文摘
我们描述儿童社区获得性肺炎的病原学之前和之后的肺炎球菌结合疫苗接种(PCV)计划在2006年。
使用疫苗前进行了前瞻性研究2001 - 2002年()和2009 - 2011 (post-vaccine) 0岁到16岁的儿童医院放射检查确诊的肺炎。调查包括文化、血清学、免疫荧光抗体和尿抗原检测,增加使用PCR检测和扩展板post-vaccine病原体的研究。
241年和160年的孩子们进入预处理和post-vaccine研究,分别为< 5岁(73%)。的识别病原接种后(61%)高于pre-vaccination (48.5%) (p = 0.019)。细菌感染的几率没有差异(17.5%使用疫苗前和后的研究与24%,p = 0.258)。病毒(31%)和混合感染(12.5%)被发现更多比pre-vaccination接种后(19.5%,p = 0.021) (5%, p = 0.015)。利率确定肺炎球菌感染的预处理和post-vaccine研究(14.7%之间的可比性与17.4%,p = 0.557)。诊断肺炎球菌感染接种后改进的PCR相比,使用时文化(21.6%与6%,p = 0.0004)。血清型中包含PCV13但不会PCV7被确定在75%(18的24)接种后。
nonvaccine感染肺炎链球菌血清型仍然是一个在英国儿童肺炎的重要原因。
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儿童社区获得性肺炎的病原学后肺炎球菌结合疫苗接种计划http://ow.ly/p9Wub
介绍
涉及的范围在小儿社区获得性肺炎(CAP)的病原体是广泛的,包括病毒、细菌和合并感染(1,2]。肺炎的研究经常报告低水平的病原体识别,虽然改善肺炎病原学的知识是至关重要的发展的目标管理和有效的公共卫生策略如接种疫苗(3,4]。在英国,介绍了关于7价肺炎球菌结合疫苗(PCV)通常在2006年9月,从2010年4月PCV13所取代。疫苗计划是三个剂量同2,4和13个月的年龄。首次引入时,以上,1年以下的1和2剂,分别作为追赶计划的一部分,< 2岁儿童。
识别儿科帽的病因学是具有挑战性的,有大量潜在的病原体,其中一些可能也进行共生的有机体,它可以使检测鼻咽样本的结果的解释5]。传统的方法如血培养和血清学敏感性往往是有限的由于样本数量不足或缺乏恢复期的血清(3]。分子诊断现在通常用于评估病毒性呼吸道感染和类似的技术已经开发的检测细菌性呼吸道感染(6,7]。Restiet al。(8)表现出显著改善儿童肺炎球菌肺炎的鉴别PCR在血液样本(15.4%)同时应用时血培养(3.8%)。在最近的一项研究的意大利儿童年龄< 5年,整体bacteraemic肺炎球菌肺炎被确认在14.3%,建立的PCR在92%,1%,在7%的患者血培养(9]。
PCV的引入将减少儿童肺炎的发病率,这是支持区域性流行病学前瞻性调查10]。我们现在研究的数据在两个时期,在(2001 - 2002)和(2009 - 2011)后的PCV。这些旨在描述病原体在儿科的比例上限,并描述如何识别病原体与应用程序可以改进的pcr检测。作为疾病发病率下降,延长招聘期因此post-vaccine研究计划,为了有一个更大的群体代表病原学的数据。
方法
参与者
两次走进前瞻性研究从2001年8月至2002年7月和2009年10月到2011年3月。入学儿童来自英格兰东北部(不含坎布里亚郡)0岁到16岁的人,谁提供临床和放射学特征暗示了肺炎。他们承认在伟大的朝鲜儿童医院儿科服务,纽卡斯尔纽卡斯尔将军和皇家维多利亚医院(原),区域弗里曼医院心胸中心(纽卡斯尔)或医院的詹姆斯·库克(米德尔斯堡)。2001 - 2002年研究的人群是儿童肺炎的比例在这些招聘网站看到以前发表的一部分地区的流行病学调查11]。他们同意了,参加一个扩展的面板的病原学的研究调查。书面知情同意得到父母和同意从年长的孩子。伦理批准授予了纽卡斯尔和北泰恩赛德研究伦理委员会和董事会批准南t恤医院NHS信托,米德尔斯堡。Caldicott也获得批准。
