摘要
产前抗生素暴露在儿童喘息的发展中的作用是讨论的。我们评估了这种关联是否可能通过混淆因素来解释。
妊娠第一个和第三个三个月的抗生素使用,患儿≤18个月的儿童喘息和混淆因素在参与Ninfea的单身人士(Nascita e infanzia:Gli Effetti Dell'ambiente)出生队列(N = 3530用于初期暴露,N = 3985用于三孕三月暴露)。
没有证据表明妊娠前三个月抗生素暴露与曾鸣喘(校正风险比(RR) 1.02, 95% CI 0.80-1.30)或复发喘喘(RR 0.99, 95% CI 0.54-1.82)之间存在关联。妊娠晚期暴露时,连续喘息和反复喘息的粗RRs (95% CI)分别为1.34(1.10 ~ 1.64)和2.72(1.80 ~ 4.11),经校正后分别降至1.12(0.90 ~ 1.39)和2.09(1.32 ~ 3.29)。妊娠期泌尿生殖系统感染后喘息的RRs增加独立于抗生素治疗。
总之,通过混淆因素,妊娠期间的呼吸道感染,孕产量抗生素接触和婴儿喘息之间的关联可能很大程度上解释。在调整后,在怀孕三个三个月妊娠期抗生素暴露后喘息过多。
摘要
混杂因素解释了在妊娠前期而非妊娠后期接触抗生素后婴儿喘息的风险增加http:///ow.ly/tu1u0.
介绍
越来越多的证据表明产前环境在儿童喘息的发展中起着关键作用[1那2].涉及在喘息的发展和相关的肺功能发育的众所周知的风险因素之一是孕妇在怀孕期间吸烟[2那3.].其他产前暴露的作用,包括妊娠并发症或空气污染暴露,不太清楚[4.].
近年来,一些研究报告称,婴儿和儿童在产前接触抗生素后出现喘息和哮喘的风险增加[5.-18.].抗生素治疗导致的母体阴道和肠道菌群的不平衡可能导致婴儿出生时肠道和呼吸道通过垂直传播而出现不正常的早期定植。有一种假说认为,婴儿微生物群组成的改变可能导致黏膜免疫耐受的中断,并导致t辅助器2型介导疾病的发展[5.那19.那20.].
另外,怀孕期间抗生素的使用和儿童喘息/哮喘之间的关联可能源于各种混杂因素[21.].潜在的混淆包括孕妇和儿童感染和喘息的危险因素,如母亲吸烟和哮喘,既有呼吸道感染的更大风险和围产期感染,如。Chorionamnionitis,它可能用抗生素治疗[22.].
在母儿童队列研究的框架内,我们在怀孕期间评估了抗生素使用之间的关联,并且在儿童中喘息18个月的风险。我们特别旨在调查这些协会可能通过混淆因素来解释的程度。
方法
学习人口
ninfea(Nascita e infanzia:Gli Effetti Dell'ambiente;出生和童年:环境的影响)是2005年成立的持续意大利互联网的分娩队列(www.progettoninfea.it.)[23.].该队列的成员是母亲的孩子,他们的母亲能够上网,并且有足够的意大利语知识来完成在线调查问卷。招募是通过产科诊所主动进行的,是被动的通过互联网及传媒[24.].~75%的参与者被积极招募,20%被动地,5%包括两种模式。与会者在怀孕期间的任何时间和另外四个调查问卷在交货后6和18个月内完成基线调查问卷,当时儿童转4岁和7岁时。
我们使用的是NINFEA数据库的2015.03版本和前三份问卷的信息。研究人群包括4421个有气喘发生信息的单例。关于前三个月暴露的分析仅限于3812名儿童,我们排除了609名母亲在妊娠前三个月结束前完成了第一份问卷的儿童。NINFEA对18个月问卷的应答率为84%。
该研究由San Giovanni Battista医院和CTO / CRF / Maria Adelaide医院(意大利都灵)(批准N.0048362和以下修正案)批准。
