文摘
惰性示踪气体冲洗测试的适用性和解释是由于缺乏可行的协议和再现性数据。我们评估可行性,可变性和再现性的一个新的容易执行双示踪气体(壳体)次呼吸冲刷(南偏西)测试和比较与常规氮褪色。
40健康不吸烟患者和20名稳定的慢性阻塞性肺病(COPD),我们执行三个N2肺活量南偏西,三个N2multiple-breath褪色和三个潮汐DTG-SBW测试。随访后1周、1个月和6个月。主要结果是肺间隙指数(LCI) (N2multiple-breath冲刷),第三阶段的斜率(dN2)(N2肺活量南偏西)和第三阶段的斜率(SIII壳体)(DTG-SBW)。
在健康受试者,意味着±sdLCI基线为6.94±0.61,dN20.99±0.42% N2每升和SIII壳体−0.206±0.108 g·摩尔−1·L−1。在慢性阻塞性肺病,LCI和dN2显著提高(LCI 12.23±2.67, dN吗27.43±5.38% N2每升;p < 0.001)和SIII壳体远(−0.653±0.428 g·摩尔−1·L−1,p < 0.001)。重现性高的主要结果参数:组内相关系数超过6个月是0.77(0.86在慢性阻塞性肺病)LCI 0.82 (0.89) dN2SIII和0.83 (0.93)壳体。
潮汐DTG-SBW是可再生的测试在健康和COPD受试者看起来有吸引力的用于常规临床设置。
文摘
DTG-SBW可能发挥作用在检测和监测小气道疾病或药物试验的结果http://ow.ly/x15bw
介绍
惰性示踪气体冲刷(IGW)测试是简单的和非侵入性工具来检测空气滞留和通风由于不均匀的小气道阻塞(1]。multiple-breath冲洗(MBW)技术和肺活量次呼吸冲刷(南偏西)技术建立的两个主要测试。与MBW相比,肺活量南偏西协议是相当短的但是需要很好的协调与合作执行肺活量策略在恒定流。直到最近,商用和软件的缺乏阻碍了利用气体冲刷试验研究和临床设置。因此,最近美国胸科学会/欧洲呼吸学会共识声明IGW测试强调的必要性可行性和再现性研究[188bet官网地址2]。
新的双示踪气体(壳体)南偏西测试可能比其他方法更加可行由于其简单和快速应用程序只需要几个潮汐呼吸(3]。测试是根据潮汐,呼出的双示踪气体混合物含有氦和六氟化硫(他/科幻65/1)。超声波流量计(USFM)量化摩尔质量在过期,而准确地反映出他和科幻小说6在呼气(冲刷模式3]。
示踪气体科幻6和他经常被单独使用,而近期数据的同时使用一个科幻小说6他双示踪气体混合物在成年人很少4- - - - - -6]。使用双示踪气体混合物背后的基本原理是在远端气道评估具体的通风不均匀性。convection-dependent通风不均匀性的贡献为他和科幻小说6应该是平等的,convection-diffusion-dependent通风不均匀性与他和科幻小说吗6,应该是出现在不同的地区pre-acinar和腺泡的肺区。而他和科幻的同时分析6冲刷(通常评为斜率科幻小说的区别6他在南偏西)可以被解释为一个特定的索引为外围通风不均匀性,单个的类似信号示踪气体整体通风不均匀性(主要提供信息7]。
新潮汐DTG-SBW参数与全球儿童和腺泡的通风不均匀性指数与囊性纤维化肺病(8]。在这项研究中,潮汐DTG-SBW平均(3快多了与30分钟三个试验)和(成功率92%与82%)(8]。最近的数据表明,DTG-SBW可能是一个敏感的测试来评估通风不均匀性在不同临床肺外围条件(如。检测小气道功能障碍的儿童有轻度哮喘和正常肺量测定法(9)或改善气体混合效率立即治疗反应儿童物理治疗轻度囊性纤维化肺病(10])。
在当前的研究中,我们评估可行性,可变性和短期/长期再现性的新潮汐DTG-SBW-test在成人患者健康不吸烟者和稳定的慢性阻塞性肺病(COPD)。古典和新测试的结果参数测定,及其与建立N2冲刷评估指标和常规肺功能参数。可变性和再现性的估计所有IGW结果比较。二次端点被通风不均匀性差异组。
材料和方法
研究设计,研究人口和道德
