文摘
这种观点强调了一些证据表明,迄今为止一直被忽视的,特别是因为它可能没有充分阐述临床呼吸医学文献。特发性肺纤维化(IPF)仅出现在20世纪下半叶,如肺癌和慢性阻塞性肺疾病,可能是吸烟流行的直接后果。肺疾病老化,受影响最严重的病人被> 70岁。肺衰老和肺纤维化之间的关系是在博来霉素小鼠模型,进一步阐述,年长的男性比年轻的雌性老鼠纤维化发展。
IPF的早期诊断是一个先决条件是取得显著进展的长期结果和预后。我们认为,只有两个不同但互补和现实的方法可能导致IPF的早期诊断和可能允许更有效的疾病管理:1)调查任何患者早期维可牢充满肺部听诊通过积极的教育,和承诺,初级护理医师;和2)使用当前大规模肺癌筛查策略与低剂量的高分辨率计算机断层扫描在吸烟者检测亚临床的间质性肺疾病,特别是早期IPF。
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只有两种方法可以导致IPF的早期诊断和更有效的疾病管理http://ow.ly/nsU73
介绍
特发性肺纤维化(IPF),最常见的特发性间质性肺炎的特点是细胞外基质堆积与进步肺改造,最终,蜂窝状改变(1]。成纤维细胞,尤其是myofibroblasts,扮演了重要的角色在细胞外基质的生产,主要由胶原蛋白(1,2]。
IPF发生尤其是男性在他们的第六个和第七年,和带有不良预后生存中值只有2.5 - 4年诊断(3,4]。IPF占∼20%的病例间质性肺病(ILD)的5]。以证据为基础的诊断和管理指南最近发表的基于广泛的文献综述(6]。然而,一些证据迄今为止被忽视和权证更强调呼吸的文学。
这里,我们开发间接但有力的论点,IPF是相对近期的疾病与吸烟流行病。我们进一步强调,IPF老龄化是一种疾病,早期诊断可以通过价值的认识维可牢在听诊发出爆裂声,通过促进筛查IPF的副产品低剂量胸部计算机断层扫描筛查肺癌。
IPF是最近的疾病
慢性肺炎的历史
威廉奥斯勒一直认为“慢性间质性肺炎”的描述一个多世纪前(7]。然而,间质性肺炎没有意义和现在一样。在他的书中,奥斯勒首先在病理解剖学上段“疾病是单边”[8),而他所说的确是急性感染性肺炎的长期进化而非特发性纤维化的过程。之前的描述不对应IPF。奥斯勒主要指让夏科,详细研究了慢性肺炎,与序列从急性肺炎肺纤维变形”包括许多“梭状细胞”可能对应于(myo)成纤维细胞9,10]。1871年,威尔逊福克斯(11]慢性肺炎,全面回顾了文献,发现三分之二的病例发生在15岁之间和40年,急性发作在大多数情况下,频繁的咯血,单方面的参与收缩的胸部,在急性期和细捻发音,没有长期坚持。因此,大多数情况下慢性肺炎可能对应nonresolving急性感染性肺炎,与肺结核在其他情况下可能(罗伯特·科赫直到1882年才描述同名杆菌)。关键是注意到,尽管仔细听诊由训练有素的医生和病人尸检在所有大型医院的惯例,没有报告的条件符合真IPF直到20世纪下半叶。
的IPF发病20世纪下半叶
在1930年代,洗澡和丰富的报道一些患者致命的“急性弥漫性肺间质纤维化”(12,13),这被认为是一个实体接近IPF直到1960年代(14]但现在称为急性间质性肺炎,因此不同IPF (15]。从1950年代才可能IPF病例越来越多的报道。然而,系列报道的标题下肺纤维化还包括各种其他ILD,各个年龄段的患者(包括儿童)16- - - - - -19]。
1968年,Averill Liebow提出的间质性肺炎的病理分类,包括通常的间质性肺炎(摘要)20.),他认为由于弥漫性肺泡损伤与透明膜,并进一步间隙扩散和蜂窝。术语的IPF特别是发达国家在1970年代。1978年,查尔斯·卡灵顿报告一系列53例摘要(收集了超过25年)21),定义为一个“高度组合结构通常包括整个光谱,从正常的肺泡壁纤维化,终末期病变在同一组织样本;密集的多形性间质细胞渗透包括许多淋巴细胞和单核细胞,但嗜酸性粒细胞相对较少”。纤维化和蜂窝被认为是特异性的功能摘要和脱皮的间质性肺炎(21]。在接下来的十年中,普遍概念是“肺泡巨噬细胞直接与IPF相关联的牙槽炎”,有限的,如果有的话,角色由成纤维细胞(22]。
计算机断层扫描的出现导致了更好的描述ILDs的表型。进一步说明了个性化的特发性非特异性间质性肺炎(之前和IPF)在1990年代(23- - - - - -27];IPF明确承认为独立实体只有2008年(28]。
