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文摘
基本原理敏感结果措施适用于不同中心量化和跟踪在婴儿早期肺异常囊性纤维化(CF)需要对临床护理和介入试验。胸部CT一直提倡这样的措施还没有婴儿评分系统进行验证。
目标本研究的目标是标准化CT数据采集多个网站;确定支气管扩张的发病率和空气滞留在新生儿筛查(国家统计局)婴儿与CF 1年;和评估Brody-II的再现性,使用最广泛的评分系统与CF的孩子,在初级阶段。
方法早期肺肺部疾病的多中心观察研究在国家统计局CF 1年岁患儿使用交织在全身麻醉的胸部CT表现。
主要结果65名婴儿与NBS-diagnosed CF胸部CT在三个中心。微不足道的肺招聘策略的变化但重要的中心辐射暴露的差异被发现。尽管经验丰富的得分手和训练之前,除了困气,国米和intraobserver Brody-II得分是穷,公平的协议(例如,interobserver总分平均(95% CI)κ系数:0.34 (0.20 - 0.49))。总共只有7(11%)婴儿CT评分≥12(最大可能即≥5%)通过得分手。
结论在国家统计局与CF婴儿,在1年CT变化非常温和,空气滞留是唯一可再生的评估结果。CT是因此可疑的价值在这个年龄的婴儿,除非一种改进的评分系统用于轻度CF疾病可以开发。
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关键信息
关键问题是什么?
胸部CT是一种可靠的替代结果作为临床工具或作为一个端点在临床试验中与囊性纤维化一岁的婴儿(CF)诊断新生儿筛查?
底线是什么?
不,因为在胸部CT发现结构性变化通常是非常温和的,除了困气,国米和intraobserver CT分数可怜的使用标准的协议Brody-II评分系统。
为什么要读吗?
胸部CT是值得怀疑的价值在这个年龄的婴儿,因此不应该经常使用;发展一种改进的评分系统用于轻度CF疾病迫在眉睫。
介绍
广泛的新生儿筛查囊性纤维化(CF)导致早期诊断和早期干预的可能性之前成为不可逆的肺功能和结构的变化。敏感的结果量化和跟踪措施需要在婴幼儿的早期异常临床护理和介入试验。然而,早期干预的研究可能会相当大的时间和涉及治疗的副作用。没有确保此类研究应不承担任何风险的可能性是合理的,合理的获取有用的信息。
CT胸部一直提倡的一个敏感的替代测量早期肺部疾病,1 - 4因为支气管扩张和气体捕获已发现在新生儿筛查与CF(国家统计局)婴儿,5 - 7和最近的一次国际研讨会得出结论,胸部CT是一个有用的结果介入试验与CF非常小的孩子。8尽管在这个领域增加出版物,5 - 7,9,10挑战在获得标准化胸部CTs一致的肺容积11婴儿接受辐射,同时确定一个可复制的评分系统,敏感,非常轻微的肺部疾病,可以量化程度的变化与CF国家统计局婴儿,得到了相对较少的关注。Brody-II CT评分12是最广泛使用和验证在CF评分系统2,4,13 - 16在学龄儿童客观量化肺病interobserver良好的协议,2,12但其有效性与温和的婴幼儿疾病尚未建立。因此很难知道是否变化确定在这个人口代表疾病,正常变异或实验误差。
肺功能和结构的纵向观察研究国家统计局婴儿与CF伦敦CF协作(LCFC)17,18的体积CT扫描获得1年的年龄,提供了机会去探索这些挑战。在开始研究之前,与国际专家举行了讨论,包括那些来自澳大利亚早期呼吸监测团队CF (AREST-CF),以标准化的数据收集。在缺乏任何验证评分系统用于国家统计局与CF婴儿,Brody-II系统被选中。我们假定的显著变化会检测到1岁但interobserver协议使用在国家统计局婴儿CF Brody-II会低于在年龄较大的儿童,由于大比例的受试者没有,或者只有微妙,异常。2,15