本研究是一个较大的一部分(评估N的前瞻性群组研究2单,multiple-breath惨败与一个double-tracer次呼吸技术在健康成年人和患者小气道疾病;德国临床试验注册DRKS00003541)。这个审判是经伦理委员会批准的Landesaerztekammer Baden-Wuerttemberg (AZ f - 2011 - 073)和执行Klinik席勒赫厄,呼吸医学中心和胸外科,Robert-Bosch-Krankenhaus-GmbH,斯图加特,德国。40健康不吸烟患者和20名临床稳定的慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺疾病肺量测定的分级全球倡议(黄金)1 - 3)招募了2012年4月至2013年8月(表1)。COPD受试者的临床诊断慢性阻塞性肺病根据黄金与post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量比值< 0.7和吸烟史≥10久(11]。非常严重的气流梗阻患者(FEV1< 30%),补充氧气疗法或最近恶化被排除在外。获得了书面知情同意后,所有的参与者进行了常规肺功能测试(肺量测定法和身体体积描记法);COPD受试者额外的基线测量次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DLCO)。随后,我们执行三个N2MBW 3 N2肺活量南偏西和三个DTG-SBW测试。随访后1周、1个月和6个月。每一次访问包含相同的肺功能测试。慢性阻塞性肺病患者继续常规支气管扩张剂治疗之前每一次访问。
肺功能程序
肺量测定法,身体体积描记法和次呼吸DLCO
我们进行常规肺功能测试与标准实验室设备(JAEGER MasterScreen;CareFusion、Hoechberg、德国)推荐的现行标准(12- - - - - -14]。肺量测定的参数,我们使用了最近发表的全球肺倡议的引用值(15]。预测的值DLCO来自这些C选票et al。(16]。
N2肺活量南偏西和N2MBW
经典的N2肺活量南偏西和N2MBW进行使用商用设备Exhalyzer D (Eco医生AG)、Duernten、瑞士)根据建议(2]。主要结果参数第三阶段的斜率(dN2)N2肺活量南偏西,功能余气量(FRC)和肺间隙指数(LCI) N2MBW。我们另外计算MBW导电指数(年代气孔导度)和腺泡的(年代acin最初)通风不均匀性所描述的Verbancket al。(17]。所有南偏西和MBW参数计算软件提供Exhalyzer D (Spiroware版本3.1.6;Eco医生AG)。我们应用体积校正所有斜坡三世估计占生理变化潮汐卷(VT):dN2×呼气肺活量,年代气孔导度×VT和年代acin×VT。
双示踪气体次呼吸惨败
潮汐DTG-SBW Exhalyzer D和执行相应的数据记录软件。设置,测量和分析最初描述的年代荷兰国际集团(ing)et al。(3]。壳体混合物含有氧(21.0%)、N2(47.7%),他(26.3%)和科幻小说6(5.0%)也有类似的摩尔质量空气干燥医疗(28.9 g·摩尔−1卓Westfalen-AG提供的),(德国)。在正常安静的呼吸,壳体是申请一个潮汐FRC的吸入。在检测前阶段,在壳体/过期和下面的灵感,我们记录了摩尔质量侧流USFM,与主流USFM潮汐流,二氧化碳和O2信号(图1一个)。
摩尔质量信号测量侧流模式(毫米党卫军)在环境空气呼吸被用来校准预先测试有限公司2信号,即。将预先测试有限公司2ignal通过线性回归建模为一个额外的摩尔质量信号(计算摩尔质量信号(毫米calc);详情,请参阅在线补充材料)。通过“减去”毫米calc从原始毫米党卫军在过期的壳体,摩尔质量测试信号反映出凝聚科幻6他冲刷模式获得了(图1 a和b)[3]。的壳体expirogram(毫米党卫军毫米calc对过期卷()是策划图1 c)。主要结果参数之间的第三阶段的斜率是过期的卷(SIII 60%和90%壳体),它是由自动线性回归。SIII壳体肺腺泡的地区附近可能检测到气体混合效率(diffusion-dependent通风不均匀性)8,9]。考虑到潮汐的变化量(VT),我们还进行了体积SIII校正壳体(SIII壳体×VT)正如前面提出的8,18]。
