摘要
原发性睫状体运动障碍(PCD)与睫状体结构和功能异常有关,导致呼吸道粘液和细菌滞留,导致慢性耳-肺疾病。地点异常和精子活力异常。
PCD的诊断需要存在特征性的临床表型和通过透射电镜识别的特定超微结构睫状体缺陷或睫状体功能异常的证据。
尽管PCD患儿的管理仍不确定,证据也有限,但为了预防未来的肺损伤,对这些患者进行适当的和共享的护理系统的随访仍然很重要。
本欧洲呼吸188bet官网地址学会关于儿童PCD管理的共识声明制定了关于诊断和治疗方法的建议,以便在这些患者中使用更准确的方法。为了改进对这种疾病的诊断和治疗方法的建议,需要进行设计良好的大型随机对照试验,并对患者进行清晰的描述。
介绍
原发性睫状体运动障碍(PCD)主要是一种常染色体隐性遗传疾病,导致反复和慢性上呼吸道感染,在40-50%的病例中,镜像器官排列和其他形式的异位1.迄今为止,这些运动障碍纤毛在儿童中的研究很少;事实上,大多数使用的治疗策略都来自囊性纤维化(CF)协议,这强调了更多PCD研究的必要性。虽然尚未得到证实,但早期诊断似乎对这种疾病的肺功能、生活质量和预期寿命的保护很重要,因此,非常需要提高诊断意识和循证治疗。睫状体功能障碍也与更广泛的疾病有关,如多囊性肝病和肾病、胆道闭锁和中枢神经系统异常,包括视网膜病变和脑积水2.
目前的共识声明源自欧洲呼吸学会儿童PCD工作组,其目的是描述欧洲儿科PCD患者的诊断和治疗实践,评估188bet官网地址诊断患者的数量,制定共识声明,确定研究需求和加强合作研究。该工作组包括来自欧洲各国的擅长儿科PCD的呼吸内科医生、耳鼻喉科(ENT)医生、遗传学家和流行病学家。各小组为每一节编写了初步草案,并在全体会议上进行讨论,以达成协商一致意见。最后的版本是由所有作者修改的。因此,本文提供了工作组成员关于欧洲儿童PCD诊断和治疗方法的共识声明。
为了形成目前的共识声明,采用了以下搜索策略。分别检索原发性纤毛运动障碍、不动纤毛综合征或Kartagener综合征合并的病因、临床、诊断、治疗、并发症和随访的文章。文章从Cochrane中央对照试验注册中心(Central)、PubMed、EMBASE、相关出版物的参考文献列表和作者的参考文献集合中确定。
证据级别是由建议的BMJ临床证据建议、评估、发展和评价(GRADE)工作组的评级3..GRADE评分系统考虑到证据的类型、质量、一致性和直接性,以及效应的大小;证据被分为低、中等、中等、高或专家意见;利益被描述为无、冲突、小/弱、中等或实质性;推荐的强度分为强和弱。然而,几乎没有关于PCD诊断和治疗方法的证据存在,对儿童的研究也很少,这意味着证据水平很少高于中等水平,在某些情况下,缺乏研究。一些陈述来自与cf相关的研究。
PCD的流行病学和自然史
PCD的患病率很难准确估计。1947年和1949年,托格森4发表了一项涉及约三分之一挪威人口的放射学研究的结果。有人观察到内脏逆位患病率是1:8 000,10%的人患有内脏逆位支气管扩张。估计患病率内脏逆位PCD患者的发病率为50%,Torgersen4计算出PCD的患病率为1:4万。考虑到标准胸片对支气管扩张的检测不敏感,并且可能不存在支气管扩张,特别是在年轻的PCD患者中,这一数字可能是低估的。瑞典的阿夫泽利乌斯5通过将作者所知的PCD儿童数量与这几年的人口数字进行比较,计算出1976-1990年的平均患病率为1:22 000。意识到了解所有案件的可能性不大,阿夫泽里乌斯5据估计,瑞典的真实患病率接近1:10 000。在广岛和长崎(都是日本)进行的一项关于原子弹延迟影响的长期研究中,有16 566人接受了体格检查和胸部x光检查。在这个非常特定的样本中,检测到4名PCD患者(年龄34-86岁),估计为1:4 1006.考虑到PCD临床严重程度的广泛范围,并假设许多较轻的病例仍未确诊,后一种估计可能比先前的推断更接近现实。在弥漫性支气管扩张患者的临床样本中,PCD自然较为常见;它可能占所有支气管扩张患者的13%,在北非患者比在欧洲患者更常见7.儿科科伦病例系列中诊断时的平均年龄et al。8,为4.4年(无糖尿病者为6年)内脏逆位),高于在同一诊所接受治疗的CF患者(1.3年)。