医生和护士的研究团队领导和确定的标准化诊断肺炎和招聘程序。招聘方法和招生标准是一致的在这两项研究和与任何历史,包括儿童下呼吸道感染的迹象或症状暗示,包括任何发烧,tachypnoea(呼吸道年龄定义),呼吸困难,咳嗽,呼吸困难,胸部被撤销和听诊的结果如陶瓷器皿、支气管呼吸或减少呼吸音,加上胸部影像学与肺炎一致决定最初由当地的儿科医生。c反应蛋白和全血计数数据指标被用于临床表示承认团队通知肺炎的诊断。排除标准包括居住在英格兰东北外,毛细支气管炎的临床诊断,住院前3周或正常胸片后正式报告由放射科医生。
综述了胸片,第二次顾问放射科医生(一个为每一个研究)在纽卡斯尔地区中心被蒙蔽的临床资料和第一个报告。放射学结果分为大叶性、片状或perihilar,根据世界卫生组织的标准(12]。肺炎球菌结合疫苗历史包括PCV的化合价是来自父母和孩子的parent-held健康记录反复核对。全科医师的手术是联系澄清剂如果有不确定性。免疫接种历史并没有使用疫苗前收集的研究。
实验室程序
血液样本收集血清,血培养(BacT /警报;bioMerieux Craponne、法国)和肺炎链球菌PCR检测。大约4周后康复的血清学血液收集。父母经常拒绝返回这些康复的样品(所有post-vaccine研究),导致数量的变化进行调查。包括鼻咽分泌物吸入物从婴儿和/或棉签从年长的孩子。鼻咽吸入样本放置在0.9%氯化钠运输解决方案或棉签(医疗线和设备有限公司、科斯罕、英国)。气管支气管的分泌物(收集通过气管内管或支气管肺泡灌洗)和胸膜液体时测试。收集样本的性质在所有年龄和标准化研究。复苏的细菌病原体从鼻咽分泌物、唾液或尿肺炎球菌抗原明确感染的证据,没有考虑由于生理殖民化的风险3,13]。因此,只有积极的结果被归类为可能的病原体肺炎诊断标准根据定义的提出和讨论(表1)。潜在的殖民上述网站的任何积极的结果分别加在一起,利率分组“不明原因”中图1对读者的信息。
测试不是常规临床护理的一部分,样本存储在-20°C进行后续分析。在微生物实验室调查进行,纽卡斯尔医院NHS信托和健康保护局(HPA)公共卫生实验室,纽卡斯尔。除了在本地执行常规诊断测试,样品从米德尔斯堡被运送到了纽卡斯尔通过每日运输服务。血液和呼吸道分泌物包括胸膜肺炎球菌分离液体被多路复用免疫测定血清型使用xMAP珠子(Bio-Plex Bio-Rad、大力神、钙、美国)serotype-specific的检测链球菌引起的肺炎国家HPA抗原呼吸道和全身感染实验室(英国伦敦)14]。
病毒的实验室诊断测试
Pre-vaccination,免疫荧光抗体试验(IFAT)应用于呼吸道分泌物使用Chemicon(泰梅库拉、钙、美国)SimuFluor异硫氰酸荧光素对呼吸道合胞病毒(RSV)、流感A和B,副流感病毒1 - 3和腺病毒。人类metapneumovirus (hMPV)测试使用IFAT利用内部池anti-hMPV单克隆抗体(15]。执行病毒筛查post-vaccine研究使用一个内部的多路实时PCR分析。目标板已扩大到包括甲型流感亚型H1N1,副流感病毒病毒4,鼻病毒,冠状病毒(229 e, OC43和NL63)和bocavirus,加上以前由IFAT检测病毒。流感病毒血清学测试包括RSV, A和B,腺病毒。
细菌实验室诊断测试
总核酸提取的血液样本的研究和测试使用肺炎链球菌特殊技能PCR试验针对pneumolysin基因(16]。急性补体结合抗体测试屏幕“非典型”细菌和呼吸道病毒也执行,其中包括支原体IgM抗体,m .肺炎,衣原体肺炎和c . psittaci,以及伯纳特氏立克次氏体和嗜肺性军团菌血清组post-vaccine研究1 - 6。抗链球菌素O滴定度在这两项研究使用化验Rheumajet麻生太郎工具包(英国发射诊断,Longfield)。
统计分析