我们可见的同时他/科幻动力学描述6冲刷信号通过额外的结果参数,跟踪曲线的形状差异健康和COPD受试者。作为额外的第三阶段的参数,我们计算曲线下的面积的60%和90%之间(AUC过期卷60 - 90)。参数从潮汐二期的绝对浓度峰值信号(峰值),峰值体积的百分比(呼出卷在高峰)和曲线下的面积过期总额(AUC)。描述壳体的偏态信号,我们测量了半宽度(应用)。所有DTG-SBW数据分析与内部定制软件基于虚拟仪器2012(美国国家仪器、奥斯汀、TX)。
设备的详细描述,程序和分析所有冲刷过程,包括所有结果参数的说明DTG-SBW,是网上提供的补充材料。
统计分析
人口数据,比如年龄,体重和身高被报道为平均值,标准偏差和范围。个人所有IGW参数数据报告为均值和自身内在标准偏差可接受的三个测试。使用two-sample-t-tests参数组间比较。
(平均±Intra-visit再现性是评估分布sd三个试验)的个体内的变异系数(个体内的sd/的意思)。我们计算了内部类相关系数(ICC)在双向混合模型来评估intra-visit再现性(3个人试验在一个测试的场合)以及inter-visit再现性(基线,1周、1个月和6个月)。国际刑事法庭比较受试方差占总方差在所有测量和主题,并适当比较重复性untransformed数据测量在不同尺度19]。访问之间的差异被B评估描述图形的方法土地和一个ltman(20.),重复性和量化系数代表95%的两个测量范围的差异。重复性的系数是1.96×计算sd两个测量之间的区别(20.]。
描述IGW指数和年龄之间的关系和常规肺功能参数,我们进行简单的线性回归。
评估呼吸模式和肺容积对DTG-SBW指数的影响,我们使用了一个线性mixed-effects模型与随机拦截占多个观测。方差的随机和固定效果评估与剩余最大似然方法。所有统计分析使用人民币(10.0版本;SAS研究所卡里,数控、美国)为Windows和假定值0.05或更少被认为是重要的。
结果
40名健康非吸烟者(20 - 64岁)和20稳定的慢性阻塞性肺病患者(年龄在53 - 83年,FEV131 - 78%预测)招募了。两组的临床和人口基线特征中概述表1。38岁的40名健康受试者20 COPD患者(15)完成整个研究。测试成功率(三个技术上可接受测试一次)是88% N2MBW在慢性阻塞性肺病(75%),95%为N2肺活量南偏西DTG-SBW在慢性阻塞性肺病(99%)和97% (COPD)的96%。
COPD组指数N2肺活量南偏西和N2MBW明显不同于健康成人年代气孔导度×VT边缘的意义(0.029与0.046,p = 0.061) (表1)。所有结果参数描述的形状(SIII DTG-SBW曲线壳体(×VT),AUC, AUC60 - 90、峰值、峰容量和应用明显不同的两组之间。SIII之间的区别壳体和SIII壳体×VT小(±意味着什么sd差异0.002±0.049 g·摩尔−1·L−1(95% CI 0.018−-0.014 g·摩尔−1·L−1在健康受试者);0.018±0.146 g·摩尔−1·L−1(95% CI 0.094−-0.059 g·摩尔−1·L−1)在慢性阻塞性肺病)。
在健康受试者中,我们发现年龄相关性增加LCI (r2= 0.34,p < 0.001;LCI = 5.529 + 0.0345×岁)和边际年龄和AUC (r之间的联系2= 0.11,p < 0.05;AUC = 9.39 + 0.172×年龄)。所有其他参数冲刷不与年龄(在线补充图3)。
潮气量的影响,流动和FRC DTG-SBW主要结果参数进行多元线性回归分析在mixed-effects模型获得的所有科目(不同呼吸演习)(表2和在线补充图。5)。呼吸模式(VT和流)相当健康和COPD受试者(意味着±sdVT1.05±0.22与1.05±0.21 L;呼气流量−0.65±0.19与−0.69±0.17 L·s−1)。根据我们的模型,69 - 81%的总方差解释集群在健康受试者在慢性阻塞性肺病(92 - 97%)。因此,只有一个小比例的总方差可以归因于呼吸策略本身。然而,极端值VT,流或FRC DTG-SBW参数(可能有相当大的影响如。改变1 LVT导致改变0.262 g·摩尔−1·L−1在SIII壳体在健康受试者)。
