数据
文摘
引用:Burgel P-R, Paillasseur J-L Peene B, Dusser D,罗氏N, Coolen J, et al。(2012)两种不同的慢性阻塞性肺疾病(COPD)表型与高死亡率的风险。《公共科学图书馆•综合》7 (12):e51048。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051048
编辑器:桑杰Sethi,布法罗大学,纽约州立大学,美国
收到:2012年7月20日;接受:2012年10月29日;发表:2012年12月7日
版权:©2012 Burgel et al。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。
资助:本研究经费由协会拨款Cardif(法国巴黎)和全宗de矫揉造作的en桑特Respiratoire(法国巴黎)。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。
利益冲突:作者宣称没有利益冲突存在。
介绍
慢性阻塞性肺疾病长期以来一直使用FEV分类1的黄金分类[1]。然而,存在明显的异质性在每个黄金阶段的症状,急性加重,生活质量和运动能力[2]。死亡风险也异构在每个黄金阶段,因为FEV1并不是唯一的决定因素的慢性阻塞性肺病患者的死亡率[3]。独立与生存相关的其他因素包括年龄、呼吸困难,健康状况,恶性通货膨胀,气体交换异常,恶化频率、锻炼能力,肺血流动力学和营养状况[4]。
最近,出现了利益的慢性阻塞性肺病的临床表型的识别[5]定义为“一个单一的疾病或组合属性描述个体之间的差异和慢性阻塞性肺病与临床有意义的结果”[6]。聚类分析作为一个有用的工具来识别出现子组患者的呼吸道疾病[7],[8],[9],[10]慢性阻塞性肺病患者,包括子组[11],[12]。
在目前的研究中,我们进行了聚类分析使用多个变量(包括肺功能、成像和并发症)获得群体的COPD受试者招募在病情稳定。这些集群的受试者的临床相关性验证使用纵向随访期间获得生存数据。我们的目的是检查是否集群的慢性阻塞性肺病患者死亡率与无监督的方法不同。
方法
病人
COPD患者的临床、功能和成像获得的数据[1]在这项研究包含使用无监督分析(横断面数据)进行了分析。验证这些集群的患者的临床意义是通过使用前瞻性随访期间获得生存数据。以确保足够的耐心异质性,受试者招募了两组独立进行了研究。第一组是由506名受试者招募鲁汶大学医院门诊慢性阻塞性肺病。第二组是由附近的378名受试者招募鲁汶的荷兰-比利时随机肺癌筛查(尼尔森的研究)[13]。入选标准在这一群体是一个吸烟史≥15久和年龄> 50年,和只有154例诊断为慢性阻塞性肺病(据post-bronchodilator FEV1/ FVC < 0.70)[1]。此外,11个患者被排除在队列人群由于FEV鲁汶诊所1/ FVC比≥0.70。因此,慢性阻塞性肺病的人口由649年的主题从鲁汶诊所(495和154年从尼尔森的研究)。COPD受试者包括聚类分析中要求有完整的信息7选择连续变量(见下文),导致122年的排斥COPD受试者从鲁汶诊所(121)由于缺失的数据。最后研究人群包括在聚类分析中527慢性阻塞性肺病(鲁汶诊所n = 374;纳尔逊,n = 153)[13]。一个流程图描述病人提供了选择图1。的描述特征的COPD患者招募在鲁汶诊所和尼尔森研究提供了排除COPD受试者的描述表S2。伦理委员会批准的所有研究都是鲁汶大学医院(比利时鲁汶)和所有参与者提供书面知情同意。
缩写:BMI:身体质量指数;湄公河委员会:修改后的医学研究理事会;CCQ:慢性阻塞性肺病的临床调查问卷;TGV:胸气体体积和DLCO:扩散能力的肺一氧化碳。
数据收集
时获得的数据纳入研究。人口学特征、post-bronchodilator肺功能评估、胸部CT扫描,问卷调查对呼吸困难(湄公河委员会)和生活质量(CCQ)[14]收集。招募了鲁汶诊所,患者并发症数据是来自医疗记录的时候包容。并发症通过尼尔森研究的受试者中得到详细的采访和评论时伴随药物包容。在怀疑的情况下,全科医生联系了双重检查。收集以下数据COPD-related并发症:缺血性心脏病,中风,外周动脉疾病、糖尿病、骨质疏松症、骨骼肌无力(股四头肌力量< 80%预测)和贫血(血红蛋白< 11 g / dl去年静脉血液样本)。患者招募在尼尔森的研究中没有数据可用于外周动脉疾病和肌肉无力。
完整的协议用于CT成像,这是基于国家肺气肿治疗试验标准[15]在以前的报告中描述[16]。肺气肿)方法评估了视觉评分系统。四类生成的四级肺泡破坏范围(温和没有肺气肿,肺气肿影响< 20%,中度肺气肿在20 - 50%之间,严重的肺气肿> 50%的肺)[16]。增厚的支气管壁得分在半定量三级支气管扩张的规模和存在与否是评估[16]。
