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长期识别认为哮喘是一种可变疾病，并试图阐明哮喘的原因因其遗传和表型异质性而受到阻碍。哮喘构成几种不同表型的识别，呼吸炎症新的非侵入性生物标志物的发展以及最大化大规模基因分型研究的信息的愿望促使新方法在成人和儿童中定义哮喘表型。这些已经包括流行病学研究中的纵向症状数据的统计学建模，并重新审查表示离散疾病实体的临床，生理和病理标志物的组合。希望更好地理解哮喘表型将为哮喘病学提供有用的新见解，但也将在为个体患者中致力于哮喘疗法而享受巨大的益处。该审查旨在总结传统方法，将哮喘分类为不同类型，并考虑对此问题的新颖和新兴方法，以及他们对理解哮喘的原因和自然历史的影响。
表型：什么是名字？
表型是指可用于将生物分类为离散组的一组特征。丹麦植物学家和遗传学家，威廉约翰森在1910年在美国自然主义学家的地址中创造了“基因型”和“表型”。1表型被解释为指定“一组生物，在外观中似乎属于一种”。2这一点在Shull的信件中得到了澄清，他指出，“表型”一词指的是“特征的构成或组合”，就其而言，一群个体有机体显然是同类的，而不是一群个体本身。3.因此，表型可以指任何可观测的生物体的特征，包括形态，发育，生化或生理特性，以及行为。每个表型特征都将依赖于遗传遗传和环境影响的更大或更小程度。寻找增加哮喘风险的可修改因素正在朝着基因环境相互作用的研究。4.仔细的表型分类对于检测可能仅适用于哮喘亚组的因果途径以及将这些研究的结果转化为临床相关人群的因果型途径是重要的。
定义哮喘和相关表型：传统方法
儿科医生通常会对临床环境中的哮喘诊断感到舒适，其中存在明确的指导方针。5.尽管如此，越来越多地接受哮喘的诊断是一种基于概率的评估，可能或可能不受来自呼吸功能测试或兼职调查的核制性证据的支持。因此，诊断方法已经从一个结合仔细排除了气道阻塞的其他原因的诊断方法6.7.对于目前英国胸部社会/苏格兰际际指南的建议，网络指导方面通过分配疾病的高，低或中间概率，患儿童哮喘的变量可能性。5.来自额外调查的信息在幼儿中很少容易获得，但即使这样也会使疾病分类问题复杂化。气道炎症、特应性和支气管高反应性都是公认的哮喘的组成部分，但这些特征是独立的病理生理实体还是同一疾病的一部分的问题尚未完全解决。像“反应性呼吸道疾病”这样的术语已经出现，几乎肯定包含哮喘的组成部分，在这个例子中是支气管反应性亢进，但它们不是临床实践中公认的范式的同义词。将这一概念纳入“反应性气道功能障碍综合征”现在几乎只用于职业或有毒暴露的背景。8.
尽管在改进哮喘诊断标准以提高诊断准确性方面花费了大量的努力，但长期以来人们一直认识到，哮喘不是一个单一的疾病实体，而是包含了许多临床症状。这导致了对完全废除哮喘这一术语的反复呼吁，因为它被视为理解不同哮喘亚型的自然史和原因的进展的障碍。9.10已经使用了几种方法来分离这些表型，基于症状和疾病的喘息疾病或病理生理特征的症状和触发。
症状和基于触发的分类
儿童哮喘或喘息疾病的早期流行病学研究认识到不同的喘息模式（在发病，频率，严重程度和触发器方面）具有不同的自然历史。111967年，在墨尔本开始了对哮喘的纵向研究，其中一个最著名的例子挑战了儿童早期喘息分为哮喘和喘息性支气管炎的流行范式，认为这些都是同一病程的一部分。12然而，随着Silverman和Leicester的同事，广泛研究了喘息的支气管炎或病毒触发的喘息，13最近发表的一项关于幼儿喘息诊断和管理的共识方法将早期喘息定义为偶发性(病毒性)喘息和多触发性喘息。14患有Wheezy支气管炎的婴儿的后续研究表明，该实体具有不同的特征，包括与慢性阻塞性肺疾病更密切相关的生理和临床结果而不是哮喘。15
图森儿童呼吸学研究中还出现了类似于Wheezy支气管炎的概念，这在童年早期分类为基于喘息模式的纵向调查的离散表型。16据最初用于定义喘息的三种表型的历史，以定义在生命的前6年中演变的三种表型：短暂的早期喘息（在3年之前开始，6岁以上延长），晚期喘息（不在3年内但在6年报告）和持续的喘息（在持续到6年龄的前3年喘息）。持续的Tucson Cohort的后续行动使调查人员能够改进他们对这些早期喘息模式的想法，并将其概念化为：在出生后不久的婴儿期与肺功能不足相关的瞬态喘息，并在病毒性呼吸的背景下表征喘息在学前岁月内进行分辨率的感染;非特应喘息症开始于婴儿期，持续到中儿和缺乏过敏性敏感;婴儿患者患病率增加的哮喘，出生后不久的肺功能，积极的家庭历史和土禁的个人证据有关。17这些表型在十年中曾担任有用的模型，通过青春期的群组在群组中，调查人员的成功导致了常规，观察流行病学研究和哮喘遗传流行病学的一些重要观察和发现童年（Taussig审核18）。
然而，图森范式给出了一个不完整的描述的全部喘息疾病在早期儿童和有数据是不一致的概念提出。例如，t细胞免疫的异质性，甚至在一组看似同质的特应性哮喘患者中也有报道，19呼应日约翰森于1911年的观察结果认为，“可能发现隐藏在明显同质群体中的相当大的基因型差异”。1我们的小组报告了较早的年龄的喘息表型的分歧，而不是Tucson研究中报道的20.最近，已发现婴儿期的最近肺功能异常在以后的儿童时期预测哮喘。21.
