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在低发病率环境中控制和消除结核病的策略是针对治疗结核病接触者最近获得的潜伏结核病感染(LTBI) [1].为了确定这一目标人群进行预防性治疗,在体外干扰素(INF)-γ释放试验(IGRAs)为LTBI诊断提供了另一种方法。尽管越来越多的国家指南推荐IGRA,但IGRA阳性结果对发展结核病具有预后作用的证据仍然有限[2,3.,特别是在有明确纳入标准的前瞻性研究之外。因此,我们调查了在常规现场条件下活动性结核病病例的IGRA阳性接触者的活动性结核病进展情况,并计算了进展的阳性预测值(PPV)和需要治疗的数量(NNT),以预防1例TB病例的发生。此外,我们引入了不同的IGRA阳性临界值,并比较了计算的进展率。在所有与结核病特异性IGRA阳性的接触者中,我们描述了预防性治疗的摄取。
我们的研究覆盖了320万人口,2008年报告的结核病发病率为每10万人口7.5例。从2008年到2010年,我们在德国黑塞州的12个地方公共卫生机构(LPHA)前瞻性地招募了新发现的痰涂片和/或培养阳性结核病例的所有IGRA阳性接触者。仅排除有结核病病史的接触者。
德国接触调查建议,2007年出版[4],作为lpha研究的基础:一种双步骤方法,只有结核菌素皮试(TST)阳性时才进行IGRA。然而,LPHAs偏离了这一建议,在所有接受IGRA测试的接触者中,只有不到27%的人进行了TST。我们所有的研究参与者,即所有igra阳性的接触者,都有资格接受预防性治疗,通常使用异烟肼6-9个月,并由负责的LPHA密切监测活动性结核病约1年。在随访访问期间,参与者被问及活动性结核病的症状。如果引起怀疑,则进一步开展调查以确认活动性结核病,我们将其定义为临床明显疾病,需要抗结核治疗。随访结束时,所有参与者都接受了胸部x线检查。
我们根据制造商的协议使用了市售的IGRA: QuantiFERON-TB Gold In-Tube (Cellestis Limited, Carnegie, Australia)。除了制造商的临界值0.35 IU·mL−1我们比较了不同的截止值(1.0 IU·mL)−1> 10.0 IU·毫升−1)在我们的分析中可能反映了更高的分枝杆菌载量和更高的进展风险[5]。这可能会缩小有资格接受预防性治疗的接触者的数量,可能会产生更有效和可接受的干预措施。
我们计算结核病发病率为每100人年观察的新病例数,PPV为每参与者总人数的结核发病病例数,按预防治疗完成情况进行分层。为了估计预防性治疗的影响,我们假设有效性为65%,将NNT计算为(1/PPV)/0.65 [6].我们使用Stata 11(美国德克萨斯州学院站Stata公司)进行所有统计分析。根据德国威斯巴登黑森数据保护办公室的要求,调查人员将数据化名。未要求按照赫尔辛基宣言进行道德审批,因为仅获得了常规实践中收集的数据。
在1579例接触者中,306例igra阳性(临界值≥0.35 IU·mL)−1)和纳入我们研究的患者中,有52人在随访中丢失,排除在进一步分析之外。在≥15岁的参与者中,20%(237人中有47人)开始了预防性治疗,其中77%(47人中有36人)接受了全程治疗。在17名15岁以下儿童中,有11名(65%)开始了预防性治疗。所有11人都完成了治疗。
在对207名没有接受或没有完成预防性治疗的igra阳性接触者的随访期间,有6人出现了临床明显的结核病(特征见表1),结核总发病率为2.0例/ 100人年(95%可信区间0.7-4.4例/ 100人年),PPV为2.9%,NNT为52.8名接触者。完成预防性治疗的47名接触者均未出现结核病,结核总发病率为0.0例/ 100人年(单边97.5% CI 0 - 7.1例/ 100人年)。使用不同的截止值(表2), PPV逐渐升高至9.3%,NNT降低2 / 3 (NNT=16.6接触,临界值为10.0 IU·mL)−1).然而,在截止值中遗漏了一名患活动性结核病的接触者≥3.0 IU·mL−1.