所有肺功能数据得到标准化的设备(Jaeger)根据at /人共识指南。肺量测定的值是post-bronchodilator值。传播能力是由单一的呼吸一氧化碳气体传输方法(DLCO)和纠正对肺泡通气(Kco),但不是血红蛋白。所有数据得到绝对值和百分比表示为预测的参考价值[17]。
聚类分析计划
我们的策略是将连续和分类数据在一个聚类分析针对COPD表型的鉴定。基于第一次的结果分析的数据库(表S1)我们做了一个连续变量的选择包括聚类分析。分析导致7连续变量的选择(见下文)。因为一些连续变量是相互关联(表S3),我们消除变量之间的相关性进行主成分分析。为分类变量,所有的变量都是用于分析但这些变量是提交给多个对应分析(MCA)转换成独立的数学轴。后者过程允许使用在一个聚类分析(病房的过程)中标识的重要轴MCA和PCA发现的重要组件。介绍了这些程序的描述文本S1。
连续的处理和分类变量
七个连续变量选择的相关性慢性阻塞性肺病自然历史:年龄、身体质量指数(BMI), FEV1(%)预测,湄公河委员会规模,CCQ总分,胸气体体积(TGV, %预测)和DLCO预测(%)。主题为这七个变量与完整的数据提交PCA。前两个轴的PCA特征值> 1,保持了聚类分析(表S4和S5)。
所有分类变量可用MCA提交。变量包含在这些分析并存病,从CT分析获得的数据,包括肺气肿,支气管胸膜增厚和支气管扩张。MCA确定17轴的三个被排除在外,因为他们恰巧与缺失的信息相关的主要并发症(表S6和S7)。因此,我们可以排除这三个轴不丢失重要的信息,只有14轴保持了聚类分析。
结果
描述基于黄金的COPD患者分类
527名慢性阻塞性肺病患者的特征分类介绍了根据肺活量的黄金表1。受试者招募在尼尔森的研究大多是在肺活量的黄金阶段I和II(分别为65%和31%),而在鲁汶诊所主要是受试者招募肺活量的黄金阶段II, III和IV(分别为33%、38%和24%)(也看到表S2)。增加黄金阶段与增加呼吸困难,减少HRQoL (CCQ总分较高),BMI较低,较高的肺恶性通货膨胀和减少肺扩散能力。肺气肿,支气管胸膜增厚和支气管扩张也带来更严重的气流限制。增加肌肉无力和骨质疏松症与黄金阶段,而糖尿病和心血管并发症出现相对与气流限制的程度无关。
平均随访时间为17.2 (10.8;22.9)个月,不是黄金之间的不同阶段(没有显示)。当时,8/527(1.5%)例患者失访,50/519(9.6%)的主题已经死了。死亡率分别为0.8%、3.0%、14.1%和25.8%肺活量的黄金阶段,II, III和IV科目,分别。
慢性阻塞性肺病的鉴定表型使用聚类分析和死亡率
我们执行一个病房的聚类分析基于PCA和发现的重大数学轴MCA连续和分类变量,分别。527名慢性阻塞性肺病患者的分类导致了系统树图显示了进步加入集群的过程(图2)。基于视觉的评估系统树图,数据可以优化分为3或5集群,每个集群对应于一个潜在的表型。决定表型的数量,我们检查了死亡率之间的集群。当将数据分组到3集群,集群之间的死亡率有明显区别(表2和图2)。将数据分组到5集群没有改善的能力预测死亡率,因为这只会导致集群1和3的划分成两个新的集群(每个),但是这些新形成的集群(死亡率相当图2)。
对象被划分使用会凝聚的层次聚类分析主要基于轴由主成分分析(PCA)和多重对应分析(MCA,见方法部分)。每个垂直线代表一个单独的主题和垂直的线的长度表示对象之间的相似度。水平线识别可能的截止选择最优数量的集群数据。当选择3集群(上)3组(标注1到3)微分死亡率(0.5%、20.6%和14.3%的表现型1,2,3,分别)。在选择5集群(低线,标注1′5′),受试者在集群1′,2′与死亡率(分别为0.7%和0%)和学科集群4′,5′有类似的死亡率(每组14.3%),表明分组5表型不会改善病人的分类。
描述慢性阻塞性肺病的表型
特征的主题分为3集群(表型)给出表2。
表现型1 (n = 219)与主题(差)的年龄中值为62(58 - 68)年。,mild to moderate airflow limitation, absent or mild emphysema, absent or mild dyspnoea, normal nutritional status and limited comorbidities. Two third of these subjects were recruited in the NELSON study whereas one third of these subjects were recruited in the LEUVEN clinic. Of note, 95% of the NELSON subjects clustered in this phenotype. Only 1/219 (0.5%) subject died in this phenotype.
