文摘
弹性蛋白降解是肺气肿的一个关键特性,可能参与动脉粥样硬化的发病机制与慢性阻塞性肺疾病(COPD)。循环锁链素是一种特定弹性蛋白降解的生物标志物。我们研究了等离子体锁链素之间的关系(pd)和肺气肿严重程度/发展,冠状动脉钙评分(机电)和死亡率。
pd 1177年测量COPD患者和110名健康对照组从两个独立的群体。肺气肿是胸部电脑断层扫描评估。主动脉动脉硬化aortic-femoral脉搏波速测量。
pde是心血管疾病患者(p < 0.005),与年龄(ρ= 0.39,p < 0.0005),机电(ρ= 0.19,p < 0.0005)修改医学研究委员会呼吸困难评分(ρ= 0.15,p < 0.0005), 6分钟步行距离(ρ=−0.17,p < 0.0005)和身体质量指数,气流阻塞,呼吸困难,运动能力指数(ρ= 0.10,p < 0.01),而不是与肺气肿,肺气肿进展或用力呼气量在1 s下降。pde全因死亡率的独立预测一些混杂因素(p < 0.005)。在186年的一个独立队列COPD患者和110名对照组,pde水平高于慢性阻塞性肺病患者心血管疾病和与动脉硬化有关(p < 0.05)。
在慢性阻塞性肺病,多余的弹性蛋白降解与心血管并发症,动脉粥样硬化,动脉硬化,系统性炎症和死亡率,但不是肺气肿或肺气肿进展。pde是一个很好的生物标志物在慢性阻塞性肺病心血管风险和死亡率。
文摘
弹性蛋白降解是肺气肿的标志,可能与慢性阻塞性肺病在动脉粥样硬化的发病机制中的作用http://ow.ly/Y9GsC
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是持续进步的气流限制,和与一个增强肺部炎症反应的吸入有毒粒子和气体(1]。慢性阻塞性肺病也频繁复杂的肺外并发症的发展,对发病率和死亡率有重要的影响2),尤其是心血管疾病(CVD) (3,4]。
我们以前提出,弹性蛋白降解可能导致肺和肺外表现的慢性阻塞性肺病(5),可能代表一种机械的肺气肿和心血管疾病的风险增加之间的联系(6]。在肺泡壁弹性蛋白酶的破坏,作为烟草吸烟引起的肺部慢性炎症的一部分,是肺气肿的发病机制的核心功能7]。最近的研究表明,动脉硬化,生物标志物的心血管风险8),是COPD患者的增加6,9,10]。增加动脉硬化可能导致增加弹性蛋白退化和相对增加胶原蛋白在动脉壁,与衰老发生(11,12和动脉粥样硬化13]。我们确实已经表明,增加动脉硬化在慢性阻塞性肺病是增加皮肤弹性蛋白降解[14)与肺气肿和慢性阻塞性肺病患者(15]。
因此,弹性蛋白降解可能导致肺和肺外表现的慢性阻塞性肺病(5),可能代表一种机械的慢性阻塞性肺病和心血管疾病的风险增加之间的联系(在这种情况下6]。
锁链素,其异构体iso-desmosine,结果从四个赖氨酸残基的缩合和弹性蛋白之间的蛋白质氧化后同事,当弹性蛋白降解释放。这些代表理想的生物标志物监测弹性蛋白降解由于这些特殊的交联只存在于成熟弹性蛋白(16]。潜在的锁链素,通常以尿液,肺气肿的生物标志物过去40年来一直得到广泛的研究。然而,不确定的结果阻碍了它的潜在效用(16]。改进的分析方法(17- - - - - -19],我们最近表明,血浆总锁链素升高在30 - 40%的慢性阻塞性肺病患者18),结果被证实在一个更大的研究(20.]。然而,潜在的等离子体锁链素(pd)作为生物标志物的严重性或肺气肿的进展及其作为标记心血管并发症的慢性阻塞性肺病仍不清楚。
本研究的目的是探讨pd的关系与肺气肿,肺气肿进展,心血管并发症、冠状动脉钙评分(机电),作为冠状动脉粥样硬化的一个代理,和死亡率在一群从ECLIPSE研究COPD患者(COPD纵向评价识别预测替代终点)。第二个独立队列用于扩展ECLIPSE队列的结果。
方法
研究人口和道德
991年稳定的COPD患者从ECLIPSE研究[21),和186 COPD患者和110名年龄、性别和smoking-matched控制从第二个独立队列(肺功能和心血管风险研究协会(22]),进行了研究。
所有受试者> 40岁和欧洲血统的≥10包年吸烟史的人。在两个组别的COPD患者当前或烟(≥10久),与基线post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)80%的预测和FEV1/用力肺活量(FVC) < 0.7,当临床研究了稳定。
