摘要
多药抗结核(MDR-TB)是前苏联国家的主要问题。摩尔多瓦共和国结核病(TB)案件的抵抗风险是世界上最高的抵抗力。我们旨在在此设置中产生高分辨率的MDR-TB风险和负担的空间地图。
我们分析了摩尔多瓦2007年至2010年期间收集的国家结核病监测数据。高药敏检测覆盖率和详细的位置数据使得能够确定耐多药结核病风险较高的分区域地区。我们调查了耐多药结核病危险因素的病例分布是否可以解释耐多药结核病的这种观察到的空间变异。
在此期间通知3447 MDR-TB案件;新增患者的24%的新增和62%的患者有MDR-TB。全国性的,估计的年度MDR-TB发病率为每10万人54例,PENITENTIES中每10万人1000例。我们确定了MDR-TB负担和MDR-TB热点的大量地理变化。具有较高百分比的先前被监禁的TB病例的位置更大的风险是MDR-TB热点。
空间分析显示MDR-TB的醒目地理异质性。识别高MDR-TB风险和负担的地点的方法应该允许更好的资源配置和更适当的研究靶向,以了解驾驶阻力的局部机制。
摘要
空间分析显示耐多药结核病具有显著的地理异质性http://ow.ly/oO5Xx
介绍
加强全球结核病(TB)控制努力有助于估计发病率和死亡率下降[1].然而,耐药结核病威胁到最近的成功,这些成功是建立在使用标准化药物方案的基础上的[2].2009-2010年,耐多药结核病(MDR-TB)达到有史以来最高水平(IE。至少对异烟肼和利福平有耐药性且对一线联合治疗无效的结核病[3.]报道[4.那5.].在通过药敏试验发现耐药疾病和获得有质量保证的治疗方面面临的挑战阻碍了耐多药结核病控制[6.].2010年,在全球通报的肺结核病例中估计有29万例耐多药结核病例,只有16%得到诊断并开始接受适当治疗[1].
前苏联国家报告的耐多药结核病病例百分比比其他国家高几倍[1那4.那7.那8.].摩尔多瓦共和国是一个小国(面积33 846公里)21991年从苏联独立出来。严峻的经济形势导致大量移民,主要是向欧洲移民,目前估计有80万摩尔多瓦人在国外[9.].与FSU的许多地区一样,摩尔多瓦也存在严重的耐多药结核病问题:2006年全国结核病耐药性调查发现,19.4%的新结核病例和50.8%以前治疗过的结核病例均患有耐多药结核病[8.那10].因此,在摩尔多瓦进行了实质性的投资,以改善TB诊断,监测和治疗[7.那11].值得注意的成就包括扩大了DST覆盖范围(这是强制性的,适用于所有文化阳性病例),以及开发了一个包含实验室、临床和人口信息的在线数据收集系统。
确定耐多药结核病的地理集中地应有助于为资源的合理分配提供信息,并允许开展旨在确定耐药性出现和传播的当地驱动因素的有针对性的研究。在这里,我们使用2007年至2010年在摩尔多瓦收集的规划数据来描述全国和地方耐多药结核病的风险和负担。我们还绘制了详细的地图,以说明耐多药结核病的空间变异。最后,我们确定了结核病例中多药耐药的宿主级危险因素,并研究了这些危险因素的空间分布是否可以解释耐多药结核的地理变异。
方法
数据源
我们使用了摩尔多瓦结核病数据库,其中包括2007年1月至2010年12月期间全国范围内诊断的所有通报结核病病例(23 152例)。肺结核病例可通过痰涂片镜检、培养和/或有症状时的异常放射学检查进行诊断。在结核病诊断时收集每个通报病例的详细人口统计和居住地点数据,并将其输入集中在线数据库。实验室结果在可用时加入该数据库,所有数据均由国家卫生管理中心的工作人员核实。数据还包括摩尔多瓦东部的德涅斯特河沿岸地区的数据,该地区在很大程度上独立运作,但向国家结核病数据库提供病例(图1).
摩尔多瓦有4个进行培养的实验室和DST(包括一个国家参考实验室),这些实验室已经通过了由德国博尔斯特尔的超国家参考实验室网络进行的外部质量保证[8.].采用绝对浓度法在固体培养基上进行DST试验[10].