表现型2 (n = 99)与主题(差)的年龄中值为61(57 - 66)年。,severe airflow limitation, marked emphysema and hyperinflation, low BMI, severe dyspnoea, and impaired HRQoL. One third of these subjects were women, and osteoporosis and muscle weakness were highly prevalent, whereas diabetes and cardiovascular comorbidities were less prevalent. Two subjects were lost to follow-up and mortality rates were very high with 20/97 (20.6%) deaths.
表现型3 (n = 209)主要与男性受试者(差)的年龄中值为72(65 - 77)年。,中度到重度的气流限制。这些主题在表型严重肺气肿低于科目2,但支气管增厚的患病率更高。他们通常是肥胖,糖尿病和心血管并发症。六个受试者失访,死亡率也高,29/203(14.3%)死亡。
根据表型的生存模式
中位数(差)随访时间2.4 (1.8;2.9)岁。表现型1,2.3 (1.8;2.8)岁。表现型2和2.5 (2.1;2.9)岁。表现型3和没有显著差异(P= 0.13;克鲁斯卡尔-沃利斯测试)。
当比较表型2和3,高危患者的死亡率、死亡的模式是不同的。在表型2,75%的受试者在黄金四期和25%的人死于黄金阶段III,表明死亡模式跟随气流阻塞的严重程度。相比之下,在表型3中,死亡率分布在所有的黄金阶段(图3)。
最后的随访期间,20/97(20.6%)和29/203(14.3%)的受试者死于表型2和3,分别。死亡主题的黄金阶段分布表示为%每个表型的死亡总数。大多数表型2人死亡有非常严重的气流限制,而只有25%的表现型3受试者死在金四期。
kaplan meier分析中给出的3表型之间的死亡率图4。在表型2和3的受试者死亡率的风险比主题表型1(每个比较,P< 0.0001;生存率较),但没有显著差异观察表型2和3之间。因为年龄包容这些后者之间明显不同的表型(平均年龄61岁。与72年),我们假设科目早些时候在表型2死了,比研究在表型3。(差)死亡年龄中位数为64.5(60.4 - -68.9)岁。在表型2 (n = 16)为75.9(70.8 - -77.8)岁。在表型3 (n = 25)。考虑到这种差异,我们进行Cox模型分析使用表型和年龄不死亡率(表3)。年龄调整后,受试者在表型2死亡率增加了三倍受试者相比,表现型3。
在表型2和3的受试者死亡率的风险比主题表型1(每个比较,P< 0.0001;生存率较)。然而,观察表型2和3之间差异不显著,表明观察两组可比期间的死亡率。
讨论
在这个人口众多的COPD受试者广泛的气流限制,我们确定了三个COPD表型,包括一个表型在死亡率和低风险的两种截然不同的表型(表型2和3)在高死亡率的风险。表现型2包括年轻患者严重的呼吸道疾病,心血管并发症的低体重指数和低利率。表型3包括老年患者的气流限制不太严重,但通常是肥胖和心血管并发症和糖尿病的比率就越高。这些发现表明,不同的策略对提高结果应该提出这两个组的慢性阻塞性肺病患者。
我们已确定集群的COPD受试者,与不同的死亡率和模式有关,排位赛表型[6]。在法国的COPD受试者,调查人员指出了四种集群的主题,包括两个集群的高危对象预测死亡率[11]。在目前的研究中,两种表型是高危的实际死亡率非常类似发现在法国学习[11]。因为所有受试者广泛的特征,包括完整的肺功能评估和CT扫描,我们目前的数据进一步改善这些表型的描述。Garcia-Aymerich等人也进行了聚类分析的342年西班牙主题第一次住院,因为慢性阻塞性肺病恶化[12]。作者描述3表型,包括“一个严重呼吸道表型”和“系统性COPD表型”[12]高危,严重的事件(住院和/或死亡率)。“系统性COPD表型”的特点是盛行的肥胖和心血管疾病[12],对应于我们的表现型3。然而,“严重呼吸道表型”不同于我们的表现型2的患者不年轻,没有营养不良[12]。这种差异可能与特定人口的主体的招聘的时候第一次住院的COPD恶化。女性代表只有6 - 8%的受试者在Garcia-Aymerich的研究中,而他们代表三分之一的受试者在表型2。有趣的是,最近的数据表明,女性是早发性慢性阻塞性肺病的风险因素和更严重的疾病在年轻的时候[18]。这些表型差异强调需要外部验证识别跨多个种群表型。
