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相比于用非吸烟者哮喘哮喘吸烟者具有差的症状控制,肺功能加速下滑和减毒响应于皮质类固醇[1]。存在未满足的需要替代的或额外的药物哮喘谁不能戒烟的吸烟者[2]。大环内酯类抗生素具有抗炎活性3.]和在临床研究中没有用于在弥漫性泛细支气管炎和囊性纤维化,治疗功效以及在防止肺移植后的慢性排斥很好的证据[4,5]。在哮喘,慢性治疗与在支气管高反应性在轻度至中度哮喘的降低相关联6和非嗜酸性粒细胞性严重哮喘的加重率[7]。迄今为止,还没有研究探讨了专门哮喘吸烟者的大环内酯类抗生素的疗效。
随机双盲平行组试验比较阿奇霉素,每日250毫克,与安慰剂12周。所有受试者年龄18〜70岁,是当前吸烟者(≥5包年的历史),慢性哮喘(> 1年时间;由国际标准定义[8),并且必须在随机试验前至少6周内没有恶化和呼吸道感染。基线访问是在吸入皮质类固醇(ICS)治疗4周磨合期后进行的,相当于400克倍氯米松(beclometasone)±A长效治疗2激动剂(LABA)。获得伦理批准,所有受试者签署知情同意书。考察访问在4,8周和12周进行。治疗12周后门诊随访呼气流量峰值(PEF)是主要结果测量。计算的68样本大小,以具有80%的功率,以检测的25 L·min的平均差−1从基线到12周上午PEF的变化,主要终点[9,假设变化的标准差为36 L·min−1使用两样品t检验用5%双侧显着性水平。80例患者招募计划,以确保68例完成了研究。77名受试者接受71完成研究随机。气道反应性PC的其他措施20(甲基胆碱的激发浓度使强迫呼气量在1 s内下降20% (FEV)1)),炎症(在50毫升呼出一氧化氮分数·s的−1(FeNO50)/诱导痰/血液和痰上清液的生物标志物),症状控制(哮喘控制问卷(ACQ)10]和莱斯特咳嗽问卷(LCQ)11])和生活质量(哮喘生活质量问卷(AQLQ)10])在研究过程中进行了评估。使用Piko的-1电子峰值流量计(nSpire,赫特福德,英国)和症状都记录在日记中验证卡PEF记录[10]。诱导痰的细菌学和病毒学分析还进行。所有统计检验均为双侧并用5%的显着性水平。使用SAS(; SAS研究所,卡里,NC,USA 9.2版本),所有的数据进行了分析。的QTc也在基线和12周测量。
基线人口学资料和患者的临床特征具有可比性,两组的情况非常平衡。安慰剂与阿奇霉素组:年龄42.8±9.4年与46.4±8.8年;男性17 (44.7%)与20 (51.3%);吸烟史23.6±15.8包年与28.6±16.4久;哮喘病程24.6±12.6年与18.8±12.5岁;特应性23(60.1%)与27 (69.2%);中位(四分位范围)总IgE 103 (38-291) IU·mL−1与165(48-254)IU·毫升−1;在31次筛查中使用ICS (81.6%)与35 (89.7%);筛查时倍氯米松当量剂量709±564与603±457微克;使用LABA的在随机18(47.4%)与15(38.5%);预支气管扩张肺功能181.0±16.8%的预测与78.3±16.4%预解码值;后支气管扩张肺功能189.0±15.1% pred与86.8±15.2% pred;FEV111.3±9.8%的可逆性与12.3±10%可逆性;几何平均值PC201.06±4.10毫克·毫升−1与1.07±3.13毫克·毫升−1。
在最后一次研究拜访(12周)的平均早晨诊所PEF(主要结果)的变化,与基线相比,没有实质上的阿奇霉素和安慰剂治疗组之间是不同的(平均差异-10.3(95%CI 47.1-26.4大号·分−1),P = 0.58)(表格1)。有中前或无差异后FEV沙丁胺醇1在两个组之间的4,8或12周(表格1)。PC上没有明显的差异20(基线至12周比较)阿奇霉素组和安慰剂组(表格1)。在第4、8或12周时,两组的自述日记卡记录(ACQ、AQLQ或LCQ评分)均无显著差异。炎症的非侵入性措施,即。诱导痰,唾液上清液的细胞因子,外周血细胞因子和FeNO50,在阿奇霉素治疗12周后,没有显示任何实质性的改善(表格1)。细菌菌落计数并没有表现出与安慰剂之间和阿奇霉素组(P = 0.66,数据未示出)的任何治疗差异。PCR检测肺炎支原体和衣原体肺炎在被基线和12周为负。QT间期12周后与阿奇霉素治疗不变。
在研究报告期内,未发生可疑的意外严重不良事件。通过胶囊计数评价各组的依从性,>为90%。
在哮喘吸烟者阿奇霉素的第一随机对照研究中,我们发现,有在主要终点和清晨PEF都没有临床上重要的改进,并在一定范围次要的临床结果,包括ACQ得分,AQLQ评分,肺功能检查及气道响应能力,以及在治疗12周后,气道炎症的措施。招募到研究的参与者的平均ACQ得分在1.7升至表示,他们已经难以控制疾病和范围的临床改善。我们认为,从阿奇霉素不同大环内酯类或不同剂量的阿奇霉素的选择是不太可能改变我们的研究结果。本研究提供动力,以测试在初级终点,PEF的假说。我们超出我们的最低招聘对象以确保足够数量的完成了这项研究。缺乏对治疗的反应是这样的,招募更大数目不太可能影响其与初级终点或大多数次级分析的。总之,这些发现表明与阿奇霉素,短期治疗不能改善肺功能或谁已经与吸入糖皮质激素接受治疗轻度至中度哮喘吸烟者的电流哮喘控制的其他指数。这是通过最近的一项研究,其中6个月的阿奇霉素治疗重症哮喘的非吸烟者并未改善肺功能支撑。7]。
最近发表的数据报道阿奇霉素治疗超过1年可以降低慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重率,尽管这种益处在目前患有慢性阻塞性肺疾病的吸烟者中没有发现,而且支气管扩张也不能排除[12,13]。此外,在重症哮喘供电测量加重频率不吸烟者与阿奇霉素6个月的研究并没有发现治疗组和安慰剂组之间的统计学差异[7,尽管有报道称阿奇霉素对减少非嗜酸性哮喘患者的加重有有益作用[7]。在我们的研究中哮喘的吸烟者患非嗜酸性哮喘,但并没有阿奇霉素反应,虽然治疗的持续时间不够长,以评估病情加重阿奇霉素的作用。
总之,我们已经研究12周阿奇霉素的作用哮喘,一个充分研究的患者组的吸烟者,并提供明确的证据证明在临床和实验室结果缺乏有效性。进一步的随机临床试验哮喘谁不能戒烟的吸烟者探索新的治疗方法是必需的。
脚注
支持声明:这项工作由英国医学研究理事会提供资金,苏格兰国民保健研究中心(NRS)通过苏格兰初级保健研究网络提供资金支持;学习药物治疗(布地奈德易黑尔;猎户制药(英国),纽伯里,英国)是由阿斯利康(伦敦,英国)的教育拨款购买。
临床试验:本研究注册于www.Clinicaltrials.gov具有标识符数NCT00852579。
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.www.qdcxjkg.com
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- 收到2013年6月3日。
- 接受2013年7月10日。
- ©2013人队
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