关于不同年龄组的症状严重程度和功能限制的范围,关于这种疾病的自然史以及治疗是否会影响它的数据就更少了8- - - - - -12.诺恩对长期结果的描述并不令人满意et al。9在1994-2002年对78名PCD患者(包括31名儿童)进行的横断面研究中。61%的儿童和98%的成人证实支气管扩张,年龄与1 s内用力呼气量损失(FEV)呈负相关1).回归线的斜率与年龄为-0.8 (sd0.13%),与年度FEV损失0.8%一致1.这与美国成年CF患者不同,在美国,FEV的平均年损失1据报道为3.6%。一些研究表明,诊断时的年龄,因此,开始特定治疗时的年龄,会影响结果。埃勒曼和比斯加德10对24例PCD患者进行了2-16年的随访,观察到与儿童相比,进入队列的成年患者的肺功能较低。所有患者都接受了严格的抗生素治疗和物理治疗,并在接下来的几年里保持了他们的肺功能,这表明治疗提供了相当大的益处。然而,数据集小且不同,因此结论值得怀疑。另外Corkeyet al。11还有Hellinckxet al。12描述了一个相对稳定的肺功能长期进展在儿童期间接受物理治疗的儿童,尽管青少年似乎更糟。成年患者中有很大比例为慢性感染铜绿假单胞菌47例成年患者中有13例(27%)有非常严重的疾病,包括慢性呼吸衰竭和FEV1≤预测值的40%。他们都是氧依赖者,列入移植名单或已经接受了移植手术。这些来自不同研究的不同结果可能是由于不同的纳入标准和患者选择。为了更清楚地了解这种疾病的自然史,迫切需要大规模的多中心代表性队列研究。
遗传学与遗传
PCD (MIM 242650)是一种遗传异质性疾病,主要遗传为常染色体隐性性状13,14.大多数被鉴定的基因(表1⇓到目前为止,常染色体隐性PCD变异(动力蛋白,轴突蛋白,中间链1 (DNAI1)及2 (DNAI2)及重链5 (DNAH5)及11 (DNAH11)和硫氧还蛋白结构域包含3 (TXNDC3))编码外动力臂(ODA)组件15- - - - - -20.,而只有一个基因(14号染色体开放阅读框104 (KTU)是轴突动力蛋白的细胞质预组装所必需的21.另外两个基因突变,径向辐头9同源(RSPH9)和4个同系物A (RSPH4A),已报道在PCD患者的中央微管对异常22.在少数情况下,已经认识到其他遗传模式23.此外,x连锁隐性色素性视网膜炎、感觉性听力障碍和PCD与色素性视网膜炎鸟苷三磷酸酶调节基因(RPGR),对光感受器的维持和存活至关重要24- - - - - -30..另外,巴尼et al。31描述了一个由口-面-指1型综合征基因引起的新型综合征的单一家庭(OFD1)突变,特征为x连锁隐性精神发育迟缓、大头畸形和PCD。
基因分析可以帮助评估家庭成员的带菌状况,并为知情的生殖选择提供工具,尽管目前这仅适用于少数家庭。由于约35%的PCD患者携带其中一种,它们在诊断上也可能变得更加重要DNAH5或DNAI1突变(热点和创始人突变在ODA缺陷患者中值得分析)。为了确定其余PCD患者的基因,还需要进一步的研究。
DNAH5
DNAH5在一个有PCD和ODA缺陷的大型自交系中使用纯合子映射策略进行了鉴定32.它是人类的同类衣藻γ-重链基因,其突变体为具有超微结构ODA缺陷的慢游藻类18,33.人类基因突变DNAH5是否与ODA缺陷、随机左右不对称和男性不育有规律性关联18,34,35.的突变流行DNAH5目前已知的PCD家族共有134个18,35.在134个PCD家族中,有38个(28%)DNAH5检测到突变;如果只考虑有ODA缺陷的PCD家族(65个PCD家族中有32个),突变检出率甚至更高(49%)。外显子34、50、63、76和77港DNAH553%的PCD家族发生突变,其中c.10815delT(见表1)⇑)作为美国的创始人突变35.在大多数透射电镜(EM)切片中,突变通常导致呼吸纤毛中完全没有ODA,而在短短的ODA中很少出现36.呼吸纤毛要么静止不动,要么有残余的闪烁运动。
DNAI1
DNAI1是一个位于染色体9p21-p13上的轴突动力蛋白中间链1基因,是衣藻ODA 78-kDa中间链(IC78)。在PCD患者中已经观察到该基因的突变17,37- - - - - -40.该基因是基于候选基因方法确定的衣藻缺乏IC78的藻类失去了70%的活力,游得很慢17,41.结合所有DNAI1突变研究,迄今为止共分析了330例无关患者;25例(7.5%)有DNAI1突变。共有约30%的突变等位基因位于突变簇(外显子13、16和17),而约60%的突变等位基因显示为IVS1 + 3insT(见表1)⇑)创始人突变。呼吸纤毛要么静止不动,要么搏动频率严重降低。
DNAH11
基因突变DNAH11的同源基因编码衣藻β重链在两个随机左右体不对称的家族中被发现,内脏逆位而EM显示正常的呼吸纤毛轴突,无明显的超微结构动力臂缺陷18,42.高速视频显微检查显示,在第二个报告的家族中,受影响成员的睫状体搏动多动异常。
TXNDC3
TXNDC3代表编码精子ODAs组成部分的海胆中间链1基因的人类同源体18,43.在47例睫状体功能性或超微结构异常患者中,筛选18TXNDC3外显子仅在一名女婴中显示隐性序列变异18.孩子患有慢性呼吸道疾病地点ambiguus.纤毛搏动频率正常,透射电镜显示66%的呼吸纤毛ODAs缩短或缺失。这种疾病可能是由无义突变和1%的对照染色体中常见的内含子变异的不寻常组合引起的。