我们根据2004年最近一次人口普查所得的人口估计数字[12].摩尔多瓦在行政上被划分为44个地区(“地区”)和1681个“地区”(村庄或城市内的区域)。因此,住宅位置数据使我们能够精确定位一个案例在一个人造丝中的位置。
统计分析
评估诊断工具和耐多药结核病负担
我们计算了每年接受涂片镜检、分枝杆菌培养和DST治疗的通报肺结核病例的百分比。耐多药结核病例是至少对异烟肼和利福平有耐药性的病例。非耐多药结核病例是接受DST治疗并对异烟肼和/或利福平敏感的患者。利用具有足够DST的结核病病例的数据,将其分为耐多药结核病或非耐多药结核病,我们计算了新结核患者中单独出现耐多药结核病病例的百分比(IE。那些先前接受过<1个月的待遇的人或从未进行过治疗)和先前治疗的TB患者(IE。以前收到≥1个月的TB治疗的人)[13].
由于没有培养阳性样本的结核病例没有收到DST,耐多药结核通报很可能少报耐多药结核负担总额。我们使用了两种不同的方法来估计耐多药结核病的实际负担。首先,作为一个保守的下限,我们估计了耐多药结核病发病率,假设只有涂片和/或培养阳性的通报结核病病例可能患有耐多药结核病。其次,我们估计了耐多药结核发病率,假设所有通报病例(IE。有或没有微生物证实的病例)可能患有耐多药结核病。这两种方法都假定没有DST结果的病例与接受检测的患者一样可能患有耐多药结核病,因为DST是对几乎所有培养阳性结核病病例进行的(而且不仅仅针对那些被认为更有可能患有耐多药结核病的患者)。
我们报告了诊断工具的使用情况、通报的新耐多药结核病例和以前治疗过的耐多药结核病例的发生率,以及由人造纤维感染的耐多药结核病例的百分比。在估计由人造丝分层的耐多药结核病发病率时,我们使用了人造丝特异性的耐多药结核病估计百分比,根据新的或以前治疗的情况分层,以及人造丝特异性通报的结核病发病率。我们对在监狱系统中确诊的病人重复了这些分析。
结核病例中与耐多药结核相关的个体层面因素
我们构建了两个logistic回归模型来确定个体层面(IE。宿主特定的)变量与新的和先前治疗的结核病病例中具有MDR-TB的几率显着相关。增加该两组中具有MDR-TB的个体差异的因素可能与新病例之间的抗性相差,反映了MDR-TB传输,而先前处理的病例之间的抗性可能是由于在之前暴露于结核病药物期间获得的透射性或抗性而导致的抗性。
建立一个完整的模型,包括所有可能的解释变量,以获得完全调整的优势比。有些案例中缺失了一些变量的数据(表S1),因此纳入这些变量会减少模型中使用的样本量。因此,我们只检查了缺失数据小于10%的变量。采用逆向消除法确定与耐多药结核病诊断在统计学上显著相关的变量。此外,任何非统计显著变量,在去除后,显著改变了其他参数估计(>10%),仍保留在模型中,以确保充分调整混杂(在线补充材料中的方法)。
耐多药结核病发病率的地理异质性
除了上述用人造丝分析耐多药结核病负担外,我们还构建了耐多药结核病负担图。按地区汇总耐多药结核病病例百分比以及通报和估计的耐多药结核病发病率,并使用经纬度坐标绘制。由于这些提供了特定位置的估计,我们使用了反距离加权[14制作地图,以便对整个国家的发病率进行可视化的平滑估计。该方法将国家划分为预先指定区域的单元格,并估计感兴趣的价值(IE。MDR-TB发病率或MDR-TB的百分比)。这是通过计算从最近的N个点的值的平均值来完成的,然后用每个点到单元格的距离反加权它们,这样附近的点有很大的影响,进一步的点有较小的影响(有关技术细节,请参阅在线补充材料)。为了检验高耐多药结核病风险的局部空间聚类和离群值,我们使用了Anselin local Moran 's I(在线补充材料)[15].
然后,我们评估了增加具有MDR-TB的因素的因素的案例是否可以解释一些地方观察到的MDR-TB负担的增加。我们使用了两个Logistic回归模型(用于新的和以前处理的TB案例)以模拟TB案例的比例,其中DST在每个地方具有MDR-TB。对于上面识别的每个单独级别因素,我们为具有该因子的局部点的所有TB案例的比例创建了一个解释性变量。在包含在模型之前,所有变量都是在模型中进行转换的[16].我们评估了模型的预测能力,使用接收器操作特性(ROC)曲线,其中曲线(AUC)值下的区域表示模型的预测概率(AUC 0.5,无; AUC 0.5-0.7,差; AUC 0.7-0.9,合理; AUC> 0.9,非常好)(在线补充材料)[17].