曝光变量
使用调查问卷在怀孕妊娠结束后完成的调查问卷进行评估抗生素暴露,而第三孕三个月的暴露使用送货后6个月完成的调查问卷进行评估。在本研究中未评估第二三个月暴露,因为这种分析需要排除所有在第二个三个月结束前完成第一个调查问卷的参与者,导致样本大小的大量减少。还分析了抗生素用途的持续时间。调查问卷包括妊娠期间使用的任何药物的其他信息,以治疗预先指定的清单中列出的慢性条件,我们选择了那些可能代表抗生素使用的指示的慢性病(即,泌尿病感染,包括复发性泌尿感染,衣原体感染和肾结石)。鉴定了三个类别:1)雌性至少有抗生素治疗的三种疾病中的一种;2)雌性与抗生素治疗的至少一种疾病;3)没有三种疾病的女性。
在线补充表S1中报告了该研究中使用的问题的确切措辞。
结果变量
Ever-wheezing被定义为至少一个集气喘或吹口哨的胸部前6个月或6 - 18个月的生命,而反复喘息被定义为喘息或吹口哨的胸部报道前6个月和6 - 18个月的生命。研究中使用的问题的确切措辞在在线补充表S2中报告。
在18个月的问卷调查中,还要求报告儿科医生是否确定了6至18个月之间的喘息集;在89.8%的情况下报告了医生确认。
混杂因素
预选3组潜在混杂因素:1)核心混杂因素,包括母亲分娩时的年龄和受教育程度、母亲妊娠期间吸烟和使用扑热息痛、儿童的兄弟姐妹数和母亲的哮喘史;2)孕期呼吸道感染,包括中耳炎、鼻窦炎、咽喉炎、支气管炎、流感、普通感冒等;3)妊娠期间可能代表抗生素使用适应症的其他感染,包括阴道和尿路感染以及38°C的发热(作为传染病的非特异性指标)。混杂因素编码如下所示表1.
统计分析
我们使用完整的案例分析方法,暗示了<10%的受试者的排除。分析包括3530和3319个受试者的孕孕前曝光,3985和3736个受试者,用于普遍喘息和复发性喘息。使用Poisson回归模型估计了具有95%置信区间的粗糙和调整风险比(RR)[25.].由于母亲可以参与Ninfea队列,以多于一个怀孕,我们使用聚集的夹心估计估计稳健的差异来允许与术基因组相关。通过改变估计标准量化每个混乱者的集合以及单一因素的混淆量,量化估算标准[26.].由于我们没有关于所使用的抗生素谱的信息,我们通过排除母亲进行患者进行额外的分析,以治疗抗生素治疗泌尿病感染(第一个三个月的N = 21,第三个三个月的N = 51),并与那些剩余的母亲比较了剩余的母亲未曝光。我们进一步限制了对≥3天使用抗生素的母亲的分析,目的是降低潜在的暴露错误分类。通过观察最终模型的差异通胀因素,检查抗生素暴露和感染之间的共同性的存在[27.].
接受剖腹产手术的女性通常会用抗生素进行预处理[28.,但要么没有意识到,要么只是少报了这一风险。因为剖腹产可能与儿童喘息/哮喘有关[29.],为了减少可能的错误分类,我们对阴道分娩的儿童进行了敏感性分析(n=2707例经常气喘,n=2536例反复气喘)。
最后,为了通过指示评估混淆,我们将母亲的儿童与未经治疗的抗生素治疗治疗的母儿感染。为了完整性,我们还估计了泌尿病感染之间的关联(无论抗生素治疗)和婴儿喘息。
所有分析都是使用Stata 13(Stata Corporation,College Station,TX,USA)进行的。
结果
提出了研究人群的主要特征表1.在妊娠早期和晚期,抗生素使用的流行率分别为6.5%和6.4%,这两种接触的重叠率为18.5%。在暴露受试者中,妊娠期间使用扑热息痛、剖腹产和有指数儿的兄弟姐妹(两个妊娠期p<0.03)以及感染和发烧>38°C(两个妊娠期p<0.001)的频率更高。妊娠前三个月暴露的母亲与未暴露的受试者相比年龄更大(p=0.002)。妊娠晚期暴露的儿童比未暴露的儿童更容易出现持续性喘息和复发性喘息(分别p=0.028和p<0.001)。