所有参与机构的伦理委员会批准了研究和书面知情同意是获得所有科目。
pde测量
pde总浓度测量使用修改后的试验验证同位素稀释的液相色谱(LC)和质谱(MS)质/ MS方法(17在第一年和第二年在ECLIPSE队列,在诺丁汉的基线组。
计算机断层扫描
在ECLIPSE的研究中,受试者接受了低剂量胸部计算机断层扫描(CT)扫描(通用电气医疗集团和西门子医疗、埃朗根、德国)在基线,1和3。所有CT扫描进行分析在一个中心实验室使用肺工作站2.0软件(IA维达诊断,珊瑚镇。(美国)25]。
肺气肿是测量低衰减区域的百分比(% LAA) < 950−Hounsfield单位在整个肺或15百分位的肺密度值的频率直方图肺气肿的进展评估时,如前所述[26]。肺气肿被认为是现在如果% LAA > 10%27]。% LAA也是评估作为连续变量。
动脉硬化
动脉硬化在诺丁汉队列作为carotid-femoral测量脉搏波速度(主动脉脉搏波速度(采集)使用Vicorder (Skidmore医疗,英国布里斯托尔)一式三份,平均记录(29日]。
统计分析
数据表示为±sd。pde水平之间的配对样本使用Wilcoxon测试评估。组间比较采用方差分析是与Student-Newman-Keuls事后测试或Kruskall-Wallis等效邓恩的测试事后测试为非正态分布的变量。ANCOVA用来控制了潜在的混杂因素。卡方测试是用来比较的频率。相关性计算的皮尔森相关系数或斯皮尔曼相关系数的非正态分布的变量。逻辑回归进行描述几个共死亡事件的影响(因变量)。
Cox比例风险模型构建学科组之间比较死亡率。进行了分析使用SAS 9.3版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)。Benjamini-Hochberg错误发现率方法用于调整多个假设测试。(见在线数据补充更多细节)。
结果
调查的弹性蛋白降解ECLIPSE队列
招募的2746名受试者在ECLIPSE的研究中,1000名慢性阻塞性肺病患者被纳入研究。这群病人选择覆盖整个范围的严重程度在肺功能,肺功能下降和肺气肿进展(基线和年之间3)。991第一年的血液样本进行分析。从这些,813名慢性阻塞性肺病患者CT扫描可用于分析排除后扫描图像质量较差(27]。人口研究人口所示的细节表1和比较患者在ECLIPSE群组不包括在研究和当前队列表所示S1。两种群相似的年龄、性别、身体成分,吸烟史。有在统计上有显著差异的肺功能和6分钟步行距离(6随钻测量);然而,这些差异非常小,认为是临床上无关紧要。
pde和患者特点
在ECLIPSE pde水平群体积极相关,显著(单变量分析)随着年龄的增长(ρ= 0.39,p < 0.0005),修改后的医学研究理事会呼吸困难评分(湄公河委员会)(ρ= 0.15,p < 0.0005),体重指数、气流阻塞,呼吸困难,运动能力(波德)指数(ρ= 0.10,p < 0.01),住院治疗上(ρ= 0.08,p < 0.05),久(ρ= 0.07,p < 0.05)和分数机电(ρ= 0.19,p < 0.0005)。与FVC pd相关负面(ρ=−0.09,p < 0.05), 6随钻测量(ρ=−0.17,p < 0.0005)和动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代阿宝2)(ρ=−0.1,p < 0.05)。pde水平之间存在显著正相关性被发现和炎症生物标记:纤维蛋白原(ρ= 0.12,p < 0.001),白介素(IL) 6(ρ= 0.15,p < 0.0005),引发(ρ= 0.11,p < 0.005),趋化因子(碳碳主题)配体(CCL) -18(ρ= 0.13,p < 0.0005)和表面活性剂蛋白D (SP-D)(ρ= 0.10,p < 0.01)。在pde水平观察性没有区别。大多数这些相关性(除了年龄)被认为是软弱,虽然显著相关性(由于大样本大小)。
受试者分为四分位数的pde水平。pde最高四分位值明显高于年龄,湄公河委员会呼吸困难评分,住院的数量记录在3年的研究中,纤维蛋白原,il - 6, CCL-18, SP-D和降低6随钻测量的值(表S2)。