DNAI2
DNAI2是人类的同类吗衣藻中间ODA IC69(也称为IC2)基因16.在Kartagener综合征、PCD和ODA缺陷的三个家族中观察到该基因的突变15.的参与DNAI2在PCD/Kartagener综合征中应用位置和功能候选基因方法进行鉴定。呼吸纤毛要么静止不动,要么仅显示闪烁的残余运动。
KTU
KTU首次在一种medaka鱼突变体中发现,并在两个同时存在ODA和IDA缺陷的PCD家族中发现突变21.在鞭毛内运输将动力蛋白臂复合物运送到纤毛室之前,该蛋白参与了细胞质中的动力蛋白臂复合物的预组装。呼吸纤毛和精子尾巴是不动的。
RSPH4A和RSPH9
放射状辐条头基因突变已被确定在少数家族影响PCD相关的中央对异常22.患者没有内脏逆位.在患有RSPH4A突变时,中心对完全缺失。有趣的是,在患有RSPH9突变时,中心对只是间歇性地缺失。这种缺陷并不存在于所有受影响的患者中,这使得用EM诊断这种PCD变体具有挑战性。所有受影响的人都有一个异常的圆形跳动模式,突出了高速视频显微镜的重要性。
PCD的临床方面
患有PCD的儿童通常有下气道疾病的临床病史,表现为慢性湿咳,偶尔有喘息或呼吸短促。此外,几乎所有受试者都表现出慢性上气道症状,如慢性鼻炎(鼻分泌物、偶发性面部疼痛和嗅觉丧失)。这可以通过体格检查和/或鼻窦成像来确认。耳部症状(复发性中耳炎和胶耳)是一种常见的并发症,可能需要多种干预措施,包括反复服用抗生素。PCD的诊断经常被延迟8,部分原因是患者的症状(鼻炎、分泌性中耳炎、咳嗽和复发性支气管炎)在健康儿童中很常见2.在表2中⇓, PCD的临床表现在不同年龄组。阳性的PCD家族史是进行诊断的一个指示,因为在一个系列的病例中这占了10%8.先证者的兄弟姐妹也应排除PCD。
一般儿科医生必须对这种情况保持警惕,并仔细记录病史。虽然没有确凿的证据表明早期诊断是有益的,但至少在文献中有启发性的证据,并且在护理PCD患者的人中达成了共识。在一个病例系列中,诊断时支气管扩张仅见于年龄为> ~ 4岁的患者8在另一项研究中,成年患者的肺功能更差9这表明早期诊断是有益的。
PCD作为相关诊断
除了上述,我们建议在进行以下诊断时至少应考虑PCD,特别是如果患者有以上这些疾病的家族史或患者有PCD的其他特征57,581)复杂的先天性心脏病,特别是伴有侧性疾病59如心房异构、大血管移位、右心室双出口、静脉异位回流、下腔静脉中断、双侧上腔静脉中断等44;2)无脾(显性双侧右侧(右侧异构))或多脾(显性双侧左侧(左侧异构))60,61,至少6%的PCD患者存在这种症状62;3)多囊肾或肝病2,58,62;4)脑积水2,58,62;5)胆道闭锁2,62;6)严重食道疾病(食道闭锁和严重反流)59;7)视网膜变性,包括色素性视网膜炎30.;8)口-面-指综合征1型31.
建议
1)任何年龄的孩子整体逆位,或任何异位综合征,应通过适当的检查排除PCD。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
2)在任何年龄被发现有脑室肿大的儿童,在没有明显原因的情况下,特别是如果有提示PCD的其他特征,应该排除这种诊断。证据水平:低;好处:小;推荐强度:弱。
3)先证者的兄弟姐妹应排除PCD。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
4)有其他原因不明的新生儿呼吸窘迫的婴儿,特别是如果有PCD的其他特征,应该排除这种诊断。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
5)慢性咳痰、原因不明的支气管扩张或严重的上气道疾病的儿童,在排除了其他更常见的诊断后,应考虑进行PCD诊断检测,特别是如果有PCD的其他特征。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
6)精子不活动的男性应接受PCD诊断测试。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
7)反复发生异位妊娠的女性应考虑转诊进行诊断检测,特别是如果有PCD的其他特征。证据水平:低;好处:小;推荐强度:弱。
诊断测试
PCD的诊断应基于一个典型的临床表型的存在和适当的诊断测试。PCD是一种罕见疾病,诊断分析和解释困难。因此,诊断应在专家中心确认。临床病史和临床观察是诊断的关键,如果临床症状不符合,应极其谨慎地作出诊断。炎症和感染可产生继发性睫状体缺损,这可能导致PCD的误诊。如有疑问,应在感染和炎症治疗后进行重复清洗。新的PCD表型仍在被发现,这将有助于进一步发展的诊断测试42,63.