产前抗生素暴露与婴儿喘息之间的联系已在表2.在对每一组混杂因素进行调整后,所有粗略估计都逐渐减弱。调整后,只有妊娠晚期复发哮鸣和抗生素暴露之间的相关性仍然存在(RR 2.09;95%可信区间1.32 - -3.29)。在妊娠晚期,母亲呼吸道感染是产前抗生素暴露与婴儿喘息之间的最强混杂因素,并且与核心混杂因素在妊娠早期具有很强的混杂作用(表3)。更精确地,孕产妇耳炎,鼻窦炎和咽喉感染在核心混淆中怀孕期间其他感染的尿液感染和兄弟姐妹的存在(特别是在核心混合物中的存在)对关联估计的最强烈的混淆影响(在线补充表S3)。此外,对于抗生素使用和婴儿之间的所有关联,喘息的主要混杂因子是阳性的,除了发烧,这是涉及第三孕三个月暴露的关联的负面混杂。所有方差膨胀因子值低于五个,表明稳定模型,没有多种状态问题的证据。
将分析限制在接受抗生素治疗而非泌尿生殖系统感染的母亲中,并没有改变结果(数据未显示)。
在敏感性分析中,旨在减少潜在的暴露错误分类,对≥3天的第一个三个月期间使用抗生素的母亲的限制产生了完全调整的RRS(95%CI)1.01(0.78-1.30),以便永远喘息,1.03(0.54-1.95)用于复发性喘息。在相同的分析中,对于第三个三个月暴露,完全调节的RRS(95%CI)不断喘息和复发性喘息分别为1.06(0.84-1.34)和1.88(1.16-3.05)。
对局限于阴道分娩的儿童的妊娠晚期抗生素暴露的分析显示,连续喘息的完全校正RRs (95% CI)为1.09(0.81-1.47),反复喘息为1.72(0.88-3.34)。
我们发现没有证据表明,与没有使用抗生素的母亲的儿童治疗他们的母亲对治疗它们(表4)。然而,由于该群组的该亚组的样本大小的基本较小的样本量,置信区间宽。当妊娠期间患有遗传感染的所有母亲与没有感染的母亲进行比较时,我们发现,对于第一个三个月,调整后的RRS(95%CI)为1.33(0.97-1.81),以进行无喘息和2.43(1.29-4.59)复发性喘息,以及第三个三个月,调整的RRS(95%CI)为1.34(1.10-1.62),可见的喘息,2.16(1.39-3.34)用于复发性喘息(在线补充表S4)。
讨论
我们的结果显示,产前抗生素暴露与婴儿喘息呈正相关,但在调整后估计值下降并经常消失,特别是对于妊娠期间的孕产妇感染。即使在调整了一些混杂因素后,妊娠晚期抗生素暴露后复发哮鸣的风险仍然增加。当仅使用抗生素≥3天或因泌尿生殖系统感染以外的感染而接受抗生素治疗的母亲被视为暴露者时,也发现了相同的模式。妊娠期泌尿生殖系统感染与婴儿喘息的风险增加有关,无论他们是否接受过抗生素治疗。
一些研究[5.-18.]评估产前抗生素暴露与儿童喘息和哮喘风险之间的关联。他们中的大多数人都发现了一个积极的协会,但估计在一些研究中是薄弱的。S.托克霍尔姆和同事[15.那16.]发现怀孕期间母体抗生素使用与后代哮喘风险之间的剂量相关关节。由于妊娠前后的母体抗生素使用也存在,他们表明怀孕的抗生素使用可能是母亲对感染的一般性易感性的代理。在基于大型人口的注册表中,örtquist.等等。[17.]发现产前抗生素暴露和后代哮喘之间的阳性关联,但这些发现在兄弟分析中没有证实,表明共享家族因素的混淆作用。同样,两种荟萃分析归因在婴儿期抗生素暴露和随后的哮喘与混淆因素之间的阳性关联[30.那31].