慢性阻塞性肺病患者所示的典型DTG-SBW信号图2。SIII壳体是陡峭,AUC是高信号相比健康的不吸烟者(图2与图1 c)。病人在图2较低的,DLCO,大概是由于更高程度的肺气肿,显示了一个陡峭的斜坡(SIII壳体),比病人更大的AUC尽管他们可比(FEV气流限制140% pred)。COPD组DLCO作为代理的标志与肺气肿程度年代acin×VT(右2= 0.41,p < 0.01), dN2(右2= 0.21,p < 0.05)和主要DTG-SBW指标(SIII壳体(×VTr):2= 0.33 (0.31),p < 0.05;AUC: r2= 0.22,p < 0.05)。FEV1气道阻塞的标志显示SIII没有联系壳体(×VT)或其他DTG-SBW指数(图3;完整的数据包括DTG-SBW指标之间的关联和N2在网上补充冲刷指数表2和3)。
可变性和再现性
在健康受试者平均intra-visit变异系数为4.4% LCI在慢性阻塞性肺病(5.3%),16.4%的dN2SIII (COPD)的7.8%和22.2%壳体在慢性阻塞性肺病(10.1%)(表3)。年代气孔导度(×VT),年代acin(×VT)表现出明显更高的变异系数(72.9%(73.1%)和48.7%(44.4%),分别)。在慢性阻塞性肺病,绝对的值略高年代气孔导度(×VT)和相当高的值年代acin(×VT),平均变异系数为45.1%(29.8%)和16.3%(8.8%),分别为。对于其他DTG-SBW参数,意味着intra-visit变异系数在7%和18%之间在两组(数据没有显示)。
intra-visit ICC是所有气体冲刷参数除了> 0.7年代acin(×VT在健康成年人(ICC 0.42 (0.52))年代气孔导度(×VT)两组(ICC 0.44在健康受试者(0.62)和0.67(0.66)在慢性阻塞性肺病)。intra-visit ICC相当未修正的和“体积”—第三阶段斜率指标在两组(表3)。
均值为所有三个褪色测试之间的差异很小,考虑短期以及长期的再现性(表4,图4和在线补充图。6)。所有冲刷inter-visit ICC > 0.75参数除了第三MBW斜率指数(年代气孔导度(×VT),年代acin(×VT))在健康受试者和年代气孔导度(×VT在慢性阻塞性肺病。Inter-visit变化相当未修正的和volume-corrected第三阶段斜率指标。
在健康成年人,重复性系数介于0.83和0.96之间为LCI(对应11.9意味着LCI的-13.8%)。dN的系数可重复性2在0.39%和0.89%之间N2每L(意思是dN的39.6 - -89.5%2),SIII壳体在0.098和0.140之间g·摩尔−1·L−1(47.6意味着SIII的-67.8%壳体)。在慢性阻塞性肺病,重复性高的绝对系数参数除了冲刷年代气孔导度(×VT)(表3)。
讨论
这是第一个研究分析可变性和容易获得的长期再现性措施基于商用硬件、通风不均匀性的新潮汐DTG-SBW,成年人。我们的结果表明,DTG-SBW是一个可行的和可再生的考试科目,没有慢性阻塞性肺病。它很容易执行,成功率≥96%。然而,分析执行离线使用自定义的软件。
在健康受试者冲刷指数
常规肺功能和参数N2肺活量南偏西在健康受试者按照以前公布的规范数据(15,21- - - - - -23]。所有N2MBW指数相获得初步的参考价值与成人相同的设备和协议(24]。小,线性年龄相关性增加N2MBW参数(LCI年代气孔导度和年代acin)是描述之前与最强的年龄和LCI之间的联系(25]。我们确认数量相对增加LCI(大约每十年0.3)。我们研究的可能低灵敏度检测的年龄依赖性年代气孔导度和年代acin可以归因于小样本量(n = 40与n = 120 (25])很少有个人> 55岁。因为只有边际AUC (DTG-SBW)和年龄之间的联系被检测到,我们建议年龄之间的关系和DTG-SBW指数更大的系列中得到证实。
冲刷指标在慢性阻塞性肺病