本研究的目的是(a)标准化跨多个网站达到一致的CT数据采集数据质量与一个可接受的辐射,(b)确定支气管扩张的发病率和空气滞留在国家统计局婴儿与CF 1年和(c)评估Brody-II这样婴儿通过测量的重现性和intraobserver协议的分数。
对象和方法
研究对象
国家统计局与CF 2009年至2011年间出生的婴儿被称为六个专业LCFC本研究中心之一。17,18胸部CT扫描在全身麻醉下(GA)进行三个中心使用标准化协议∼1岁作为研究协议的一部分。这项研究是北泰晤士多中心研究伦理委员会批准(# 09 / HO71/314)。通知写得到父母的同意(第一节,看到在线补充数据)。
在GA协议控制通风
婴儿插管和通风(第二节,看到在线补充数据)。肺不张是最小化利用通胀缓慢吸气压力峰值(PIP)∼35而言不啻2O,同时保持一个积极的呼气压力(偷看)5而言不啻2O19在扫描之前。吸气扫描得到25而言不啻一次屏息2O PIP和呼气扫描而言不啻在02o .最初的坚持协议是变量在中心。因此,团队成员监控通风(见在线补充表E3)使用尼科2美国呼吸监视器(飞利浦Respironics)。20.(见在线补充图E3和E4。)
薄片CT扫描协议
CT扫描是使用经由CT执行单位(见在线补充表E1)。预定的使用容积CT图像采集技术(见在线补充表E2;第三节,看到在线补充数据)。吸气和呼气扫描的扫描范围为每个客户量身定制的婴儿。计划中的辐射剂量范围为整个扫描≤2.0毫西弗,目标1.5∼mSv(年度背景辐射暴露在英国∼2.5 mSv)。研讨会
得分方法
CT数据采集开始前完成并扫描匿名得分。独立研究得分没有临床或实验室信息由两个得分手(阿瑟:25年儿科胸部CT的经验,13年的得分CF肺部疾病;AC: 7年儿科胸部CT的经验,5年的得分CF肺病)使用Brody-II分数。2,12使用这个评分系统,包括五个组件,为支气管扩张“最大限度”的得分是72,27困气和243年总CT;更高的分数表明更严重的疾病。12(见E1和E2在线补充数据)
两个得分得分12培训AREST-CF提供的扫描,进行类似的协议与CF 1 - 4岁儿童。5 - 7这些“培训扫描”在两个批次的六(第七节,看到在线补充数据)。得分LCFC扫描发生的6周内完成培训;分数从观察员被LPT分析和比较并没有参与评分。LCFC扫描与不符部分的得分返回两个得分手(没有之前的分数分配的细节)为后续评估调查更紧密的协议是否可能实现(第七节,看到在线补充数据)。选择LCFC扫描完全改∼8个月后评估国际米兰,intraobserver协议。
统计分析
分布数据检查(PASW统计节,芝加哥,伊利诺斯州,美国),总结使用数量(百分比),意味着(SD)或中值(差)。观察者之间的协议是评估使用科恩的κ统计和线性加权(MedCal对于Windows,统计软件V.12.3.0 Mariakerke,比利时)。κ系数相似分析是否为非加权(结果未显示)和线性加权。κ结果解释为0 - 0.2:可怜的协议;0.21 - -0.4:公平的协议;0.41 - -0.6:温和的协议;0.61 - -0.8:强有力的协议;0.81 - -1.0:优秀的协议。24中心之间的通气压力和辐射剂量比较利用克鲁斯卡尔-沃利斯与事后比较使用Mann-Whitney U测试;调整为多个比较,以便family-wise错误率保持在0.05。
结果
患者人群
这项研究是2009年1月和2012年5月之间进行的17,18,25;胸部CT扫描在65年进行了1年国家统计局LCFC婴儿。表1总结临床婴儿的细节。胸部CT的时候,所有的婴儿都在临床上无呼吸道症状。
遵守协议的验证
