暴露程度而不同。使用的抗生素方案主要是为了使LCFC中心之间的治疗标准化,以符合当前英国的实践,而不是反映任何证据表明抗生素预防将对ILF结果产生有利(或不利)的影响。理想情况下,研究临床医生会对结果保持盲视,但在这样的观察性研究中,这并不被认为是道德的。尽管这可能被认为是一个潜在的弱点,考虑到有和没有静脉注射抗生素或CF病原体的患者之间ILF的变化方向和可变性完全重叠铜绿假单胞菌,这不大可能影响我们的研究结果。在我们的研究中,铜绿假单胞菌在进行2年的检测时,32例(52%)患者中至少有1例被隔离,尽管只有4名婴儿有任何慢性感染的证据。相对较高的频率铜绿假单胞菌迄今为止,“迄今为止,近年来的报告仍然反映了这种队列在密切监视下的事实,铜绿假单胞菌being isolated not only from the bronchoalveolar lavage at 1 year, but also from regular cough swabs throughout the study period. However, we accept that diagnosis of lower respiratory infection status in infants is difficult, and incorrect classification remains a possibility.
我们在1岁时进行了高分辨率计算机断层扫描(HRCT),但变化非常轻微,因此观察者之间的差异非常大[18.], that we did not feel justified ethically in repeating the scan at 2 years unless clinically indicated for an individual; the continued relative normality of lung function is supportive of that decision.
临床意义
Our study design was a pragmatic means of informing future clinical trials in that it provides evidence both on the magnitude of ILF abnormalities that might be expected on standard therapy, as well as the extent to which such changes track during the first 2 years of life, in exactly the group of infants who might be recruited to an intervention study. Without observational data it would be difficult to design a study to evaluate effects of any novel medium-term interventions. This evidence is strengthened by our ability to interpret results in relation to the normal variability that occurs in health, since we not only had a contemporaneous control group, but also reference equations derived using identical methods and equipment. The clinical importance of ILF tests in CF lung disease will be clarified by the continuing follow-up of this cohort into the preschool years [19.],这将建立是否有证据表明在更长的时间内跟踪。虽然平均LCI在我们的队列中的第二年里静脉静态,但与对照相比,Z分数的小幅增加可能代表群体水平的劣化程度,这可能随后随访变得更加明显。学龄前多年期间生理结果的重要性已经认识到,结果可以反映学龄时代的后续地位[20.],以及最近的一项研究证实,LCI是一种有用的标记,以跟踪学龄前儿童早期疾病进展CF [21.].
即使基线结果在正常范围内,也可以证明根据功能试验终点评估的治疗干预患者的临床疗效,如囊性纤维化跨膜调节剂IVACAFTOR在6岁的囊性纤维化跨膜调节剂invactoder的临床试验结果所示-11岁以g551d突变[22.].然而,相比于年龄较大的儿童,也可能是临床诊断婴幼儿队列,干预措施旨在减少在FEV下降(而不是改善)的速度不会在婴儿NBS适当的人口像我们这样的,因为FEV0.5单独使用标准英国护理的前2年的生命前2年的正常水平改善。虽然可以尝试减少LCI或FRC的轻度升高plethobserved in CF infants by the age of 2 years, the transient nature of within-subject abnormalities at 3 months or 1 year in infants treated with UK standard care alone calls into question the clinical relevance of this approach.