数据分析使用Epi InfoTM7(乔治亚州亚特兰大的疾病控制和预防中心,美国)。孤立的病原体的总结,提出了频率和归类为病毒、细菌或混合viral-bacterial感染。检测的病原体被表示成比例的测试,和结果进行了比较与年龄的关系。年龄段分类下或5年以上,post-vaccine研究的开始;五岁以下的儿童年龄与PCV应该接种疫苗。这将允许的相对贡献的调查引起肺炎,肺炎球菌感染以及其他病原体的作用。那里有一个共同的方法论之间的诊断研究,识别的感染比较使用确切概率法和优势比和95%置信区间。
post-vaccine研究中的一个亚组分析儿童入学前PCV13介绍了2010年4月。这是比较的感染组与使用疫苗前的数据研究和所有post-vaccine研究(2009年10月到2011年3月)。
结果
总共有401名儿童被录取;241年和160年在pre -和post-vaccine研究,分别。都有至少一个微生物调查执行。有相似的预处理和post-vaccine之间人口特征研究,包括平均年龄(2.5与2.6年),男性的比例(57%与< 5岁)和56% (75.5%与69%)。图1总结了病原学的和放射性分类表2诊断测试执行的结果列表。叶的整合是经常出现接种后(61%)相比,23% pre-vaccination (p < 0.001)。可能病原成立于61%的儿童接种后,相比48.5% pre-vaccination(或0.6,95%可信区间0.41 - -0.92;p = 0.019),当所有测试结果的总和。
41岁没有资格获得PCV由于儿童标准,而其吸收了94%(112 119)合格的儿童(89 PCV7 10 PCV13和13收到总剂量的每个适龄时间表)。这些接种PCV7定期或根据追赶计划,83年获得适龄剂量(57有满满的时间表)而六个孩子部分安排了一剂减少他们的年龄。在那些PCV13,收到一个完整的计划,一个孩子有一个剂量更少的年龄,和八个没有完成,但适当剂量的年龄。
病毒感染
表3显示病原体与同龄组的数量分布。病毒(31%)和混合感染(12.5%)明显高于pre-vaccination接种后,在19.5% (p = 0.021)和5% (p = 0.015),分别。病毒的检测使用聚合酶链反应和血清学检测接种后(85(57%)149)高于实现测试与免疫荧光和血清学pre-vaccination(65(30.5%)的213个)。这种改善在病毒检测中的应用被认为是由于PCR检测(44.7%)取代免疫荧光检测(27.9%)呼吸道分泌物(p = 0.003)。接种后,急性病毒血清学检测只有七甲型流感病毒感染的患者,积极而pre-vaccination合并急性和康复的血清学鉴定八RSV感染患者,8例腺病毒,四与流感A / B病毒,巴尔病毒。
接种后,RSV中检测出21%(147年的31日)的样本,其中19例类型,与鼻病毒(8.5%)、流感(7%)和腺病毒(7%)。这些数字都比得上那些pre-vaccination腺病毒和流感A / B (6%);但高于RSV (15%)。142年确定病原体接种后,其中71(50%)病毒被发现年龄< 5年,相比使用疫苗前发现的研究(54 (36%),149)。hMPV没有检测到任何的48 pre-vaccination呼吸道样本测试,但在post-vaccine研究中确定一个孩子。
细菌感染
没有差别的细菌感染接种后,pre-vaccination(总数的17.5%),而24% (p = 0.258)。总的来说,确定肺炎球菌感染研究没有差异(p = 0.557)。他们代表17.4%的儿童接种后测试(14(15%)的93个和10个(22.2%)的45岁<和> 5年,5年)。这是14.7% pre-vaccination(28(15.6%) 180和7(12%)其中的58岁<和> 5年,5年)。post-vaccine研究,诊断肺炎球菌感染改善当使用PCR(21(21.6%) 97)相比,文化(8(6%)的132个)(p = 0.0004)。一个血清型鉴定在75%(24)18个post-vaccine研究。这是种血清型1(44.4%)、3(27.8%)、19(22.2%)和7楼(5.6%)。阳性血培养接种后的速度几乎是两倍(5.6%),pre-vaccination (3.2%)。