我们没有对结核病病例检出率的潜在空间变异进行任何调整。我们假设1)未检出结核病例中耐多药结核的百分比与检出结核病例中的百分比相等,2)结核病例检出率没有显著的空间差异。使用SAS统计软件9.2版(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)和ArcMap 10.0版(Esri;雷德兰兹、钙、美国)。
结果
从2007年到2010年,摩尔多瓦有23条152例通知结核病病例(表S2)。98%的通知肺结核病例具有通过显微镜检查的痰样品,92%接受培养检查(图S1)。大约一半的通知肺结核病例是培养阳性,94%的通知培养阳性TB病例接受DST。通常,在监狱系统中使用诊断工具与民用部门相当。然而,在Transnistria,只有59%的肺结核病例接受培养,只有73%的培养阳性病例接受DST(表S2)。
在2007年至2010年期间,有3447例通知的MDR-TB病例占TB案件的38%,占MDR-TB的DST(新病例的23.5%,61.5%的先前治疗病例有MDR-TB(表1))。在新病例中,较年轻的病例更有可能患耐多药结核病(图2).虽然每年每10万人中通报的耐多药结核病发病率为20.9例,但这一统计数字低估了总负担,因为许多结核病病例培养阴性,因此无法接受DST。因此,我们估计每年的耐多药结核病发病率高达每10万人54例,这取决于用于调整少报情况的方法(表1).
在监狱系统中,有1689例结核病病例(占摩尔多瓦通报的所有结核病病例的7.3%)。在德涅斯特河沿岸以外的监狱中,37%的新病例和83%的既往治疗病例患有耐多药结核病(表1).在德涅斯特河沿岸的监狱,超过四分之三的结核病病例是耐多药结核病。整个监狱系统的耐多药结核病发病率估计为每年每10万人1000例;>是摩尔多瓦其他地区的20倍。
结核病例中与耐多药结核相关的个体层面因素
我们确定了与具有MDR-TB独立相关的新和先前治疗的TB病例的几种特征(表2).几种潜在因素,如性别,涂片状况,教育水平和家庭规模,在新的或以前治疗的结核病中没有与MDR-TB独立相关(表S10)。
耐多药结核病发病率的地理异质性
经检测的耐多药结核病病例百分比和估计的耐多药结核病发病率在粘胶纤维(图2).在新发结核病例中,耐多药结核的百分比从2.9%至41.4%不等,在以前治疗过的病例中从41.0%至78.9%不等。每年通报的耐多药结核病和估计的每年发病率的范围同样很大(图S2)。
通知MDR-TB案例的映射甚至在单层中透露了标记的异质性(无花果3和4.).空间聚类分析突出了耐多药结核病高风险聚类统计显著的几个地区和耐多药结核病风险显著高于其周围地区的地区(无花果。3C和D.).我们的地方水平回归显示,在新病例和以前治疗过的病例中,耐多药结核病风险的增加与以前被拘留的结核病病例百分比的当地增加最密切相关(表3).然而,ROC分析显示,这些模型的预测概率较低(每个模型的AUC为0.59),这表明MDR-TB的大量局部异质性仍然无法用我们的模型所包含的个体水平特征来解释。
讨论
我们的研究表明,摩尔多瓦总体统计数据显示的高耐多药结核病负担掩盖了巨大的空间异质性[19].确定耐多药结核病的高负担和风险领域应有助于确定资源的优先次序,并允许开展针对性研究,以了解耐多药结核病出现和传播的当地驱动因素[20.].我们发现MDR-TB负担的空间变化是引人注目的;一些人造思估计的MDR-TB发病率为其他人的20倍,以及MDR-TB的新和先前治疗的TB病例的百分比分别为3%至41%和41%至79%。一些国家的区域级调查的报告表明,这种空间异质程度可能是特征的[8.那21]并且表明可以发生微流量,尽管需要更详细的分子流行病学研究来确认这些空间模式的潜在原因。我们的研究是第一个在整个国家展示这种现象,并制作详细地图,表明甚至在相对较小的行政区域的界限内可能存在大量异质性(如。人造丝)。
23.5%的新病例为耐多药结核病,这表明耐多药结核病的传播在这一流行病中发挥了重要作用。年轻的城市居民和合并感染艾滋病毒的结核病新病例的耐药性风险特别高。虽然艾滋病毒和耐多药结核病之间的关系因环境而异[22那23,该结果与FSU其他国家的单变量分析结果一致[8.那21那24].我们的分析是第一个适用于多个潜在混淆,至少在此设置中为此协会提供强大的证据。