偷看在招聘通胀略高于预期(总体中位数7.2 (95% CI)偷看而言不啻(5.4到8.8)2在中心B O,明显高于C (p = 0.012;在网上看到的补充表E4)。皮普在通胀演习和end-inspiratory屏息接近协议规范,与中心之间没有显著差异。
辐射剂量
半数有效辐射暴露在所有中心为1.5毫西弗(1.2 - 1.8),与中心A和B实现中等剂量接近1.5 mSv的目标剂量;暴露明显高于中心C(见在线补充图E5和表E5;整体克鲁斯卡尔-沃利斯p < 0.0001)。曝光的≤1.5 mSv实现58%的婴儿;收到一个有效剂量的79%≤2毫西弗。三个婴儿中心C收到≥3毫西弗;两个由于定位不佳。
培训扫描评分
平均Interobserver协议是公平的支气管扩张在训练一批1(κ= 0.27 (95% CI 0.08 - 0.46)),视频会议讨论差异后,温和的培训一批2(κ= 0.45 (0.17 - 0.72))。在训练最大的协议是观察空气滞留(κ= 0.82(0.68 - 0.95)培训批次1和0.79(0.67 - 0.92)批2)(见在线补充表E6和图E6)。
LCFC扫描评分
第一轮得分LCFC扫描(初始LCFC,n = 65)开始在6周的培训,一个月内完成。完整的LCFC扫描选定的子集(改改LCFC;n = 22)发生∼8个月后首次得分。我们可以看到表2,变化通常非常温和,只有七个(11%)婴儿有一个总CT评分≥12(即≥5%的最大可能布罗迪分数)根据得分手B,并根据得分只有两个(3%)。
Interobserver协议初始和改LCFC轮
尽管得分手对“至少一个”的得分之间的差异发生在50/65扫描,90%的差异之间的得分为0(正常)和1(最低温和的疾病)(表2)。有公平的协议,支气管扩张并有强烈的困气的协议,在65年首次得分的LCFC扫描和当改(表3)。改扫描都是选代表那些从整个群体的数量和严重性变化检测CT (图1)。
Interobserver协议初始和伦敦改囊性纤维化协作(LCFC)轮。CT分数分配得分手A和B的子集22扫描在初始和改轮。虽然所有22条结果绘制,重叠的一些数据,尤其是那些零成绩意味着并不是所有的结果都可以单独确认。大胆的圆圈表示的数据相互覆盖,在括号中表示数量的婴儿数量与每个组合的分数。在初始子集的得分得分,分数分配B被射手通常高于对支气管扩张和总分(A和C)。更一致的分数好协议被困气(B)期间改的子集,成绩更相似,尽管只有公平协议再次见到支气管扩张(D),而好的协议被困气和总得分(E和F)。κ=κ系数(95% CI)。,困气,BD,支气管扩张。
得分手B识别更多的婴儿与CT变化和一般分配更高的分数比射手在初始评分LCFC扫描,训练时的反向(见图E6在线补充)。困气和总分的得分更相似得分手在改(图1)。最初只κ得分之间的协议是公平的对于支气管扩张,在改以最小的改进,但协议的存在与否支气管扩张或困气一直在> 80%的扫描初始和改轮(见在线补充表E7)。
Intraobserver研究轮之间的协议
Intraobserver协议∼8个月后才公平为支气管扩张(射手:κ= 0.24(−0.13到0.60);B = 0.35(−0.06到0.76)),但强烈的困气(答:κ= 0.72 (0.59 - 0.85);B:κ= 0.72 (0.55 - 0.88))。总CT评分,得分显示强劲而得分手B显示中度协议(答:κ= 0.66 (0.42 - 0.90);B:κ= 0.51(0.29 - 0.73))(见在线补充图E7)。两个得分手发现相同比例的变化当改但这些标识是不一定相同的婴儿。面临的挑战是非常轻微的变化之间的差别可能归因于支气管扩张或airtrapping和正常的,即使是那些有相当的专业知识,见图2。