A组链球菌感染被证实更大比例的孩子(10.5%)比pre-vaccination接种后组(7%)。这些感染与严重疾病有关,在三分之二的情况下积脓症。m .肺炎被发现在9.9%的儿童接种后急性血清学,4%(两个51)在这些年龄< 5年和20%(30)的患者年龄> 5年。检测支原体感染的速度更高pre-vaccination(12.5%)成对急性和康复的样品可用时,有7%(128)的那些年龄< 5年和27%(48)13日在岁> 5年。
亚组分析:2009年10月到2010年3月
注册在67个孩子在这一时期,致病病原体被确认在37个(55%)。肺炎链球菌被发现在18.3%(60)11日16.7%(13 78)在第一年PCV13疫苗接种(p = 0.824)。病毒细菌感染的几率是22.4%,22.4%和10.5%的混合。细菌感染的速度类似于数据预处理和整个post-vaccine研究。没有区别的病毒感染之前和之后的引入在post-vaccine PCV13研究(p = 0.079)。
讨论
这是第一次发表的研究来描述帽在英国儿童的病因学的引入PCV7之前还是之后。时机的全面研究,3年后的引入PCV7 PCV13在第一年,为未来提供了基线比较肺炎病原学的研究在相同的设置。致病病原体识别在这两项研究主要病毒,与肺炎球菌感染增加的检测前后post-vaccine研究,大概是由于分子诊断方法的应用。
以前的英国研究调查肺炎的病原学的引入PCV7之前能够识别病原体在多达54%的儿童17- - - - - -19]。除了血培养,血液测试肺炎链球菌,支原体和衣原体用PCR和确定8%的肺炎球菌肺炎患儿(18]。另一项研究发现6%的肺炎球菌感染使用pneumolysin ELISA对血液(19]。可能病原体的鉴定率为61% post-vaccine研究报告类似的D在et al。(20.),用血清学检测。然而,这低于∼80%的检出率研究使用血清学和/或分子方法(21- - - - - -23),但高于利率之前发现之前的引入结合疫苗(24,25]。改进的检出率之间两个研究似乎与所使用的不同的实验室方法。
而分子诊断方法改善呼吸道病毒检测和细菌检测从通常的网站,可以更多的问题的解释结果当它应用于鼻咽分泌物和其他呼吸道样本(3,13]。此外,肺炎球菌pneumolysin DNA能被探测到的健康儿童血液中的殖民与肺炎球菌(26]。pneumolysin基因也可以检测到在non-pneumococcal Viridans-group链球菌,特别是美国pseudopneumoniae和美国缓和的(5]。潜在的混杂因素造成使用pneumolysin PCR在这项研究因此包括假阳性与肺炎球菌马车或大与其他Viridans-group链球菌。鉴于这个群体非常低的肺炎球菌运输率(7%),前者是不太可能的。虽然没有很好的探索,病毒运输也是一个临床的可能性,导致积极的PCR结果不一定与观察到的肺炎(27]。因此结果pcr方法可以被限制在一个明确的诊断肺炎的病原体。
肺炎球菌感染的利率从两个数据集是低于其他国家的研究(3),但高于先前被描述在英国(18,19]。改善肺炎链球菌PCR相比,文化的识别与应用程序本身是与先前的研究一致(9,28- - - - - -30.]。这是类似于意大利最近的一项研究报告增加(从3.8%到15.4%)8]。有趣的是,尽管总体下降以来肺炎的发病率和住院的引入PCV7 [31日,32),肺炎球菌感染的发生率比较两者之间的研究。替代non-PCV7血清型引起侵入性肺炎球菌病很认可(33],这也许可以解释我们的发现在面对减少疾病的发生率。在肺炎链球菌血清型是可能的,绝大多数是确定从胸膜液体,所有血清型non-PCV7但包含在PCV13中恢复过来。这类似于数据来自美国积脓症患儿,其中98%是non-PCV7主要血清型和类似于血清型在我们的研究(34]。尽管缺乏全面的血清型数据,这表明PCV13可以大大减少侵入性肺炎球菌病(35,36]。