pde的变化在一年周期和稳定的慢性阻塞性肺病患者持久弹性蛋白降解的特点
1,981年的991名患者评估样本用于pd评估1年后。两次的水平显著相关(r = 0.37, p < 0.0001)。没有明显差异pde水平测量在第一年和第二年之间(p = 0.75),和两种评估(偏见)之间的区别是0.0019 ng·毫升−1显示重复评估pd的稳定性好(图S1)。我们还展示了在以前的报告一个短期intra-subject可变性pde超过2周的18]。这允许我们使用名义截止pde 0.35 ng·毫升−1从平均2.575×计算sd(达到99%置信水平)来源于健康的志愿者在先前的研究18]。我们发现大约有50%的病人在ECLIPSE中异常弹性蛋白降解在第一年,(65%)仍有高弹性蛋白降解活动1年后。其他50%的病人当初pde水平较低,大多数(63%)继续pde水平较低1年后。调查潜在的持续的弹性蛋白降解和病人之间的关系特点,患者分成四组根据名义为pd截止;pde噢(正常水平的pde在访问(持续低),n = 312), pde韩(正常水平的pd第一年但是在第二年高水平,n = 180), pde霍奇金淋巴瘤(高水平的pde在第一年和第二年正常水平,n = 173)、和pdeHH在两个时间点(高水平的pd(居高不下),n = 316)。
pdeHH患者年龄,FEV较低1,年代阿宝2和6随钻测量和更高的湄公河委员会,几年熏,预示指数的住院记录在前3年的研究中,纤维蛋白原,il - 6, CCL-18和循环相比,中性粒细胞pde噢(表2)。
pde和肺气肿,FEV之间的关系1严重程度和进展
之间没有pde的差异被认为没有肺气肿患者CT扫描(p = 0.68),之间没有显著的相关性被发现pd和肺气肿(% LAA)(ρ= 0.07,假定值是无意义的),肺气肿进展(PD15变化)(ρ= 0.02,假定值是无意义的),FEV1(ρ=−0.05,假定值是无意义的),或FEV1下降(ρ=−0.01,假定值是无意义的),没有% LAA差异不同的pde四分位数pde之间(p = 0.27)噢和pdHH患者(克鲁斯卡尔-沃利斯p = 0.01,邓恩事后测试:意义只有pde之间噢和pd韩)。
pde和心血管疾病
心血管疾病的自我报告的历史存在于25%的病人(表1)。pd患者高CVD的历史相比,那些没有心血管疾病(p < 0.005),特别是高血压患者(p < 0.0005),心脏病发作(p < 0.05)和心脏衰竭(p < 0.05)(图S2)。
我们进一步研究了主动脉钙化的关系,一个代理为动脉粥样硬化的负担,和弹性蛋白退化。机电明显高于pd最高四分位数与所有其他的四分位两年1和2 (p < 0.0005)(图S3)。在修正了% LAA,年龄、性别、累积吸烟史(pack-year历史),年烟熏和炎症,意义仍然是第二年结果,表明干扰这些变量的相关性。当分组在访问基于pde水平。pdeHH患者有较高Agatston得分与pd相比噢,pde韩和pd霍奇金淋巴瘤患者(p < 0.0005) (图1一个),提到了混杂因素校正后仍有意义。
患者分为一般定义机电组(27)、低(< 100 Agatston单元(AU)),中间(101 - 400 AU),高(401 - 1000 AU)或非常高(> 1000 AU)机电。Agatston很高的分数在基线患者更有可能有高pde水平在随后的2年(pdeHH)(图1 b),表明居高不下pde水平与Agatston很高的分数。
pde和死亡率
pde水平高的病人去世3年随访期间(p < 0.001)比那些幸存了下来。病人去世3年随访期间还高值年龄、纤维蛋白原、il - 6和CCL18。
在逻辑回归与死亡作为因变量和pd,年龄、性别、吸烟史、湄公河委员会,住院治疗上,炎症,机电和心血管并发症作为独立变量,只有pd与死亡率显著相关(p < 0.005)。0.1 ng·mL−1pde的变化比值比为1.31 (95% CI 1.12 - -1.54)。考虑到模型中的其他变量保持不变,死亡的几率增加了31%为每个0.1 ng·毫升−1pde的增加。Cox比例风险模型对COPD患者和pd四分位调整年龄、性别、吸烟史、湄公河、住院、炎症、机电和心血管并发症表明pd最高四分位数的患者的生存概率明显降低(p < 0.05) (图2)。