气道炎症的病理学
气道炎症是哮喘病理的主要成分，但难以理解肺部的组织样本是一种障碍，了解幼儿哮喘哮喘临床和病理特征之间的关系。具有空气道炎症的组织病理学分类的内核活检已被广泛用于成人哮喘的研究多年。22.这种技术与支气管肺泡灌洗液相结合，已经为气道炎性过程和暗膜和平滑肌细胞的变化提供了洞察力，暗示在气道炎症的范围内的气道重塑。23.这些技术也已应用于儿童的研究，他们曾据报道过于安全和信息，24.揭示了类似的炎症和气道结构变化的证据，甚至在学龄前哮喘中。25.
组织病理学和离体细胞研究也已应用于成人和儿童“难以控制的哮喘”研究。这种表型是从一种安全性和治疗性的角度来增加关注的主题。26.它是一个复杂的实体，有许多因素超出了本综述的范围，包括坚持治疗、心理变量、共病和环境影响。然而，有强有力的证据表明，一个亚组有严重的哮喘，这一组可能包括在细胞水平上有皮质类固醇不敏感的个体。27.有来自成人研究的证据表明，至少存在两种不同的临床和病理亚型的难以控制的哮喘28.有证据表明儿童有类似的二分法。29.来自困难哮喘患儿支气管活组织检查的组织病理学研究30.-32.显示炎症细胞类型、基底膜和气道平滑肌变化与临床和生理结果的关系。对治疗反应差异的另一种解释可能是药物受体(如肾上腺素能受体)的基因型差异。该基因的多态性与患哮喘的高风险有关33.以及急性哮喘对激动剂的反应34.在使用长效β激动剂治疗的儿童中，病情加重。35.
定义哮喘表型的新方法
如上所述，充分了解与儿童哮喘相关的炎症事件受到局限性从气道获得组织样本的限制受到阻碍。然而，已经开发出适用于喘息儿童大规模研究的气道炎症的非侵入性标记。使用的主要方法是对诱导痰的分析，分数呼出的一氧化氮的测量（FE.否）在呼出的呼吸冷凝物中测量各种分析物。这些已经证明了在哮喘中监测炎症和反应治疗的实用性，36.37.同时也有可能通过主要炎症模式的替代测量来帮助进一步分析哮喘表型。这项科学在儿童中还处于早期阶段，尽管在成人中获得的更多数据表明，各种临床，生理和炎症标志物可以结合起来创建一个复杂的气道炎症疾病的范式，包括从哮喘到慢性阻塞性肺病的主要临床综合征。38.