筛选试验
筛选试验可以在正式的睫状体功能分析之前进行,从而减少转介睫状体分析的数量。这些筛查试验可能会阻止一些患者进行鼻活检/刷牙,但并不排除对专业设备和人员的需求。
鼻腔一氧化氮测量
许多研究表明,PCD患者呼出的一氧化氮水平,尤其是鼻腔一氧化氮水平非常低9,51,64,65.高或正常的鼻NO水平有助于排除PCD,特别是那些病史不经典的患者,但应注意的是,少数PCD患者的鼻NO水平可能在正常范围内64.低水平的PCD不能诊断PCD,低水平的PCD发生在其他情况,包括CF、泛毛细支气管炎、鼻堵塞和鼻息肉。因此,PCD诊断的确认总是需要进一步的诊断试验。目前正在努力标准化所有年龄组的鼻腔NO测量,以便在研究之间进行比较66.
糖精测试
糖精测试允许粘液纤毛功能的粗略评估,是唯一的筛选测试,广泛适用于专业呼吸中心之外。在确保受试者能尝到糖精的前提下,将糖精的微片放在下鼻甲上,记录受试者品尝糖精所用的时间。这种测试在小于12岁的儿童中很难进行,而且不可靠。纤毛运动异常跳动的病例可被遗漏67.
建议
8)对于> ~ 5岁疑似PCD的患者,应将测量鼻腔NO水平作为筛查试验;使用鼻腔NO测量作为PCD筛查测试的中心应产生自己的正常参考值。证据等级:中级;好处:小;推荐强度:强。
9)糖精试验不宜用于儿童。证据等级:中级;好处:小;推荐强度:强。
10)儿童使用PRMC的临床经验不足,无法推荐在实践中常规使用。证据等级:中级;好处:小;推荐强度:强。
诊断测试
PCD的诊断需要分析纤毛上皮细胞,以评估功能和超微结构。进一步调查,如。原代细胞培养后,可能有助于诊断。没有单一的金标准测试,诊断应在专家中心在审查临床历史和筛选试验结果,以及这些特定的睫状体试验。
获取纤毛细胞样本
鼻刷牙
纤毛上皮很容易通过简单的用支气管镜刷鼻刷获得。这只需要2-3秒,在学龄前儿童中,很少需要麻醉或镇静。患者应在4-6周内消除急性上呼吸道感染。这有助于最大限度地减少可能使分析复杂化的纤毛样本或继发性运动障碍。在一些中心,刮除鼻上皮细胞被用来获得纤毛组织。
支气管镜的样品
呼吸道上皮细胞也可以使用支气管镜刷从支气管获得。在一篇关于儿科气道柔性内窥镜的综述中,钳活检也被报道为一种收集样本的方法78.
睫状体功能与结构分析
工作组委员会同意,为了确保避免诊断错误,需要对活检材料进行诊断测试的联合方法。委员会建议以下关键诊断技术:使用视频记录进行睫状搏动模式和频率分析;电磁分析。
睫状搏动模式及频率分析
睫状体搏动模式分析使用慢动作重放录像机和数字高速摄像机被推荐作为PCD诊断测试的一部分。纤毛虫样品在37°C下使用100×物镜进行观察。安装在传统显微镜上的数字高速摄像机可以记录>500帧·秒−1.这些都是在慢动作回放,允许睫状体搏动模式评估。可以为审计目的进行永久记录,也可以通过直接观察拍动纤毛的慢动作来测量拍动频率。在PCD中,所有的纤毛在慢镜头回放中都表现出运动障碍。分析还允许测量睫状体搏动频率。特定的搏动模式已被证明与特定的超微结构缺陷有关79- - - - - -81.这种分析在识别由于超微结构缺陷导致的睫状体运动障碍患者时特别有用,其搏动频率正常,如。有中央微管缺损,如睫状体移位或中央微管发育不全63.一个主要的优点是视频可以作为永久记录存储,如果临床图像发生变化,可以重新评估。
直到20世纪90年代,在高速视频分析技术进步之前,分析睫状体拍频而不评估拍型是常见的。当拍频较低时,对PCD的怀疑较高。有人建议,如果睫状搏动频率高于某一阈值,则不需要进行诸如EM之类的进一步测试。然而,根据一些睫状体诊断中心的经验,使用睫状体搏动频率读数来拒绝诊断PCD会导致10-15%的患者被遗漏(数据未显示),因为尽管搏动频率正常,但他们的搏动模式异常。
电子显微镜
EM在PCD的诊断中很重要,当对诊断有任何怀疑时,总是进行EM。然而,为了解释导致PCD的各种超微结构缺陷,需要专业知识82- - - - - -85,承认超微结构分析有局限性。特别是IDA缺陷很难确定,因为它们的电子密度较低,沿睫状体轴突的频率较低。此外,已有研究表明动力蛋白运动蛋白组成沿睫状体长度变化,这意味着根据睫状体横截面的位置,用EM可以忽略超微结构缺陷34.获得没有明显二次损伤的样品可能很困难。这可能导致PCD新病例的错误报告83.人们提出了各种改进EM图像分析的方法86.一些PCD患者可能没有明显的超微结构缺陷42;然而,正常的睫状体超微结构总是应提示全面的诊断审查。
其他辅助诊断的技术
细胞培养
使用细胞培养来提高PCD诊断的确定性是由Jorissen定义的et al。87.细胞培养与纤毛上皮的再分化是一种高度专业化的方法,其主要好处是减少了原始样本中所见的二次损伤,可以模拟PCD。它主要用于减少继发性睫状体功能障碍患者的假阳性诊断,并确认较不常见的表型,如睫状体定向障碍、睫状体再生障碍、中央微管发育不全和IDA缺陷。有时,当原始活检样本没有可观察到的纤毛时,细胞培养允许分化为纤毛表型,从而进行诊断测试。细胞培养可能在PCD新表型的评估中发挥越来越大的作用。
动力蛋白定位分析