血清学的证据支原体发现感染的12.5%和9.9%的儿童和接种后研究,分别率类似发表文献[19,25]。m .肺炎年长的孩子传统上被认为是一种病原体,在这些研究中被更频繁地在那些> 5岁。没有其他血清学其他“非典型”的生物体被确认的证据,尽管这可能是由于缺乏恢复期的血清。金黄色葡萄球菌和A组链球菌感染常与重症肺炎和积脓症37,38]。按照先前的发现,A组链球菌可以在多达7%的儿童肺炎,7%和10.5%,分别在pre -和接种后的数据集19,39]。PCV的引入和肺炎球菌肺炎可能减少细菌如A组的相对比例链球菌和金黄色葡萄球菌,以及m .肺炎引起严重肺炎将会增加。
病毒,无论单独使用或作为co-pathogens,被发现在25%和43%的儿童在pre -和post-vaccine研究,分别与RSV是最常见的病原体检测,之前报道(3,40]。其次是鼻病毒、流感病毒和腺病毒∼7%,类似于之前的数据描述为同一地区(19]。病毒感染的诊断主要是通过呼吸道分泌物而不是通过血清学的检测,只有积极与甲型流感病毒七个孩子。改善检测post-vaccine病毒的研究主要是通过呼吸道病毒筛查的应用PCR检测。大部分的病毒检测到被确定在这些年龄< 5年,符合其他研究[2,23]。在post-vaccine研究中,病毒筛查已扩大到包括八个病毒子组,包括H1N1大流行性流感,描绘他们的贡献在英国引起儿童帽。考虑时间的第二个招聘期间,甲型流感H1N1作为单个病原体并不涉及在许多情况下的肺炎。bocavirus隔离率低,冠状病毒和hMPV突出的最小贡献这些病毒肺炎的病原学的孩子在英国。viral-bacterial混合感染的比例变量之间的两个研究和可能依赖于筛查方法用于识别病原体(3]。
有几个限制我们的数据,如潜在的季节性偏见post-vaccine的数据进行了研究,招聘在18个月,包括两个冬季(48%的入学儿童)。虽然post-vaccine研究覆盖两个冬季,孩子入学的数量少于使用疫苗前的研究中,可减少疾病发生率和住院的真实反映。post-vaccine研究的结果可能是由于缺乏恢复期的血清,这可能低估了非典型小儿肺炎的细菌的作用,但是这种作用可能是最小的支原体感染只是在三个孩子中发现使用疫苗前配对血清样本的研究。缺乏血清型数据使用疫苗前确定肺炎双球菌的研究限制了真实与实施后的血清型剖面结合疫苗。另一个限制是两者之间的差异研究病原体的诊断方法和调查,这使得比较发现谨慎的解释。显着改善,病原体识别应用程序的PCR检测增加了进一步的证据使用这些技术来监控的重要性儿科帽的流行病学和肺炎链球菌血清型的变化更换。
总之,尽管病毒肺炎的最常见原因,约五分之一的儿童有细菌感染。结合使用文化、血清学和pcr诊断测试显著提高识别病原体的儿科帽。更换PCV7 PCV13可能与non-PCV7显著减少肺炎球菌病,但PCV13血清型成为主流。这需要继续监视监测血清型替代品的出现。
确认
我们感谢儿科便利化的招聘人员。我们感谢研究护士j·凯利,k·波拉德和c . Simmister(部门的儿科传染病和免疫学、纽卡斯尔医院NHS信托基金会,纽卡斯尔,英国)和c·巴维克和p .单例(儿科部门,詹姆斯库克大学医院,米德尔斯堡,英国)与数据收集他们的援助。谢谢也由于r·李和m .穆勒在放射学的部门(纽卡斯尔医院NHS信托基金会)复查胸片的2001年和2009年的研究中,分别和a·尼克尔森(微生物学的部门,弗里曼医院,纽卡斯尔,英国)实验室支持。我们还要谢谢r·乔治和c·谢泼德(呼吸疾病和全身感染实验室,健康保护局,伦敦,英国)为运行xMAP免疫测定血清型肺炎球菌分离株。
脚注
支持声明:英国支持的工作是辉瑞疫苗x1 (0887 - 4479)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
这篇文章是修改后的2016年4月来纠正错误的许可证信息。
- 收到了2012年12月9日。
- 接受2013年3月24日。
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