这是第一个研究中,使用商用设备,证明在慢性阻塞性肺病严重气流限制,古典的全球和腺泡的通风措施不均匀性明显升高。这是按照先前描述冲刷数据在慢性阻塞性肺病26- - - - - -29日]。DTG-SBW信号明显不同于信号在健康不吸烟但似乎与模式中观察到孩子与囊性纤维化肺病(8]。在这些患者中,SIII壳体远比健康对照组(−0.457与−0.088 g·摩尔−1·L−1),与LCI和相关年代acin随着全球和腺泡的通风不均匀性的标志8]。在COPD受试者中,我们观察到一个相对陡坡III (SIII壳体−0.653与−0.206 g·摩尔−1·L−1在健康)和更大的AUC(反映更大的科幻小说6对信号的贡献)。两个参数都有关DLCO外周气道疾病和肺气肿程度的标志。SIII壳体×VT和AUC是相关的年代acin腺泡的通风不均匀性指数,但不与全球通风不均匀性(dN的标志2和LCI;在线补充材料)。在前的一项研究中使用质谱同时他/科幻6冲刷在27个成年吸烟者,科幻小说6他斜坡差异可以区分对象有/没有组织学证实肺气肿在几个潮汐呼吸演习(FRC +之一VT= 1.5 L) (5]。相比之下,全球通风不均匀性指数N2斜率(古典N2肺活量南偏西)没有明显不同的科目有/没有肺气肿(5]。
在前临床DTG-SBW数据和前的背景下研究同时他/科幻6冲刷(3,5,8,30.),我们假设的主要结果参数DTG-SBW (SIII壳体和AUC)可能反映结构性腺泡的变化在慢性阻塞性肺病患者。
再现性的冲刷指数
LCI显示低intra-visit变化评估变异系数(意思是< 5%健康的成年人)按照其他发表的数据24,31日]。的intra-visit DTG-SBW指数的变异系数介于7%和23%之间(SIII为22.2%壳体)。在健康儿童和儿童与囊性纤维化肺病,SIII intra-test可变性壳体分别是18.5%和23.9%,符合我们的数据(8]。相比之下,第三阶段的参数N2MBW (年代气孔导度和年代acin)明显高于intra-visit变异系数。尤其是在健康成年人值接近于零,小的第三阶段的斜率变化导致高系数的变化。在慢性阻塞性肺病,第三阶段指标的变异系数是由于更高的绝对值要低得多。这种现象也观察到Horsleyet al。(32]:intra-visit重复的变异系数年代气孔导度×VT在健康的志愿者在囊性纤维化低于(32.7%与第三阶段的斜率指数的59.5%)和整体可变性与我们的数据是相一致的。更好的比较我们的可变性untransformed不同尺度的数据,我们也评估国际刑事法庭。Intra-visit再现性衡量刑事法庭很好(> 0.7)对于大多数冲刷参数两组,除了第三阶段斜率指数MBW在健康成年人和年代气孔导度(×VT(ICC)在慢性阻塞性肺病患者0.42 - -0.66)。最近的一项研究同样发现intra-visit重现性差年代气孔导度0.23 (ICC)在18个严重哮喘患者(33]。
在6个月内,大多数冲刷的长期再现性指数(ICC > 0.75)很好,除了年代气孔导度(×VT)两组年代acin(×VT在健康的成年人。其他报道类似LCI的再现性(ICC 0.70 - -0.91),但更好的再现性年代acin和年代气孔导度0.78 - -0.95 (ICC)的8天在21个学科(34]。在我们的研究相比,MBW固定1 l呼吸执行协议,这可能部分解释他们在第三阶段的斜率指数较小的变化。
内部,inter-visit再现性的DTG-SBW指标在两组高。SIII的更好的再现性壳体相比之下,年代气孔导度和年代acin在我们的研究中是有点不合常理,因为后者估计来自斜率值在MBW过程,而DTG-SBW是基于平均斜率值从三个单独的呼吸。我们坦率地承认,从目前的数据集,我们肯定不能解释这种现象。COPD组,第三阶段的斜率指标之间的变化差异MBW SIII壳体绝对是小,这表明绝对值III期斜坡影响我们的多样性指数计算。技术两种测试可能的贡献之间的区别以及第三阶段的斜率的差异分析(自动第三阶段斜率分析使用Spiroware 3.1.6(预设限制50 - 95%)选择在MBW手动校正与自动分析SIII壳体(预设限制60 - 90%)和定制软件)。