最近令人聊的没有（fE.否）被认为是嗜酸性气道炎症的标志物，与喘息的学龄前儿童中哮喘的预测标志良好相关。39.另一个关于f的研究E.据报道，在特应性母亲的后代出现呼吸道症状之前，婴儿体内NO水平升高，这表明气道炎症的存在是哮喘和喘息疾病进化的早期事件。40这符合其他数据支持肺功能之间的关联21.和支气管响应性41.在后期幼儿出生后不久之后发育哮喘。
进一步了解气道炎症的洞察力来自使用冷却系统从呼气呼吸凝结的水分中的生物标志物的研究产生。缩合物含有许多炎症标志物（由刘和托马斯审查42.），其中一些与儿童哮喘有关。43.-45.目前，它们似乎更使用的是在非哮喘中区分哮喘而不是有助于表征离散表型。然而，通过这些方法的更大经验及其在大群中的研究中的应用程序46.以及新生化方法的发展，如代谢组学，47.这种情况可能会迅速演变。
对表型定义的一种不同方法已经基于将新的统计建模方法应用于哮喘特征的集合，包括哮喘相关表型的症状和客观措施，例如Atact和肺功能措施。潜在类分析（LCA）是一种集群分析形式，其中受试者根据响应水平的相似性分组到多个测量的分类变量。描述了描述对人口内这些变量的响应方差的最小数量（潜在类）估计是由模型估算的。该工具已被广泛应用于市场研究，社会学和心理数据的分析，并且越来越多地应用于与健康相关的数据来发现案例亚型并评估诊断测试。我们在英国父母和儿童（ALSPAC）的AVON纵向研究中使用了LCA，这是英国大型出生队列，基于每年间隔重复评估的纵向轨迹跳跃喘息型。这种方法产生了五种离散的喘息表型，其在出生后的前6年后发病和喘息症状的持续性。其中三个与图森数据很合一齐全;短暂的早期喘息，晚期喘息和持续的喘息，但出现了两种新表型（包括总人口的12％）;中期发作喘息喘息18个月大约18个月，延长了6个月的早期喘息，并持续超过5年。这些与肺功能的关联不同，支气管响应性和特性在7 - 9年内测量，暗示它们可以代表具有不同的疾病和自然历史的离散病理生理实体。48.在上述分析的情况下，多个变量在不同的时间点喘息。Spycher和他的同事在莱斯特出生队列中使用LCA，根据学龄前儿童的症状、肺功能、气道反应性和皮肤点刺试验得出表型。49.史密斯和同事们认为，在许多流行病学研究中使用的喘息或医生诊断的哮喘等单一症状，未能捕获哮喘表型的复杂性及其与潜在病理生理过程的关系。他们使用了在曼彻斯特哮喘3和5年代的多种父母报告的呼吸系统症状的主要成分分析，过敏研究，以衍生共同症状的综合症，并与客观结果测试了他们的协会。50.主成分分析是一种方法，它将一些相互关联的变量转换成更小的一系列不相关的变量(主成分)，这样第一个主成分就能尽可能多地解释数据中的方差，第二部分尽可能多的剩余方差，等等。这些作者描述了一个由四部分组成的解决方案，包括在3岁时的21个问卷项目，包括气喘、咳嗽、感冒和慢性症状，以及一个由五部分组成的解决方案，包括在5岁时的32个问卷项目，包括气喘、咳嗽、有刺激物的气喘、有过敏原的气喘和胸部充血。这些成分与气道反应性等客观测量指标和特应性状态标记物的关联模式被解释为提示了不同的病理生理过程对每个成分的影响。例如，3岁时的气道阻力可以预测喘息和咳嗽的成分，但不能预测感冒或慢性症状。
上述方法很有吸引力，因为它们开始时对表型数量或结构没有什么先入之见，但已经产生了有临床意义的群体，与共同表型特征相关，并在与哮喘的客观和其他标志物的关系上与其他表型不同。然而，建立潜在类或主要成分的特征与可观察的病理表型之间的联系，可能被视为识别哮喘不同炎症表型的金标准，还有一段路要走。此外，由于依赖于现有数据的可用性，这些技术还不应该被认为在为预测哮喘自然史或确定有效的治疗干预的目的为个体患者分配表型成员方面具有效用。
临床和研究意义
仍然需要确定哮喘的临床相关表型，特别是在儿童时期，许多对哮喘发展的主要影响似乎在起作用。51.基因组的分析已经成功地鉴定与哮喘相关的新基因。52.然而，最近对哮喘和相关性状的基因组联合研究的最近荟萃分析发现了染色体区域与中间，定量表型联系的证据，例如支气管反应性，例如支气管反应性，但不是哮喘。53.如果我们要最大限度地回答有关哮喘病世的重要问题的重要问题，重要的是要考虑精确分类表型对协会复制，错误分类偏见的复制，错误偏见以及足够大的人群的统一性，以实现足够的问题。统计功率，特别是用于检测基因基因和基因环境相互作用。54.
本文描述的方法已经走向了这一点，但问题仍然是基于症状，触发和自然历史的临床定义表型与病理过程的关系，例如嗜酸性和非嗜酸性气道炎症，以及生理措施，包括气道功能和对支气管挑战的反应性（总结表1）。在不同的临床综合征之间的这些关系中可能会在不同的临床综合征之间存在相当大的重叠，如Wenzel的审查。55.儿童和成人表型可能重叠的一个例子是通过幼儿病毒相关喘息的几乎所少数人类的少数机会研究，这些研究表明主要是中性粒细胞 - 而不是嗜酸性粒细胞介导的气道炎症。56.57.这些结果提示在幼儿中存在不同的哮喘疾病病理表型，也提示与成人非嗜酸性气道炎症的分类相似。38.
预计将改善儿童哮喘表型的分类，从而提高我们对童年及其他地区喘息疾病的疾病和自然史的理解。这可能表示特定亚组疾病的初级和二次预防疾病的新策略，并且在哮喘的药理学治疗中也是重要的，其中选定的治疗可能是不利的一些表型35.需要采用和表型特异性治疗策略，如难以控制的哮喘。58.
参考文献
脚注
利益冲突:没有任何。
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