通过免疫荧光显微镜(IFM)检测和细胞内定位DNAH5也可能有助于PCD的临床诊断。这种方法已经开发出来,并在弗赖堡大学医院(德国弗赖堡)常规使用。34,35,88.已证明IFM可用于识别ODA缺陷,包括睫状轴内的区域缺陷34,35.在一项盲法研究中,IFM证实所有透射EM记录的有超微结构ODA缺陷的PCD患者均存在ODA缺陷(n = 16)。34.其中4例患者携带DNAH5和一个DNAI1突变。对照样本(n = 10个健康对照;N = 7疾病控制,即。CF), DNAH5定位始终正常。IFM的有用性在后来的一项研究中得到了证实,该研究的所有样本都来自PCD患者DNAH5基因突变(n = 8)在IFM中显示异常DNAH5染色35.在这8个样本中的5个,也进行了EM,并确认了ODA缺陷。此外,IFM方法不会因继发性睫状体异常而改变88.最近的研究还表明,基于抗体的技术不仅可以诊断ODA,还可以诊断由ODA引起的IDA异常KTUPCD突变21.在未来,有可能开发一组针对多种睫状体蛋白的抗体,这可能使筛选各种各样的呼吸道上皮样本成为可能。
基因分析
PCD的遗传基础正在逐步被阐明。它是复杂的多种现有表型和新出现的表型的疾病83.如上所述,虽然对PCD的某些病例进行基因检测是可能的,但工作组委员会不建议将其作为初步诊断检测的一部分。在确定临床诊断后,可根据特定的PCD变异进行基因测试(即。DNAH5而且DNAI1在有ODA缺陷的PCD患者或DNAH11在特殊功能缺陷中进行测试)。
PCD可能包括少量较轻微的表型,可能表现为细微或无明显的结构缺陷和睫状体功能障碍。识别这些缺陷及其在诊断测试中的临床意义是未来研究的一个领域。
建议
11)睫状体搏动模式和频率分析,以视频记录和EM分析为关键诊断技术,确保诊断。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
12)基因检测可以在更深入的PCD评估中发挥作用,但不建议作为初始诊断检测的一部分。基因检测应该只在更有可能发现突变的情况下进行,这取决于具体的PCD变体。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:弱。
13)如诊断不确定或有疑问,或强烈怀疑有罕见PCD表型,应重复取刷样进一步诊断。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
14)如果诊断不确定或有疑问,或强烈怀疑罕见PCD表型,应考虑睫状体毛刷培养。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
15) EM超微结构分析阴性结果不能排除PCD的诊断,如果有强烈怀疑,应进行进一步分析。
16)对于PCD怀疑仍然很强的患者,以及之前仅使用拍频评估筛查过PCD的患者,应该重新考虑其诊断。
呼吸治疗
与所有慢性呼吸系统疾病一样,PCD的治疗目标是在早期发现和积极治疗并发症的基础上,尽可能恢复或维持正常的肺功能。PCD治疗没有随机试验,因此,所有的治疗建议都是基于非常低水平的证据,或从CF指南中推断出来的。然而,CF具有不同的病理生理学,因此,对治疗的反应可能是不同的(如。吸入重组人(rh)脱氧核糖核酸酶治疗CF和非CF支气管扩张的疗效有很大差异89,90).因此,从CF到PCD治疗的推断是不令人满意的。
鉴于目前低水平的证据,工作组委员会建议临床医生要灵活,如果孩子的表现不好,就要准备好尝试新的疗法,但同样重要的是,要准备好停止无效的疗法。
呼吸道治疗包括积极治疗上、下气道感染,并结合物理治疗和体育锻炼清除气道。与CF患者一样,如果在照顾足够数量患者的经验丰富的中心进行治疗,很可能会获得最好的结果。没有证据表明这样的中心需要监督多少患者,但是,与CF类似(根据患病率),≥10-15例可能需要随访。然而,在欧洲部分地区,地理因素可能使这成为不可能。
抗生素
应定期(≥3个月)培养痰液或咳嗽拭子。呼吸道感染流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌而且链球菌引起的肺炎经常发生,但是铜绿假单胞菌非结核分枝杆菌也有报道,通常发生在成年人身上9.没有证据建议对所有患者使用预防性口服抗生素,尽管这在一些中心使用。然而,如果需要重复口服抗生素疗程,则应考虑预防。在呼吸道症状恶化或肺功能恶化的最初迹象时,建议使用大剂量口服抗生素。在可能的情况下,应根据痰液或咳嗽拭子培养和敏感性选择抗生素。在不产生痰的儿童中,偶尔需要支气管肺泡灌洗以获得足够的标本。
目前还没有关于静脉抗生素在PCD中的作用的数据。根据经验,如果持续的呼吸道症状对口服抗生素没有反应,则给予静脉治疗。对于病情不佳的患者,应考虑定期进行3个月的静脉注射治疗。然而,在PCD中还没有这种方法的对照试验。如果铜绿假单胞菌是孤立的,大多数临床医生会开出类似于用于CF的根除方案,并且,对于已经确定的慢性感染,考虑长期雾化抗假单菌抗生素,但尚未收集PCD患者的疗效证据91- - - - - -93.