一些限制时必须考虑解释我们的结果。虽然重复和严重的恶化是死亡率的重要预测因子[19],我们没有恶化的数据。我们的研究是基于慢性阻塞性肺病患者的评估来门诊,吸烟者肺癌筛查研究招募了。尽管这些患者广泛的疾病严重程度,他们可能不代表COPD人群和不同的结果可能观察到当研究不同人群的患者。COPD受试者招募了尼尔森的研究的一部分[13]被提交给系统筛选,不得代表受试者接受症状慢性阻塞性肺病的诊断。将这些主题允许研究慢性阻塞性肺病的对象与范围广泛的疾病严重程度,因为纳尔逊受试者大多在黄金阶段I和II,而鲁汶受试者大多在黄金阶段II, III和IV。有趣的是,95%的纳尔逊主题和19%的鲁汶主题集中在表型1,死亡率几乎缺席。因此,我们的方法是能够识别对象在低死亡率的风险对象与先前诊断和以前未确诊的慢性阻塞性肺病。在这个现实生活中慢性阻塞性肺病人口,8/527(1.5%)例患者失访和死亡的确切日期在8/50(16%)受试者随访期间去世。因为生存分析511/527(97%)的主题,缺失的数据不太可能显著影响我们的结果。我们的生存分析是基于全因死亡率和死亡的具体原因不能确定,这阻止了我们从确定死因表型之间的不同。表现型2人死于后续大多是在黄金四期,而表型3受试者死亡分布在所有的黄金阶段(图3),这表明气流阻塞并不是它的主要决定因素。表现型2虽然很可能受试者在较高的肺功能下降,进一步研究专门评估肺功能下降与纵向肺量测定的数据将被要求证实这个假说。并发症的评估是基于被诊断出的并发症,而不是系统的诊断检查。因为高水平的诊断COPD患者的心血管并发症曾被报导过[20],我们不能排除这样的并发症导致死亡在某些病人没有任何诊断疾病相伴。最后,我们的方法导致122年排除慢性阻塞性肺病患者缺失数据对湄公河委员会和CCQ得分(见方法)。仔细这组患者的调查显示,107/122的患者包括最初的鲁汶门诊患者队列和属于一群严重气流限制(中位数(差)FEV124胜38负[])在一个值(差)57岁(54 - 62)年。有一些并发症和肺移植进行评估(表S8)。虽然我们无法包括病人在我们的分析中,这些发现进一步加强我们的结论,为排除患者表型可对应科目2。
虽然有些治疗方法(例如,戒烟,肺康复,支气管扩张剂)在所有COPD受试者可能是有益的,微分特征的主题在表型2和表型3表明,不同的策略可能是开发改善的结果,最终导致更好的生存。受试者在表型优先受益于5月2日肺移植,因为他们年轻,没有并发症。早期发现受试者在表型2允许早期干预,与发展中国家疾病修饰治疗的目标。因此,未来治疗针对气道和肺实质疾病进展(如生长因子受体拮抗剂,蛋白酶抑制剂)可能在这些学科特别感兴趣的严重和早发性呼吸系统疾病。我们还推测,干预措施(如阿司匹林、他汀类药物,β受体阻滞剂)显示减少与心血管疾病死亡率的主题可能显示最佳的生存利益在老年受试者与心血管并发症(表型3)。
综上所述,本研究确定了两种截然不同的表型的主题在高死亡率的风险:年轻受试者与严重的呼吸系统疾病,肺气肿、及以上科目较少严重呼吸道疾病和心血管和代谢并发症。病理生理的研究应该考虑这些表型以确定他们是否与特定的机制和/或与特定的基因型差异相关签名或生物标记。此外,潜在的治疗意义这些表型现在可以检查在前瞻性试验。未来的研究还应该专注于建立基于最简单的算法判别因素将患者分配给特定的表型。这样的算法必须测试验证军团才能被利用在临床实践中。
支持信息
表S2。
主要特点的527 COPD受试者包括在聚类分析中,根据他们的招聘(鲁汶门诊诊所和尼尔森的研究)。
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051048.s003
(医生)
作者的贡献
构思和设计实验:复审委员会MD WJ。进行实验:复审委员会工党。分析了数据:BP DD NR JC TT MD WJ复审委员会工党。造成试剂/材料/分析工具:BP DD NR JC TT MD WJ复审委员会工党。该报写道:BP DD NR JC TT MD WJ复审委员会工党。
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