一个s previously reported for our CF NBS cohort, 1-year ILF was predicted by results obtained from testing at 3 months [4].然而,结合2年相对正常的结果和随时间的显著双向受试者内变化(在线补充图E2),对2年ILF结果建模的价值提出了挑战。因此,我们分别分析了2年与3个月和1年的结果,而不是重复测量分析。在我们当前的队列中,随着对学龄前及以后的儿童进行随访,任何预测未来CF疾病状态的ILF的长期值将变得更加清晰。在我们的队列中观察到的肺功能变化的短暂性是令人鼓舞的,但这确实意味着我们之前的建议,试图根据3个月或1岁时的“异常”来识别NBS CF婴儿的“高危”亚组是不可行的。
与其他研究比较
据我们所知,唯一一个报道NBS患儿CF中ILF结果的前瞻性纵向研究是来自AREST-CF组。尽管AREST-CF和LCFC在这类婴儿中检测到ILF缺陷约3个月[3.,12.,23.,这两项研究的结果在后来的时间点上有很大的差异。与本文报道的1年改善和2年ILF维持不同,在此期间,AREST-CF婴儿的肺功能明显恶化(平均值±)SD.FEV.0.5Z-score -1.4±1.2,-2.4±1.1和-4.3±1.6,分别为~1年和~2岁)[12.].但是,注意使用用不同设备收集的历史控制数据将RVRTC结果转换为Z分数[24.[并在AREST-CF研究中没有发生同期对照组。最近通过B概述了这两个NBS队列的结果之间的可能解释USH.和sl[25.].有趣的是,AREST-CF COHORT的持续纵向随访报告了学龄代时代的更好的肺功能,而不是预期婴儿结果[26.].尽管我们的结果与AREST-CF报告的结果相反,D阿维斯et al。[27.还报道了正常的FEV0.5然而,在参与其吸入高渗盐水临床试验的CF婴幼儿中ILF测试的高度内部变化。LCFC和AREST-CF队列的持续后续行动将为CF肺病的自然病史提供重要的见解,并允许评估在后期儿童后胸部HRCT的异常肺功能或结构变化的预测。
结论
在从AREST-CF相较于以前的研究,我们证明了肺功能LCI,FRC的测量值作为评估pleth和FEV.0.5is well preserved to 2 years of age in our cohort of NBS infants with CF managed with UK standard care. The transient nature of any abnormalities observed during this time period suggests that such changes may remain reversible during early life. Whether these results can be translated to other CF populations, such as infants not receiving prophylactic antibiotic therapy or undergoing regular surveillance by infant lung function, is unclear. Nevertheless, the relative normality of infant lung function up to 2 years of age in this prospectively followed cohort of NBS CF infants managed with standard UK care is encouraging.
补充材料
披露
致谢
感谢参与本研究的婴儿和父母,并感谢伦敦委员会委员会联合会的所有成员的贡献(Ah-Fong Hoo,Ammani Prasad(UCL Great Ormond街学院儿童健康和伟大的奥蒙德街医院),安德鲁·布什,安妮韦德,安鲁·斯科尔(大学医院Lewisham和St George的医院),Catherine Owens(UCL Great Ormond街学院儿童健康和伟大的奥蒙德街道医院),Caroline Pao(皇家伦敦医院),Colin Wallis,Deeba Ahmed(UCL Great Ormond街道儿童健康学院),加里瑞斯(国王大学医院),希拉里Wyatt,Ian Balfour-Lynn,Jane Chudleigh(King的大学医院),简戴维斯(皇家Brompton医院和国家心脏和肺部学院帝国学院),Johet Stocks(Director),John Price(国王大学医院),Lena Thia,Lucy Brennan,Mark Rosenthal(皇家Brompton医院),Paul Aurora,Ranjan Suri(伟大的奥蒙德街医院对于儿童),Richard Chavasse(圣乔治医院),Siobhan Carr,Sooky Lum,Thath Diem Nguyen(UCL Great Ormond街道儿童健康学院)和Gustafsson(Central Hospital,Skövde,瑞典)持续建议通过质谱法对多呼吸冲洗的支持。
作者贡献:J.股票,A。布什,A. Wade和I.M.Balfour-Lynn负责研究的概念和设计。J.股票和A-F。HOO负责对研究的监督,以及J.Chudleigh的研究治理问题,包括道德委员会批准。患有囊性纤维化的婴儿由参加LCFC的儿科呼吸顾问招募,包括A. Bush,I.M.Balfour-Lynn,S.B。Carr,H.Wyatt,C. Wallis和P. Aurora。A-F.Hoo,J.Chudleigh,L.P.Thia和L. Brennan招募了健康的婴儿A-F.Hoo,J. Miles,L.Brennan和L.P.Via进行了肺功能测量和分析。G. Davies,J. Kirkby,S. Lum和J.股票计算和解释肺功能结果。P. Cottam,S. Lee和S. Lum管理了该研究数据库。 G. Davies and A. Wade performed statistical analyses. G. Davies, J. Stocks, A. Wade and A. Bush drafted the manuscript; all remaining authors revised and approved the manuscript for intellectual content before submission.
脚注
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支持声明:本研究由英国囊性纤维化信托基金资助;特别理事:大奥蒙德街儿童医院;史密斯医疗;综合局部研究网络;并得到国家健康研究所(NIHR)大奥蒙德街儿童医院生物医学研究中心NHS基金会信托和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的支持。G. Davies是由伦敦大学学院的NIHR学术临床讲座资助的。A. Bush是美国国家卫生研究院高级研究员,并得到英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德国家卫生研究院信托基金会和伦敦帝国理工学院的美国国家卫生研究院呼吸系统疾病生物医学研究单位的支持。本文的资金信息已存入交叉引用出资者注册.
本文提出了由NIHR资助的独立研究。表达的观点是作者的观点,而不是NHS,NIHR或健康部的观点。
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2016年10月26日。
- 接受2017年8月3日。
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