抽象
人牙髓干细胞和内源性大麻素:临床前模型能否转化为有效的止咳药物?http://ow.ly/RAJL30eq351
咳嗽是一种重要的神经调节反射,它的作用是保护上呼吸道不受阻塞,并排除化学和机械刺激物。然而,当咳嗽加重或持续时,在临床上就会造成相当大的生理和心理疾病[1,2]。在美国,咳嗽仍然是最常见的单一症状,病人需要求医[3]。Chronic cough, defined as cough continuing for >8 weeks, is also globally prevalent and accounts for 10% of respiratory referrals to secondary care [4]。
咳嗽相关的社会和医疗费用是巨大的。急性咳嗽有助于大约34.0亿个工作日内通过小病每年损失在英国[五],有超过£亿被超过的非处方镇咳药每年花费[6]。尽管细致,常常冗长,诊断协议,慢性咳嗽保持在箱子[12-42的不明原因的%或耐火7],其后病人经常接受临床疗效有限及/或副作用不大的抗炎药物的连续试验[8]。最近的一个基于互联网的调查,跨越29个不同的欧洲国家进行的,发现大多数受试者慢性咳嗽回应说,他们的咳嗽药已经限制或无效率(分别为57%和36%),只有7%报告说药物治疗他们试图为他们的咳嗽是有效的[2]。这种有效治疗方法的缺乏反映了我们对咳嗽机制基础的有限认识。事实上,越来越多的人认识到,为了有效地治疗咳嗽综合症,有必要超越潜在疾病过程的存在(或不存在),更好地理解对咳嗽反射本身的生理控制。
这种范式的转变预示着欧洲呼吸学会工作组最近对“咳嗽过敏综合征”(CHS)的描述。188bet官网地址CHS被定义为一种以咳嗽为主要成分的临床实体,通常是由低水平的热、机械或化学接触引发的[9]。经大量观察证实,CHS的主要机制可能是调节咳嗽反射的感觉神经通路和中枢处理失调。首先,CHS的症状谱与神经性疾病的症状谱相似,如疼痛。CHS患者经常报告对已知的咳嗽刺激(如强烈的气味和烟雾)和非咳嗽刺激(如说话和笑),以及异常的感觉(如喉感觉异常),咳嗽加剧[10]。其次,感觉神经释放的神经肽可以作为神经递质,引发局部炎症反应,这些物质在持续性咳嗽患者的气道中浓度增加[11,12]。呼吸感觉中枢敏化作用,涉及收敛感官支气管肺的阈值较低的C-fibres Aδ-fibres到二阶脑干神经元,建议通过动物模型支气管肺的c纤维活化导致Aδ-mediated咳嗽反射敏感性的增加(13,14]。功能性神经影像学研究正开始为慢性咳嗽的神经生物学研究提供新思路,包括整合咳嗽刺激的强度和位置的皮层和皮层下脑中心以及先前涉及的自愿抑制咳嗽的区域的活动性增强[15]。中枢作用的神经调节药物,例如加巴喷丁[16],阿米替林[17]和吗啡[18],以及言语及物理治疗干预[19,20.],也是有效的一些病人。神经功能障碍的直接证据,但是,由于缺乏,除了周围肺组织,人的神经组织都很难获得。因此,目前,CHS仍然是一个概念上的实体。
人类住区综合症的关键调节者仍然难以捉摸。离子通道存在于呼吸迷走传入神经末梢,可被多种刺激物激活,引起咳嗽和其他反射。离子通道的主要家庭涉及感官反应的起始是瞬时受体电位(TRP)频道,与大多数信息相关的咳嗽生理学已经聚集在瞬时受体电位香草酸(TRPV) 1、瞬时受体电位锚蛋白(TRPA) 1, TRPV4,瞬时受体电位melastatin (TRPM) 821]。辣椒素,辣椒中的活性成分,结合TRPV1受体引起疼痛,烧灼感,咳嗽和冲动咳出,并在吸入咳嗽激发试验[使用的最有力的tussigens之一21]。TRPV1被支配呼吸道迷走神经传入C-和Aδ伤害性纤维上被表达[21]和TRPV1受体表达在慢性咳嗽的患者气道的神经[增大22]。