CT图像的例子从婴儿与囊性纤维化(CF)显示轻度异常支气管扩张和空气滞留导致评分的差异。(A)的一个例子薄片的左肺CT与CF在婴儿1岁显示差异得分支气管扩张(圈)。这是正常得分,得分,但是温和的得分手B在第一轮研究中,而在随后的改轮∼8个月后,射手得分这是轻度支气管扩张,而射手B得分这是正常的。hyperlucency (B)微妙的小地区的一些分散的次级肺小叶的叶符合空气滞留(由椭圆环)。在第一轮得分,得分得分这是轻微的空气滞留而得分手B标签没有空气滞留。在改轮,两个得分手分配温和的空气滞留。
讨论
这是第一个专门研究评估再现性,因此有效性,CT评估肺部疾病的婴儿与CF。尽管得分与训练之前,由经验丰富的观察家们除了困气,Brody-II得分是在这个年龄无法复制的。显而易见的解释这些结果是,任何轻微的本质CT变化在1岁杜绝可再生的大多数参数的评价。支气管扩张的标签非常温和的存在肺部疾病应谨慎应用,至少使用当前的方法和定义。这些发现,再加上技术上的困难在跨站点标准化收购CT扫描,建议使用一个端点的CT和临床多中心临床试验中婴儿仍然极具挑战性。
这项研究的优势和局限性
标准化协议,建立了扫描参数和图像采集,确保一致的、可靠的CT数据中心之间了。这是第一个研究CT通风监测坚持一个特定的协议客观。使用吸气和呼气容积扫描来评估肺部疾病(国家统计局首次研究婴儿与CF 1年28,29日)降低丢失细微的异常的风险,从而增加报道的可能精度变化。
我们评估Brody-II婴儿,正如前面与CF在老年受试者,通过测量国米,intra-agreement分数由两位经验丰富的得分手,从幼儿接受培训使用扫描之前立即与CF得分LCFC扫描,以确保一致的解释。
主要的限制,与类似研究一样,是缺乏正常CT扫描对比在健康个体由于担心核辐射。自临床肺部CT扫描与正常儿童(如筛查转移)不包括呼气图像,即使这个群体也不会提供足够的控制。此外,在研究中,一些培训扫描从婴儿一岁的国家统计局CF。由于耗时的自然的再现性研究,没有其他CT评分系统,但鉴于大多数使用组件至少与Brody-II重叠,结果不太可能会非常不同。
放射结构肺部疾病的证据
尽管AREST-CF检测结构异常,81%的国家统计局与CF婴儿的年龄中位数3.6个月,支气管扩张中只有11/57(19%)在这个年纪,6并通过生命的最初两年保持在低位(∼8%在1和2岁)显著增加∼36%之前4年。7从这组在最近出版,发病率与儿童支气管扩张的CF在第一次的生活4年∼60%,10∼80%其中有支气管扩张的证据在一些时间前3年。支气管扩张的经典定义是指不可逆由于受损的支气管扩张。支气管扩张的“明显改善”报道的一些休息一会儿CF可能与温和和边缘型儿童正常支气管(见下文)。AREST-CF研究报告更困气(67%∼4个月,662%∼1年7和69%∼3年10比在这个研究)。这些差异可能部分解释的事实与AREST-CF研究LCFC孩子只有当无症状的研究。支气管扩张明显更有可能在无症状(60.0% vs 10.2%)和更严重的休息一会儿婴儿与CF呼吸道症状的CT。6
使用不同的评分系统,直接比较困难,特别是当试图量化程度的变化。虽然变化可以确定至少一个“Brody-II”的得分在34/65(52%)的LCFC婴儿,这些变化的大小通常是微不足道的。重要的变化(定义通过目视检查和/或CT总分≥5%最大可能)中发现只有2%的婴儿通过得分手和11%得分手B (表2)。
比较CT和intraobserver协议的分数与其他研究