其他吸入性药物
其他疗法的证据就更少了。经常使用支气管扩张剂不会导致气道反应性恶化,但它们不是特别有效94.模糊不清的rhDNase (PulmozymeTM;Genentech, San Francisco, CA, USA)在PCD患者中的应用仍未得到证实。然而,有趣的是,一些患者的呼吸道症状有所改善95,96.使用雾化的正常或高渗盐水理论上可能有效地增加粘液清除,但与CF不同的是,没有随机对照试验。N-乙酰半胱氨酸已被证明没有用处97.
抗炎的策略
基于炎症在导致肺损伤中起重要作用的假设,人们对CF患者气道炎症的治疗有相当大的兴趣,但关于PCD患儿气道炎症的研究很少。自发咳痰检查显示与CF相似的以中性粒细胞为主98.抗炎策略,如隔日泼尼松龙已被证明是有效的CF99,但需要在PCD中进行正式试验,然后才能被推荐。目前还没有数据表明应该推荐或避免吸入糖皮质激素;与CF类比One hundred.在美国,除非能证明它们对个别患者有明确的益处,否则最好避免使用。
气道清除技术
气道清除技术被广泛用于PCD患者,但没有证据表明任何一种特定技术的有效性。由于咳嗽清除是完整的,可以推测,促进这一过程的技术将是有帮助的。物理疗法随年龄、临床状态和当地专业知识和资源的变化而变化。PCD患者迫切需要各种可用技术的疗效试验。
体育锻炼对PCD患者气道清除的影响尚未得到充分研究,但可能有助于痰清除。运动已被证明是一种比β更好的支气管扩张剂2PCD中的激动剂101.鼓励所有年龄段的人锻炼身体,以促进整体健康和福祉。关于吸气肌训练在PCD中是否有用还没有数据。
环境因素
预防咨询应包括避免主动和被动吸烟,尽量减少接触呼吸道病原体,以及尽量减少接触室内和环境污染物。必须避免使用止咳药物。
免疫工作
PCD患者应该接受所有的儿童免疫接种,以及肺炎球菌和流感免疫接种(后者每年一次),这些都不是正常儿童免疫接种计划的一部分。
外科手术
随着年龄的增长,支气管扩张和慢性肺部疾病的并发症越来越突出9.肺叶切除术在晚期支气管扩张中的作用与其他病因相似,很少被推荐。尽管现代治疗有望稳定或改善肺部疾病9,10在美国,有报道称PCD患者会接受肺移植,他们都是有亲属关系的102和尸体9,103,104.这强调了PCD是一种严重的疾病,会导致成年人死亡,儿科医生被授权积极治疗儿童,以延缓后来的恶化。
建议
17)应尽一切努力,尽早诊断PCD,尽早开始治疗,以防止肺功能恶化,在某些情况下,改善肺功能。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
18) PCD患者应该在专门研究该疾病的中心接受全面或共同护理。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
19) PCD患儿应鼓励并定期使用物理治疗和体育锻炼相结合的方法清除气道。证据水平:中等;好处:大量的;推荐强度:强。
20)急性气道感染流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌,年代。肺炎,铜绿假单胞菌非结核分枝杆菌应及时治愈抗生素治疗足够的时间。治疗的确切时间因感染生物体而异。证据水平:低;好处:大量的;推荐强度:强。
21)慢性感染的患者长期使用雾化抗假单胞菌抗生素铜绿假单胞菌应考虑,以减少恶化。证据水平:专家意见:益处:实质性;推荐强度:弱。
22)预防性口服抗生素不应给予所有PCD患者,但如果需要重复口服抗生素疗程,则应考虑。证据级别:专家意见;好处:冲突;推荐强度:弱。