然而,尽管临床前的豚鼠和人类的疗效被预测在体外迷走神经模型(21, TRPV1受体拮抗剂xe - d0501在最近的一项临床试验中未能显著改变难治性慢性咳嗽患者的24小时客观咳嗽频率或主观咳嗽冲动[23]。TRPA1受体也存在于迷走神经感觉传入物上,并与多种刺激性物质(但不包括辣椒素)结合,这些刺激物存在于产生tussigenic的环境污染物中,如香烟烟雾,同时还具有冷热传感器的功能[24]。然而,尽管TRPA1受体有望成为有效的镇咳靶点[24], TRPA1拮抗剂并没有在人体中显示出明显的镇咳作用(研究完成于2014年,但尚未发表)[25,26]。其中咳嗽的临床前模型未能可靠地转化为临床疗效其他例子是神经激肽(即P物质)拮抗剂(综述[27],以及新型电压门控钠通道阻滞剂GSK2339345 [28]。
然而,这些发现与最近一项嘌呤能P2X3受体拮抗剂(AF219/MK7264)的随机对照临床试验形成了鲜明的对比,后者可使难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率显著降低[29]。P2X3受体对三磷酸腺苷(ATP)具有相对特异性,三磷酸腺苷的释放是由组织炎症引发的,在慢性吸烟者和慢性阻塞性肺病患者的气道中浓度升高[30.],哮喘患者在接受过敏原刺激后[31],以及在纤维化的间质性肺病[32]。P2X3和P2X2 / 3R的也存在于这些神经元的脊髓和脑干,在那里它们在增强谷氨酸盐的释放牵连背角内的中心凸起[33]和P物质[34]中,在第一介导突触中枢敏化。动物研究在牵连中枢致敏P2X3Rs到疼痛,包括炎性痛觉过敏[35]和机械异常性疼痛底层膀胱疼痛[36],和在关节炎和癌症疼痛[37,38]。然而,给予支气管树ATP并不会引起咳嗽反射敏感性的显著左移[39]。因此P2X3受体可能只是咳嗽超敏反应链中的一个环节,而不是主要的调节因子[25]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志Wortley等。[40报道了一系列的研究,其中他们首次确定了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制作为开发新型止咳药的靶点,通过调节内源性大麻素系统在临床前的豚鼠和人类模型中。FAAH是在神经系统中发现的一种完整的膜蛋白,负责内源性大麻素的水解ñ-花生四烯基乙醇胺(anandamide, AEA)和其他相关脂肪酸酰胺(FAAs),如棕榈酰乙醇胺(PEA),ñ-oleoylethanolamide(OEA)和亚油乙醇酰胺(LEA)。最近大麻素(CB1和CB2)受体及其内源性配体脂质鉴定引发的研究探索源性大麻素系统,并在健康和疾病其监管职能的指数增长。调节内源性大麻素系统的活性保持在宽范围内不同的疾病和病理条件[的治疗前景41],特别是包括神经性疼痛[42]。G-蛋白偶联受体CB1是“脑受体”用于哺乳动物大麻素,但也存在在多种外周组织和细胞的低得多的浓度。第二大麻素的G蛋白偶联受体(GPCR),CB2,主要外周表达在免疫和造血系统的细胞中,但也已在大脑识别的,在肝硬化的非实质细胞,内分泌胰腺和在骨[41]。CB2受体亚型的激活先前已表明同时抑制豚鼠和人的气道感觉神经活动和豚鼠咳嗽反射[43],被示出感觉神经活性的调节由外源性配体辣椒素和高渗盐水,并通过内源性调节剂,例如PGE 2和低pH刺激[引出两个44]。虽然非选择性的大麻素,如大麻酰胺,已经被证明可以抑制咳嗽反射[45,46],而相关的(主要是cb1介导的)副作用,如镇静、认知功能障碍、心动过速和精神药物效应,则阻碍了此类激动剂在治疗中的应用[47]。这表明,开发没有cb1介导的中枢效应的CB2激动剂,可以为慢性咳嗽提供一种新的、安全的止咳治疗方法,而不会产生这些不良的中枢副作用。