interobserver协议在使用在国家统计局婴儿Brody-II CF与先前的研究在老年受试者(包括那些在A和B得分手了,看到网上补充表E8)。先前的研究已经发现,支气管扩张是最可靠的可再生的元素在评估CF肺部疾病。12,15,30.相对贫穷的协议可能在这项研究反映了微妙的变化。一个射手得分都好的AREST-CF扫描intraobserver协议后6-12-month区间7(见在线补充表E8)。独立评估为年轻的孩子在人支气管扩张是罕见的和温和的没有,然而,报道。而使用一个专用的观察者的分数所有扫描6,7,9可能提供更一致的结果,这种方法是不切实际的在临床实践和不太可能generalisable或可行的在大的多中心临床试验中。没有措施的可重复性,国米的程度——intraobserver变异有助于报告CT发现无法建立。
支气管扩张的定义
其他问题在解释CT扫描与缺乏国际共识如何定义支气管扩张,尤其是在婴儿。bronchoarterial比率(BAR) > 1中指定Brody-II CF-AREST和在这项研究。这加速评估,判断是否大于相邻支气管血管可以比计算比率更容易主观评估。有人建议,阈值为0.76,而不是1,应该应用于孩子,31日,32但考虑到穷人国米,intraobserver协议即使在婴儿使用酒吧≥1温和的CF肺病,这将不太可能是有效的。此外,测量在小支气管腔的大小变化来定义支气管扩张可能超出当前CT的空间分辨能力。评估的准确性,特别是在健康,也严重依赖可靠地实现全肺通胀。33
在收购CTs标准化技术挑战
我们经历了几个挑战在这个年龄段的胸部CT表现。尽管明确协议和简报麻醉和放射学团队所有中心,在图像采集parameters-namely可变性,气道压力和辐射剂量被交付。辐射剂量的更大的可变性中心C可能是由于他们略有不同类型的扫描仪(见在线补充表E1)和/或事实上不可能组织一个专门的放射线技师执行程序在那个医院,后者可能在临床实践中发现问题,以及多中心试验。一个侦探来监视所有程序的存在改善遵从性,但不太可能可行的临床实践和临床试验。
到目前为止没有共识的最佳方法获取CT扫描在年幼的孩子,以确保最大的信息以最小的辐射暴露。与AREST-CF团队讨论之后,我们采用他们的方法获得25而言不啻end-inspiratory扫描2O PIP和呼气末扫描而言不啻在02啊,一起招聘策略来减少手术肺不张。然而,而我们使用体积技术,整个肺容积图像,初步研究了AREST-CF由三个薄片扫描在吸气和呼气。6,7,9限制三个图像的数据集,而≥20体积技术,严重限制了航空公司的数量可以被评估。此外,如果支气管采样和成像在分岔点,这将高估支气管管腔的大小,可能导致overdetection支气管扩张。
临床意义
这项研究的结果表明,CT扫描需要进一步的收购和解释评价之前适用作为研究结果措施或临床工具在国家统计局婴儿CF至少1年的年龄。基于支气管扩张的发病率检测到两个得分手在这项研究中,190年至850年婴儿每组需要如果一个随机试验,如最近Ivacaftor审判34被扩展到婴儿,为了检测减少支气管扩张50%与90%的功率在5%的显著性水平在1岁;这个数字还会进一步上涨后会计资格的审判或父母等下降。35建议这样的研究将是可行的只有100 /组是基于支气管扩张的发病率在4,不是1年的年龄。7因为没有知识的长期临床意义轻微变化检测与CF婴幼儿,也没有任何数据表明轻度变化导致临床管理的改变或长期的临床结果,值得怀疑的是,让婴儿额外的电离辐射的风险大于好处。的确,作为本研究的结果,没有特定的临床适应症,胸部CTs不再是在国家统计局进行婴儿LCFC组内与CF 1年。
未来的发展方向