居高不下的帕金森病(pd患者HH)三年随访期间死亡的风险高于其他pd组;然而,这种差异可能是由于年龄和吸烟史的意义消失在调整年龄、性别和吸烟史。
诺丁汉的pd和动脉硬化之间的关系群
进一步评估pd和心血管并发症之间的关系和在慢性阻塞性肺病和消除风险的潜在影响肾功能对pde水平,一个独立队列(m .约翰·博尔顿和未发表的数据)186名慢性阻塞性肺病患者和110年的年龄,性别,和smoking-matched控制(表1)进行了研究。慢性阻塞性肺病患者在这个群有类似的性别分布,身体质量指数(BMI)、久历史和年代阿宝2但略旧,FEV略高1更糟的是湄公河委员会与ECLIPSE队列。pde水平没有显著不同的两组COPD所以之间的表达异常水平的pd患者的比例(54%诺丁汉队列与ECLIPSE队列)为50%。
pde和采集
COPD患者在诺丁汉组明显高于意味着±sdpde (0.38±0.16 ng·毫升−1)比对照组(0.30±0.15 ng·毫升−1,p < 0.0001)和更高的采集(10.3±2.1 m·s−1)比对照组(9.6±1.9 m·s−1,p < 0.005)。
在COPD患者中,pde将积极与年龄(r = 0.38, p < 0.0001)和采集(r = 0.15, p < 0.05)和FEV负面1(r =−0.19, p < 0.01)。pde还更高的COPD患者和历史的缺血性心脏病(IHD) (0.43±0.18 ng·毫升−1)相比没有IHD (0.37±0.15 ng·毫升−1;p = 0.05)。
pde水平和肾功能
pde和肌酐水平没有显著相关性(ρ= 0.09,假定值是无意义的)或估计的肾小球滤过率(eGFR)(ρ=−0.14,假定值是无意义的)也没有任何差异,肌酐水平(p = 0.59)表皮生长因子受体(p = 0.16)之间不同的pd患者之间的四分位数或正常和异常的pde水平(p = 0.25肌酐水平,eGFR p = 0.18)和慢性阻塞性肺病患者之间和控制(肌酐水平p = 0.89, eGFR p = 0.65)。
讨论
在同类研究中规模最大的一次,到目前为止,我们已经表明,pde水平升高与心血管并发症、主动脉僵硬和死亡率在COPD患者,而不是肺气肿,肺气肿进展,评估CT扫描或FEV1下降。协会与冠状动脉疾病尤为重要的pd患者的持续高位。我们还证实,COPD患者有更高的pd与年龄和sex-matched控制。
这些观察表明,pd主要是反映在维管组织弹性蛋白降解,可能造成的异常血管的炎症组织,导致严重心血管结果和死亡率。支持这个概念的结果在第二个独立队列pde有关心血管并发症和主动脉采集的测量动脉硬化,这表明增加动脉硬化也可能造成系统性动脉壁弹性蛋白降解[14]。
相比之下,pde水平之间缺乏联系和肺气肿进展或肺功能下降,根据CT扫描评估,表明pd不是一个好肺弹性蛋白降解的生物标志物。
我们的研究与之前的研究显示肺功能之间的联系(20.肺气肿[]或测量18,20.)和锁链素水平。这些差异可能是由于不同的患者群体研究和测量的差异肺气肿(或其代理)之间的研究。我们使用肺气肿在CT扫描测量的直接评估肺气肿而不是代理人,如一氧化碳扩散能力。此外,我们选择我们的人口根据肺气肿,肺功能、肺气肿进展和肺功能下降。这使我们在最好的位置来评估这些参数之间的关系和pde。
我们怀疑心血管组织的相对大小相比,肺可能是解释这些结果。成人肺平均重约1.3公斤的弹性蛋白的蛋白质(28%30.),而4.9公斤的心血管系统(基于体重70公斤的成年的7%),其中高达50%的干重由弹性蛋白(31日]。因此,心血管系统的贡献循环锁链素可能大于肺。慢性阻塞性肺病患者的痰锁链素,增加(32),可能是一个更敏感的标志肺弹性蛋白降解。pd缺乏关系和肺气肿,评估CT扫描,也可能与减少肺气肿患者肺弹性蛋白含量较少的肺部组织。此外,流程,影响其他比肺气肿肺密度可能导致屏蔽和锁链素的关系。最后,另一个可能的来源的pde可以从皮肤的弹性蛋白降解因为我们已经显示出增加的证据相比,慢性阻塞性肺病患者的皮肤弹性蛋白降解与控制(14]。
elastokines弹性蛋白降解的产品,可以积极参与动脉粥样硬化的发展,加速低密度脂蛋白氧化和血管壁钙化33协会),也有可能观察到的是间接或直接和间接影响的组合。