内源性大麻素的周边标高提供通过该间接靶向迷走神经传入CB 2受体激活有吸引力的替代的药理学策略。在有意识的豚鼠模型,Wortley等。[40表明抑制柠檬酸(低pH值)引起的咳嗽与升高的FAAs有关,这是由FAAH (FAAHi)的药理学抑制引起的。这表明,FAAHi可能成为CHS药物治疗的新靶点。然后,在一个分离的豚鼠迷走神经模型中,PEA被证明对低pH值和辣椒素诱导的去极化具有浓度相关的抑制作用。Wortley等。[40随后证实这是一个CB2-,而不是CB1-,受体介导的机制,通过激活Ca起作用2 +激活K+(SK钙)信道。值得注意的是,去极化的FAAHi介导的抑制被类似地显示出在人类迷走神经制剂,再次通过一个CB2-PP2A-SK钙信道的机制。
我们等待在活的有机体内人类对FAAH抑制慢性咳嗽的研究,与以往的经验预测相反[27],从啮齿动物到人的生理机制的直接翻译将转化为临床疗效。缺乏有效性和安全性是在制药行业的消耗当然主要原因,而前者可能是一个更为显著贡献减员在其功效的动物模型非预测[治疗领域48]。CHS和神经性疼痛的相似之处是不祥的[49],并强调需要强有力的临床前人体模型;这是一个问题,因为获取人类迷走神经制剂是一个挑战。呼吁通过更好地理解和控制人类和动物临床前和细胞模型的差异来改进翻译[27],再加上需要减少,替代和优化利用动物进行科学目的的,带来了新的发展的迫切要求在体外基于人类生物学咳嗽过敏症的模型。
人类感觉的“外周神经当量”(PNEs),正如Clarke等。[50,迎接这个挑战?人类牙髓干细胞(hDPSCs)起源于神经嵴,因此有向神经元表型分化的倾向[51]。Clarke等。[50],描述了hDPSC模型的细化到具有感觉神经元的形态,分子和功能特征产生个人网络设备。而且,这些个人网络设备表达功能TRPA1和,有趣的是,在与这两个神经生长因子(NGF)和病毒模拟物聚刺激表现出TRPA1通道高反应(I:C)。当然,TRPA1通道高反应性是生理上不同神经元超敏性,并且进一步的工作是必需的,研究在PNE模型后者现象。确认TRPA1和现场呼吸道病毒的方法,使用病毒模拟聚证明之间存在类似的函数关系:在PNE模式(I C)也将增加相关临床呼吸内科领域。附加的,虽然不可避免的任何限制在体外咳嗽的外周感觉模型,人类或其他方式,是,它是不可能预测如何传入活动的合成图案将在中央脑途径进行处理。目前大多数临床有效药物作用于中枢[16,18],正常咳嗽频率似乎并不是AF219/MK7264临床反应的先决条件[29]。这强调的理解中央的途径,以达到止咳作用subserving咳嗽感知的重要性。
然而,这些限制不应该分散C的工作潜力larke等。[50提供一个急需的人在体外模型炎症TRP通道调控和相关的CHS机制的研究。这种模式应该通过完善大规模的药物化合物的功能互动的基础上,筛选翻译的效率,治疗的发展,提高了药物的剂量和频率的预测才去的人,是更好的间差异的理解。这些也被证明在提高药物的治疗比有用,其中最大临床剂量由无法忍受的副作用概况限制[52]。感兴趣的识别镇咳目标和在临床前模型中的功效的电流水平由各种替代动物的反射[53-56和人的细胞[57在发展选择。这些中,与新的药理学目标的识别一起[40],应提供机会通过更好地了解人类的咳嗽反射过敏症的病理生理加速到正首次在人审判的进行。
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补充材料
脚注
利益冲突:披露可以这篇文章在旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年8月1日。
- 公认2017年8月5日。
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