前胸部CT可以主张广泛使用,特别是在非常年轻的孩子,标准化的CT扫描协议,这明显可以用于多个中心,结合可再生的评分系统具有良好的内部和interobserver协议,是至关重要的。鉴于辐射负担甚至牺牲有限,每年低剂量CT扫描,它是必要的,以确保获得的信息是有用的;确实有充足的理由的随机对照研究CT是否改善的结果,类似于近期澳大拉西亚的支气管镜检查研究。36一种更健壮的CT评分方法与CF婴儿,谁的变化可能非常轻微,可能需要;目前相对主观的方法可以增强出版视觉标准比较或更普遍采用正式的气道空气滞留的测量和定量评估。37
总之,我们不认为CT是准备广泛的临床使用或试验端点的生活第一年国家统计局与CF婴儿。直到细化CT评分已经建立和验证,我们建议谨慎报道支气管扩张与CF国家统计局婴儿,这似乎是低的发生率在生命的第一年。
确认
我们感谢婴儿和父母参加这项研究由伦敦的所有成员和感激地承认贡献囊胞性纤维症新生儿筛查协作(Ah-Fong Hoo Ammani Prasad,安德鲁。布什,安吉韦德,阿奴Shankar凯瑟琳•欧文斯,卡罗琳•Pao科林•沃利斯Deeba Ahmed,加里•鲁伊兹希拉里·怀亚特,伊恩•Balfour-Lynn简·恰德莱夫人,简戴维斯,珍妮特的股票(主任),约翰价格,莉娜满怀,露西布伦南,马克·罗森塔尔保罗•极光Ranjan苏瑞,理查德•查韦斯西沃恩·卡尔Sooky亮度和Thanh吴廷琰Nguyen);麻醉师和摘录从大奥蒙德街儿童医院、英国皇家医院主管布朗普顿和Harefield地铁站(RBH)和皇家伦敦医院(安格斯McKewan,瑞玛·南帝,莎莉维尔姆赫斯特被邓肯•McCrae卡罗琳年轻,伊冯·沙利文,安娜·沃尔什Trupti Patel)和艾莉可以见到效果从RBH为她输入CT协议设置和辐射剂量测量;Sarath Ranganathan澳大利亚早期呼吸监测团队CF (AREST-CF)对他的建议的实际技术和数据收集CT扫描在全身麻醉下,凯瑟琳Gangell和劳伦·莫特AREST-CF团队提供培训CT扫描在得分会话;最后,艾伦·布罗迪和阿利斯泰尔•考尔德进球研究图像。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线补充
脚注
涡轮和AC同样起到了推波助澜的作用。
合作者伦敦囊性纤维化(LCFC)合作。
贡献者JS和AB负责研究的概念和设计;CMO, AC和ASB提供技术建议成像和评分;是麻醉提供建议。JS和并口负责监督的研究和治理问题的研究,包括伦理委员会批准。CY和y监督CT成像。LPT监督和审计数据收集和分析。婴儿与囊性纤维化招募的儿科呼吸系统顾问参与伦敦囊性纤维化协作,包括AB和连续波。涡轮和AW进行统计分析;ASB并口,AC, AB和JS起草手稿;所有剩余的作者修订和批准之前提交手稿知识内容。
资金这项研究由囊性纤维化的支持信任,英国(格兰特没有PJ550);特殊的受托人:大奥蒙德街儿童医院,伦敦,英国(格兰特ref V0913);史密斯医疗有限公司,英国(格兰特ref 1’);综合当地的研究网络,英国(格兰特ref May10-01)。也支持由国家卫生研究所呼吸道疾病生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和伦敦帝国理工学院。
相互竞争的利益作者没有利益冲突,除了ASB接受囊性纤维化基金会和美国国家卫生研究院的机构资助,资助从PTC疗法和顾问工作为Calderhead提供专家证词,Lockemeyer和佩斯克斯证伪这对其他不相关的工作。JS接到CF的同行评议制度授予信任,英国和大奥蒙德街儿童慈善机构在这项研究中。
伦理批准北泰晤士多中心研究伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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