我们的研究提供了几个重要的发现。首先,在我们的研究人群中,预防性治疗的摄取很低。其次,通过常规接触者调查确定的一小部分igra阳性接触者在活动性结核病方面取得了进展。第三,将IGRA临界值提高到2.0 IU·mL−1将减少接受异烟肼的接触者人数,而不会遗漏新的事件病例。
与最新荟萃分析中描述的类似研究相比[2,3.在我们的研究人群中,预防治疗的总体接受率很低,影响了结核病控制工作的有效性。减少与LTBI接触失败接受或完全预防性治疗是成功的限制因素。虽然我们没有收集关于减少预防性治疗的原因的数据,但我们认为主要因素是主治医生,他没有推荐治疗,因为只有少数符合条件的接触者会发展成结核病[7].在美国最近的一项研究中,只有17%的合格受试者拒绝了主治医生推荐的预防性治疗[8].我们观察到igra阳性儿童开始预防性治疗的比例很高,这进一步证实了这一假设,这表明对于这个年龄段的儿童,预防性治疗被认为具有有利的风险-收益比。
当使用制造商的IGRA截止值时,我们观察到与之前报道的相似的进展率[2,3.].特别是,我们的发病率与日本(一个像德国一样流行率低的国家)的一个大型igra阳性接触者队列中每100人年估计的2.8例发病率相当,日本没有采用严格的纳入标准来最大限度地提高接触者被感染的概率[9].鉴于结核病进展率低,调整截止值似乎是一个合适的程序;制造商的建议临界值是根据118例培养确诊结核病患者的数据确定的[10]因此,可能不适合诊断具有不同免疫学特征的近期潜伏感染。Diel等.[11]观察到疾病进展与IFN-γ水平之间的相关性。然而,19名发展为活动性结核病的接触者中有3人IFN-γ水平<1.0 IU·mL−1.Haldar等.[12]在比较IFN-γ水平的大小和疾病进展时没有发现差异。
为了减轻低流行率国家的结核病负担,目前监测结核病接触者的战略仍然是一个重要支柱。然而,有必要提高目前的风险效益比。因此,应该考虑几种策略。使用新的临界值可能会使医生相信在进展率增加和NNT下降时预防性治疗是有用的。不仅可以通过实验室结果,特别是定量值来判断IGRA反应的大小,还可以通过接触者的医疗史和接触史(如.免疫抑制、年龄、接触性质和程度、远距离接触的机会(解释阳性IGRA)可影响风险-收益比。首先,这可以克服IGRA无法区分近期和远程获得LTBI的问题,其次,LTBI测试的更严格的纳入标准(如.暴露持续时间或涂片阳性)可能增加igra阳性接触者进展的测量风险。在未来,接触者将受益于较短时间的预防性治疗方案,目前正在评估的副作用更少。
我们的研究结果受限于少数处于危险的igra阳性接触者、发展为活动性结核病的个体数量少以及随访时间短。
总之,LTBI筛查是一项有用的公共卫生措施,可识别高危人群,进行预防治疗、健康教育或强化监测等干预。然而,为了使主治医生以及受影响的接触者相信预防性治疗的有效性,风险-效益比还有待提高。在我们看来,最有希望的方法是在进一步的研究和meta分析中重新评估推荐的临界值,以改进潜伏感染的IGRA检测,直到有更多的预测性生物标志物可用[2,3.].
致谢
我们要感谢以下地方公共卫生部门的工作人员:Dietzenbach、Eschwege、Frankfurt am Main、Gelnhausen、Giessen、Herborn、Korbach、Limburg/Weilburg和Marburg。我们感谢Helmut Uphoff(德国Dillenburg黑森州卫生办公室),Katharina Alpers和Manuel Dehnert(德国柏林罗伯特科赫研究所)以及所有epet协调员对手稿的知识投入和评论。我们非常感谢H-J的技术支持。Westbrock和J. Fitzenberger(黑森州卫生办公室,Dillenburg,德国)。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2012年11月18日。
- 接受2013年6月17日。
- ©2013人队