血管弹性蛋白降解曾被证明发生在动脉粥样硬化等几个条件(33),主动脉瘤(34)、高血压(35)和慢性肾脏疾病(36]。然而,证据的作用pde预后生物标志物是稀缺和不一致的。明显,弹性蛋白降解增加评估elastin-derived肽与动脉硬化和全因死亡率增加慢性肾脏疾病(36]。相比之下,伊娃研究[37]表明,降低血清中弹性蛋白肽水平与atherosclerosis-related疾病的危险因素。我们的结果在一群慢性阻塞性肺病患者与前者一致。虽然这些研究之间的差异是无法解释的,我们怀疑差异分析方法,研究人口,是可能的原因。基质金属蛋白酶(MMP) - 2和组织蛋白酶s与慢性肾脏的血管弹性蛋白降解的关键酶(36)和肺(38疾病,但从未调查慢性阻塞性肺病患者的血管床。有趣的是,我们已经表明增加MMP-2和MMP-9基因表达与皮肤的弹性蛋白降解增加有关COPD患者(14]。
我们的研究结果表明,高弹性蛋白降解是持续在慢性阻塞性肺病患者的一组中(如。∼30% ECLIPSE队列)。这群似乎老更糟糕的湄公河委员会,预示指数,6随钻测量,年代阿宝2机电,以及表现出高水平的炎症生物标记。由于pde水平没有与FEV1减少慢性阻塞性肺病和多余的弹性蛋白降解可以发生在疾病的早期状态,及时识别的子群的病人可能会提供一个有吸引力的治疗策略和/或生活方式干预改善临床结果。
我们的结果表明,pd是慢性阻塞性肺病患者的全因死亡率的预测。其他几个生化标志物也能够预测死亡率在慢性阻塞性肺病患者包括纤连蛋白c反应蛋白比(39)和其他炎症生物标记(40]。然而,在逻辑回归分析只pde显著相关死亡后纠正几个变量包括炎症标记物。pde,因此,是一个很好的生物标志物识别慢性阻塞性肺病患者死亡和心血管疾病的风险。
肾脏是锁链素排泄的主要路线(41),pde水平可能受肾功能的影响。我们发现没有区别在慢性阻塞性肺病患者肾功能和控制在诺丁汉人群中,也没有任何显著的肾功能和帕金森病之间的关系。因此我们相信,我们的观察是由不同的肾功能不羞愧。
研究的局限性
我们的研究有一些局限性。两个群体包括在这项研究中没有相同的测量也没有第二个队列重复抽样。因此,我们无法验证pd缺乏关系和肺气肿或潜在pde的变化和结果之间的关系,也与机电的正相关。然而,这并不是主要原因的第二组,这是确定如果pd和动脉硬化之间的关系。它还允许我们确认发现pd和心血管疾病之间的关系,并排除潜在肾功能的影响。确认的pd和心血管风险评估之间的联系在一个完全独立的队列和不同标记的心血管风险,因此,本研究的力量。不幸的是,由于低心血管疾病的患病率在诺丁汉对照组人群,是不可能去探索健康受试者的pd和心血管疾病之间的关系。
结论
我们的研究表明,pd患者的慢性阻塞性肺病是一个有用的标志和全因死亡率和心血管疾病的风险可能反映了一种机械的慢性阻塞性肺病和增加心血管风险之间的联系。
确认
我们感谢CT分析员工t·坎,s . Cogswell h·戴维斯,n . Farzaneh l .神圣的n . Krowchuk h·李·e·菲利普斯,c . Storness-Bliss n Tai, t。Tran: Tran, e . Wang和t .横河的技术援助与CT分析和数据管理。侯赛因,m . Alhaddad h·贝利和j·帕特尔和诺丁汉呼吸研究单位(医学院、诺丁汉大学、诺丁汉,英国)都承认对他们的帮助招聘,样品处理和管理协会的肺功能和心血管风险的研究。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;47:1307 - 1309。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00292552。
支持声明:临床研究成像研究中心是由NHS苏格兰(NRS)通过NHS洛锡安。ECLIPSE (GSK研究。SCO104960)是由葛兰素史克。支持D.A. Lomas NIHR BRC伦敦大学学院医院。A.J.R.范发现支持科学卓越的苏格兰成像网络——一个平台(SINAPSE)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年8月12日。
- 接受2016年1月16日。
- 版权©2016人队