23)在呼吸道症状恶化或肺功能恶化的第一个迹象时,应开大剂量口服抗生素。如果持续的呼吸道症状对口服抗生素没有反应,则应给予静脉治疗。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
24) PCD患者确有喘息或哮喘时,应按照哮喘和喘息指南进行治疗。应使用适合年龄的技术记录可逆性气流阻塞。吸入支气管扩张剂治疗不应给予所有患者。证据水平:低;好处:冲突;推荐强度:弱。
25)使用雾化rhDNase (PulmozymeTM)应该在选定的PCD患者中考虑。证据水平:低;好处:冲突;推荐强度:弱。
26)应考虑使用雾化的正常或高渗盐水以增加粘液清除。证据水平:低;好处:冲突;推荐强度:弱。
27)N-乙酰半胱氨酸不应使用。证据水平:中等;好处:没有;推荐强度:强。
28)不应使用抗炎策略,如隔日服用强的松龙或吸入皮质类固醇。证据水平:低;好处:没有;推荐强度:强。
29)所有PCD患者都应接受所有儿童免疫接种,包括肺炎球菌和流感免疫接种。证据水平:低;好处:大量的;推荐强度:强。
被动吸烟和主动吸烟都应坚决劝阻。证据级别:专家意见;好处:大量的;推荐强度:强。
31)鼓励减少环境污染物的暴露。证据水平:低;好处:中间;推荐强度:弱。
PCD中的耳、鼻、喉问题
儿童的耳鼻喉症状,结合呼吸道症状和潜在的支气管扩张,使PCD的诊断更加可行。在患有PCD的儿童中,鼻咽、中耳、副鼻窦和传导气道(包括鼻咽、喉、气管、支气管和细支气管)中通常由纤毛假分层柱状上皮排列的呼吸上皮功能失调,因此改变了粘液纤毛清除。伴有粘液纤毛清除功能障碍的儿童常出现与耳朵相关的问题,但也可发现与鼻窦和副鼻窦相关的症状49.
85%以上的儿童患有慢性中耳炎,有时严重的中耳炎伴有积液。大多数人在13岁时就能自行改善105.咽鼓管内黏液的积聚导致传导性听力损失,随时间变化。
急性中耳感染的治疗需要立即使用抗生素。伴有积液的中耳炎通常采取保守治疗,定期进行听力学评估、助听器和听力治疗,因为使用通气管(耳环)治疗往往会导致长时间的进攻性耳垂8,51,105,106.
患有PCD的儿童鼻腔分泌物通常丰富,水样至粘液样,感染时化脓,由于没有粘液纤毛清除,由重力或气流输送107.慢性鼻炎通常被父母描述为一种普通但长期的感冒,可以从新生儿时期就存在2,108.严重程度与超微结构缺陷无关。
PCD患者额窦和蝶窦发育不全。鼻息肉可在高达18%的患者中发现54,109.
鼻腔粘液的清除是重要的,即使没有溶粘液剂的作用110.盐水鼻腔冲洗,有时抗胆碱能,可能(据说)是有帮助的。急性或慢性鼻窦炎复发是罕见的,但需要适当和长期的抗生素治疗;有时,复发性感染需要内窥镜鼻窦手术108,110- - - - - -112.
建议
32)尽可能避免使用通风管(套管)。证据水平:低:益处:实质性;推荐强度:强。
其他系统
患有PCD的儿童通常由呼吸内科医生和耳鼻喉科专家诊治,即使可能存在先天性解剖性心脏变异和不孕。
患有PCD的男性可能由于精子活力受损而不育,因为精子的鞭毛和纤毛通常(但不总是)具有相同的超微结构和功能缺陷。精子数量通常是正常的,但精子是静止的或它们的运动性受到严重限制55,82.在一些报道中,高达50%的PCD男性具有生育能力55.一些患有PCD的女性表现出正常的生育能力,但另一些则表现出生育能力受损,并且由于输卵管纤毛功能受损而增加了异位妊娠的风险82.
有几份报告称,在男性不育的情况下,卵细胞浆内注射精子后出生了健康的儿童113- - - - - -115.