摩尔多瓦监狱中诊断的所有结核病病例中有三分之二为耐多药结核病,估计每年发病率至少为每10万人570人(可能高达1300人)。我们认为,这是迄今报告的耐多药结核估计发病率最高的一次。监狱中耐多药结核病发病率较高并不令人惊讶[7.那25,在FSU的囚犯中,耐多药结核病的比例高于其他研究[24那26].虽然摩尔多瓦监狱内已取得了改善,但在德涅斯特河沿岸监狱系统内,病例发现和结核病诊断的使用似乎较难实现,这表明可能存在未诊断的耐药性的重大负担。
我们发现,地方耐多药结核病风险的增加与以前被拘留的结核病病例百分比的增加有关;这表明,监狱中耐多药结核病的高发病率可能不成比例地促进了当地民用部门结核病发病率的增加。如果囚犯在拘留期间感染耐多药结核病,释放后发展为活动性疾病,并随后在社区传播这些高度耐药菌株,就可能发生这种情况[27].我们发现,以前被拘留过的病例患耐多药结核病的风险增加,这也支持了这一可能的解释。先前的研究得出结论,监狱可能在人口层面上助长结核病流行方面发挥了重大作用(IE。穿过地理区域,而不仅仅是一个单独的情况)[25那28],我们的研究提供了额外的数据来支持这种理论。
我们研究的一个优势是培养阳性结核病例接受有质量保证的DST治疗的比例很高(到2010年为96%)。诊断的高覆盖率和详细的患者数据库使我们能够高分辨率地记录摩尔多瓦的耐多药结核病情况。鉴于其他FSU国家使用了类似的结核病控制历史方法,在摩尔多瓦产生的见解可能有助于提高对耐多药结核病最令人担忧的这一全球区域的耐药性的理解。
我们的研究的一个重要限制是我们不能充分评估医院传播可能对耐多药结核病发病率的贡献。与该地区的许多情况类似,摩尔多瓦的所有结核病患者都开始在医院接受治疗。在这些环境下的其他分子流行病学研究[21那29,并将对医院内的感染控制和门诊治疗的使用产生影响。
我们的研究也受到数据的程序性质,以及依赖于现有的TB案例检测方法。TB案例检测的质量可能因位置而异,可以部分地解释MDR-TB风险中观察到的异质性。然而,我们认为这不太可能因为摩尔多瓦是一个小国,这是一个小国,具有很少的地形变异,并且分布良好的点来接入TB Care。只有大约一半的通知肺结核病病例有阳性培养物。对于相对较低的培养阳性率可能的解释包括子最优标本收集,运输或处理或不完全进入数据库中的更新实验室结果。由于培养和DST的利用率相对较差,我们在跨庭林中的监狱系统内的估计尤其容易发生偏差。
虽然我们的地方级模型帮助我们确定了更高比例的以前被拘留的个人,作为更高的地方耐多药结核病风险的潜在贡献者,但该模型没有解释耐药性的很大比例的地方可变性。这表明,目前可用的数据不足以解释耐多药结核病的地方模式,需要进一步研究,以深入了解为什么特定地区承受着相对较高的负担和风险。尽管如此,这里生成的空间地图提供了至少两种行动类型的信息。首先,确定耐多药结核病负担和风险的热点,可以有效地部署干预措施,而这些干预措施往往只能有限地供应给最迫切需要的地区。其次,这些热点地区是定位研究的理想地点,以确定当地的耐药性原因,并尝试新的干预措施。
MDR-TB在许多全球环境中对公共卫生提出严重威胁;迄今为止对高耐药性疾病的反应规模未能满足实际需求[4.那30.].这项研究强调了对耐多药结核病的全面监测和空间分析在了解耐多药结核病当地流行病学和改进应对这一危机方面所能发挥的作用。
致谢
我们感谢摩尔多瓦共和国参与结核病监测、实验室检测和治疗的所有人员。
内容完全是作者的责任,并不一定代表国家一般医学科学研究所或国家卫生研究院的官方意见。资助者在研究设计,数据收集和分析中没有作用,决定发布或准备稿件。M. Zignol,A. Dadu和M. Dara是世界卫生组织(世卫组织)的工作人员。仅凭作者负责本出版物中表达的观点,他们不一定代表世卫组织的决定或政策。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com.
支持声明:奖项U54GM088558奖项支持国家一般医学科学研究所。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2012年7月18日。
- 公认2012年9月19日。
- ©2013人队