在我们的分析中,我们考虑了妊娠期间最常见的感染,我们发现呼吸道感染和尿路感染在混淆中扮演着最重要的角色。然而,其他混杂因素的作用,如兄弟姐妹的存在,不能被忽视。此外,分析还考虑到母亲的受教育程度,这是社会经济地位和获得药物(包括自我治疗)的一个重要决定因素。然而,即使在控制了多种混杂因素后,妊娠晚期抗生素暴露与婴儿喘息之间仍存在持续相关性。因为剖腹产被认为与儿童喘息有关[29.],这种关联可以在某种程度上通过交付方式解释,因为在排除剖腹产截面排除后估计略有下降。然而,虽然衰减和具有巨大的置信区间,但仍然存在积极的关联,仍然存在于阴道的儿童中。剖腹产在妊娠晚期抗生素暴露关系中的作用仍然需要阐明患儿晚期抗生素暴露与喘息的发展。
以前的六项研究分析了妊娠的每个妊娠的暴露,其中三个[7.那11.那18.在怀孕后期,特别是在第三个月,发现了最强烈的暴露联系。在其他三项研究中[6.那15.-17.联盟不依赖于曝光期。母体共生菌群的组成,受孕期抗生素使用的影响[32[可以通过改变婴儿肠道或气道的正常微生物定植来修饰新生免疫系统的成熟[19.].免疫系统的这些改变可能导致特应性表型和对感染/喘息的易感性增加。
此外,我们发现,无论是否使用抗生素,怀孕期间母体泌尿生殖系统感染后婴儿喘息的风险都增加,这表明这些感染本身可能与后代喘息有关。一致地,在先前的横断面研究中[8.)的研究结果显示,使用抗生素治疗母亲尿路感染与暂时性儿童早期喘息有关,两项队列研究发现,妊娠期间母亲尿路感染与儿童哮喘之间存在相关性[13.那33].泌尿生殖道和升序感染的异常殖民可能是绒毛炎的代理[34],这反过来可能在调节肺部发展中发挥作用[22.].
我们的研究有一些局限性。NinFEA问卷不包括施用的抗生素类型的信息,并分析它们的共同产生“平均”抗生素的影响,防止我们估计不同抗生素类的不同效果,以及所涉及的机制。假设大多数患者患有呼吸道感染和使用广谱抗生素的大多数,将暴露的人口对接受抗生素的母亲对母亲进行抗生素的母亲的限制,并未改变结果。
我们的研究基于自我报告的信息,这可能会引入错误分类。但是,暴露的错误分类最可能是由疏忽的途径驱动,而不是过度报告,这转化为高特异性,并减少了非凡的错误分类对暴露的影响,以6-7%的流行[35].此外,分析限制为使用抗生素≥3天和患有泌尿病感染的母亲的母亲,旨在具有更高的特异性和偏差较少的偏差均未改变结果。
我们在定义结果时也依赖于自我报告的信息。母亲报告的喘息,虽然在大型流行病学研究中被广泛接受,但可能高估了这种情况的存在,特别是不断喘息,因为父母可能会将一次有噪声的呼吸事件标记为喘息[36].复发性喘息受这一偏见来源的影响较小,更有可能被识别为病理状况[36].
当我们研究≤18个月的儿童时,我们无法区分不同的喘息表现型。因此,需要对老年患者进行随访,以明确产前抗生素(如果有的话)在哮喘和哮喘病持续到上学年龄的发展过程中的作用。
另一个限制是,怀孕后期暴露之间的联想的估计和复发性喘息可能受回忆偏倚,这暴露在一起6个月问卷评估喘息在生命的最初6个月,这是一个必不可少的组成部分反复喘息的定义。这可能是相关的,因为我们发现这只对妊娠晚期的暴露有影响。
与许多其他裁群研究一样,宁静队员的成员主要来自具有高等教育和社会经济地位的选定人口。但是,它已被广泛显示,这种基线选择并不意味着群组研究中的偏置关联估计[37那38].此外,在NINFEA队列中,暴露和结果的分布在不同的教育水平之间没有差异。
总之,产前抗生素暴露与儿童早期喘息之间的关联在很大程度上可以用混杂因素来解释,特别是妊娠期间的孕产妇感染。虽然多次调整和排除剖腹产分娩的儿童减弱了这种相关性,但母亲在妊娠晚期使用抗生素后复发哮鸣的风险仍然增加。我们的数据还表明,在不依赖抗生素使用的情况下,妊娠期泌尿生殖系统感染与婴儿喘息之间存在正相关。这些结果需要重复,因为我们的分析最初并不是为了解决这种特定的关联。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
本文的新闻稿可从www.qdcxjkg.com/press.
支持声明:本研究由Compagnia di San Paolo基金会提供资金。本文的资助信息已存入乐趣.
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2014年10月15日。
- 公认2015年10月2日。
- 版权所有©2016