PCD的罕见关联,如先天性心脏病,已被描述59.与PCD共存时,这些相关疾病的管理是不变的;当需要全身麻醉时,应该注意呼吸问题。
建议
33)对于有(亚)生育能力或先天性心脏异常和反复呼吸道感染的患者,应在诊断工作中考虑PCD。证据水平:低;好处:小;推荐强度:弱。
34)建议对PCD男性进行精液分析,以便提供有关生殖能力的准确咨询。证据级别:高;好处:大量的;推荐强度:强。
门诊随访
与CF类似,PCD患者应该在专门的中心进行管理,在那里他们可以定期获得呼吸儿科医生、听力学家、耳鼻喉外科医生和呼吸物理治疗师的帮助。一些患者需要获得临床心理学和社会工作服务。明智的做法是与偶尔接触PCD患者的专家建立联系,如。言语治疗师。
除了一般的儿科护理,每个患者都应该定期到三级中心检查生长、肺功能(包括脉搏血氧饱和度)和听力。应定期进行痰培养或咳嗽拭子培养。胸部x光片可能相对不敏感。肺的高分辨率计算机断层扫描用于确定支气管扩张的程度,并可用于监测疾病的进展。然而,有更少的证据表明,定期的计算机断层扫描对PCD的结果影响比对CF的结果更小,并且应该认真考虑潜在的高终身累积辐射暴露。上气道成像只有在有助于临床决策时才有意义,如。确定是否需要鼻窦内窥镜手术,并不是常规进行的。孩子应该有机会获得更复杂的调查,如锻炼和适合飞行的测试。就诊间隔由患者的年龄、临床状况和地理因素决定。如果专家中心离病人居住的地方很远,一个类似CF的协议化的共享护理系统可能是合适的。
几乎所有患有PCD的儿童都能活到成年。因此,在欧洲大多数国家,需要组织儿科和成人护理之间的过渡服务。目前还没有数据说明如何做到这一点最好。与其他慢性疾病相比较,以下的一般原则似乎是合理的:1)过渡应该是一个渐进的过程,过渡的思想引入较早;2)应该鼓励年龄较大的孩子,尤其是青少年,在没有父母的情况下参加咨询的第一部分,以鼓励他们的独立性;3)在过渡时间上应该有灵活性,但在大多数国家,过渡年龄将在16-18岁之间;4)转变为成人服务,具备管理PCD的专业知识;联合诊所的模式可能是有帮助的,在这种模式中,年轻人在完全转移到成人服务之前,由儿科医生和成人专家及其团队进行检查。
建议
35)建议采用规范的共享护理系统,以确保密切随访并防止最终的肺损伤。证据水平:公平;好处:大量的;推荐强度:强。
36)应在临床和医院或局部定殖的基础上定期进行痰液或咳嗽拭子培养。证据水平:公平;好处:大量的;推荐强度:强。
结论和下一步
目前工作组的主要结论是迫切需要进一步研究PCD。大多数已发表的与PCD有关的数据是观察性的,来源于小病例系列。PCD的自然史,以及治疗如何改变,实际上是未知的。因此,本共识声明中提供的大多数关于诊断和治疗的建议都是基于低至中等水平的证据。工作组委员会指出,以下研究领域是紧迫的:1)基于大量和具有代表性的患者样本,研究PCD的自然史,包括成年生活的长期结局、临床疾病的谱系和严重程度、不同年龄患者的功能限制和生活质量;2)进一步发展诊断技术,以实现一种敏感、具体和切实可行的诊断方法;3)建立PCD患者国际数据库,允许长期多中心观察和介入研究;4)高质量随机对照多中心试验,以调查不同治疗方法对症状、肺功能、生活质量和疾病长期进展的影响;5)需要对基因突变及其与某些PCD表型的相关性进行研究,以维持PCD的诊断,并使这些家庭的产前咨询成为可能。
支持声明
欧洲呼吸188bet官网地址学会支持了原发性睫状体运动障碍工作组的会议,并帮助资助了会议。库尼,m。p。f。Strippoli由瑞士国家科学基金会资助(社会医学、预防和流行病学研究项目赠款3233-069348和3200-069349)。H. Omran由德国研究基金会(授予DFG Om 6/4)资助。
权益声明书
没有宣布。
致谢
本文作者的隶属关系如下。A. Barbato和D. Snijders:帕多瓦大学儿科系,意大利帕多瓦。T. Frischer:维也纳大学儿科系,维也纳;和E. Eber:格拉茨医科大学儿科呼吸道和过敏性疾病科(均为奥地利)。C.E. Kuehni和m。Strippoli:伯尔尼大学社会和预防医学研究所,伯尔尼;L. Bartoloni:日内瓦大学医学院遗传医学与发展系,日内瓦(均为瑞士)。I. Azevedo:葡萄牙波尔图São João医院儿科部。G. Baktai:匈牙利布达佩斯Svabhegy儿科研究所。A. Escribano:西班牙瓦伦西亚瓦伦西亚大学临床大学医院儿科部儿科肺科。 E. Haarman: Dept of Paediatrics and Neonatology, Emma Children’s Hospital Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands. B. Hesselmar: Dept of Paediatrics, Institute of Clinical Sciences, Sahlgrenska Academy of Gothenburg University, Gothenburg, Sweden. C. Hogg and A. Bush: Dept of Paediatric Respiratory Medicine, Royal Brompton Hospital, London; J. Lucas: Chest Medicine, Southampton University Hospitals NHS Trust, Southampton; and C. O'Callaghan: Division of Paediatrics, Dept of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester and Leicester Children’s Hospital, Leicester (all UK). M. Jorissen: Ear, Nose and Throat Dept, Head and Neck Surgery, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium. K.G. Nielsen: Paediatric Pulmonary Service and Cystic Fibrosis Centre, Dept of Paediatrics, Clinic I, Juliane Marie Centre, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. H. Omran: Dept of Paediatrics and Adolescent Medicine, University Hospital Freiburg, Freiburg, Germany. P. Pohunek: Dept of Paediatrics, University Hospital Motol and 2nd捷克共和国布拉格查尔斯大学医学院。
- 收到了2008年11月21日
- 接受5月12日。
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