DTG-SBW参数的观察到的变化似乎在某种程度上解释的变化控制呼吸的余地,即。流量,VT或者个人肺体积。因此,我们还考虑卷SIII校正壳体(SIII壳体×VT年代提出的)荷兰国际集团(ing)et al。(8]。因为健康和COPD受试者具有可比性VT1 L(的意思VT1.05 L两组),校正因子(VT)是接近1,对第三阶段的斜率估计只有轻微的影响。SIII的可变性壳体不能减少这个体积校正。这是按照发现,所有第三阶段斜率指数在我们的研究中,提出了体积修正(乘法VT)没有改善再现性。因此,变化的VT本身似乎不是解释变异性的第三阶段斜率指标。
根据我们的计算模型中,壳体的多样性指数最大的一部分是由集群内的主题,而不是呼吸模式本身。呼吸模式和肺容积影响DTG-SBW结果似乎在某种程度上在健康受试者,几乎没有在慢性阻塞性肺病患者。这让我们不同DTG-SBW值观察在慢性阻塞性肺病确实是由于潜在的病理和不是因为不同呼吸模式。轻微的影响VT,或FRC在健康成年人(或流动VT在慢性阻塞性肺病)似乎并不在生理范围的潮流和临床相关VT(在线补充图。5)。它可能是研究这方面感兴趣的一个更系统化的方法执行不同的呼吸演习相同的主题。
重复性的系数的计算提供了临床重要的数据有助于解释变化通风不均匀性的措施:在健康受试者,LCI的重复性系数在0.83 - -0.96之间。翻译成临床条件下,这意味着限制协议是在1单位,两个LCI测量之间的差异> 1(对应于一个变化在12 - 14%的平均LCI)表明该参数的显著变化。类似的数据在LCI再现性已报告使用相同的设备与囊性纤维化和健康对照组儿童(35]。在COPD患者中,通风不均匀性指数的系数可重复性高一般由于可能更高的阻塞性肺疾病的肺功能变化。在临床稳定的慢性阻塞性肺病患者LCI由2 - 3单位可能不同(18 - 28%)在6个月。
限制
我们承认我们有测量只有一小群慢性阻塞性肺病病人不匹配与我们的健康受试者年龄和性别。后者的因素可能会影响通风不均匀性指标组间的比较。更大的群组研究中需要进一步纵向数据调整可能年龄混杂和更好地描述慢性肺病的可变性。
由于临床和实验方法的研究中,它是不可能确定的确切位置区域通风不均匀性导致慢性阻塞性肺病或改变DTG-SBW参数提供一个明确的生理的解释DTG-SBW信号。因此壳体指数的预测价值结构气道变化需要确定。
我们研究的另一个限制因素是使用温室气体的科幻小说6。由于测试时间短,没有潮汐DTG-SBW肺活量操纵,科幻小说的整体消费6是与传统的南偏西相比要低得多,MBW测试。
结论
SIII壳体作为一个潜在的标志腺泡的通风异质性似乎有吸引力的自然变化是大大低于,例如,年代气孔导度和年代acin在成人患者和慢性阻塞性肺病。改变SIII壳体> 68% 6个月超过自然变化(重复性系数),因此临床相关,概率为95%。DTG-SBW是可行的和可再生的健康受试者以及慢性阻塞性肺病患者,并与商用硬件可以执行。测试时间短,缺乏进一步的优点是控制呼吸演习。然而,需要定制软件进行分析。月初DTG-SBW可能未来的作用和具体的疾病检测如。闭塞性细支气管炎和早期慢性阻塞性肺病的表现型),监测疾病与小气道功能障碍(如。哮喘)或在药物试验结果参数改善小气道功能。
确认
作者要感谢Rudolf先生岛(Eco医生AG)、Duernten、瑞士)对他有价值的技术援助和教授菲利普·Latzin(瑞士巴塞尔大学儿童医院)和每Gustafsson博士(儿科部门、中心医院、舍夫德、瑞典)的科学支持。
脚注
社论评论看1113页。
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在德国注册临床试验注册标识符DRKS00003541数量。
支持声明:本研究的一部分,研究者发起的审判在等量支持由基耶西GmbH(德国汉堡)和罗伯特•博世基金会(格兰特KKF-12-8数量;罗伯特•博世共同Stiftung GmbH,斯图加特,德国)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年5月19日。
- 接受2014年5月14日。
- ©2014人队