IPF目前与精确的诊断标准建立了作为一个清晰定义的实体(6,29日),病理模式摘要和特征的高分辨率(HRCT)功能,包括蜂窝。然而,它的原因仍然是难以捉摸的。
IPF的直接后果吸烟流行病
吸烟的流行始于19世纪末,一个转折点是第一次世界大战期间,当香烟是提供给士兵30.]。虽然肺癌是非常罕见的在20世纪的头几十年,统计约1930报道,肺癌患者经常吸烟者。吸烟和肺癌之间的密切关系已经存在,鳞状细胞癌的高四倍比腺癌(31日]。1954年,英国医生由于肺癌的死亡率是证明上升的烟熏(32];这个具有里程碑意义的研究为当前时代,肺癌已成为全球癌症死亡的最常见原因,和吸烟和肺癌之间的联系不再讨论。
尽管IPF吸烟(有紧密的联系1,6,33- - - - - -35],它尚未明确包含在列表tobacco-associated肺部疾病与肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD) (36- - - - - -39]。IPF平行的患病率增加,有一些延迟,肺癌和慢性阻塞性肺病。并不是所有的IPF患者吸烟或戒烟;然而,大多数吸烟者的频率与肺癌和慢性阻塞性肺病(如。60 - 80%)。IPF患者比对照组明显更可能报告吸烟史(或1.58,95% CI 1.27 - -1.97)40),一个可能的剂量反应关系吸烟和IPF的风险33]。一级亲属中个人与家族性间质性肺炎,老年人,男性性和曾经抽烟与肺纤维化的发展(41),这表明ILD的发展可能会从一个互动时代,吸烟和遗传因素。这些研究之前进行当前国际IPF的定义,可能低估了相对风险与吸烟有关。此外,吸烟带来的疾病可能在一个特定的病人。合并肺纤维化和肺气肿的综合症42,43]惊人地概括三大呼吸吸烟的后果,即肺纤维化、肺气肿和肺癌。
吸烟与肺纤维化的关系进一步说明几乎在风湿性关节炎实验。事实上,吸烟增加了citrullination肽在活的有机体内,培养发展anti-cyclic citrullinated肽抗体,增强了患风湿性关节炎的风险反应差的甲氨蝶呤治疗和增加了开发的风险ILD风湿性关节炎的设置。有趣的是,摘要是最常见的间质性肺炎的病理模式在类风湿性关节炎(44),预后与IPF相似/摘要[45),进一步强调了吸烟和肺纤维化之间的联系。
IPF发达的事实只从20世纪,下半年与吸烟的发展,强烈支持IPF的假说,如肺癌和慢性阻塞性肺病,可能直接导致吸烟的流行。应该进行进一步的流行病学和病理生理学的研究证实了这一点。
衰老的IPF是一种疾病
年龄的病人
IPF患者的中位年龄是在65年和70年在所有系列基于当前的标准,与一系列55 - 80年1]。事实上,老年(如。> 70年)是最强大的临床预测的概率与特发性ILD IPF患者,而真正的IPF的概率是极低的前50岁(46]。尽管趋势报道对IPF的发病率和患病率的增加和死亡率IPF (47- - - - - -49),大型流行病学研究基于精确诊断标准IPF仍在等待。很可能在西方国家的预期寿命的增加在一定程度上有助于IPF的发展人口老龄化;然而,疾病负担的上升并不完全解释这一现象(50,51]。具体来说,老龄化的肺可能导致细胞外基质的修改,增加肺泡上皮细胞的凋亡,积累的间充质干细胞,端粒酶功能障碍和缩短。和表观遗传变化52,53),共同诱发IPF和慢性阻塞性肺病(54]。
年轻的老鼠和成熟的男人
令人惊讶的是,大多数使用的肺纤维化动物模型年轻老鼠研究条件发生尤其是年长的男性。支持IPF的概念可能是肺部的疾病老化与雄性最近来自于啮齿动物实验研究。在过去,大多数实验研究已经进行啮齿动物年龄在6 - 12周,相当于人类[10 - 12年55]。最近的一项研究与博来霉素进行灌输气管内的年轻(8 - 12周)和(52-54周)岁男性和女性的C57BL / 6小鼠(56]。在这个模型中,岁雄性老鼠发达与死亡率的增加更严重的肺部疾病相比,年轻的老鼠(56)和年轻的雄性小鼠肺纤维化发展比年轻的雌性老鼠(56,57),表明高龄和男性性导致纤维化的病理生理学在动物模型。此外,老鼠容易加速衰老也更容易bleomycin-induced肺纤维化控制老鼠相比(58]。这些观察结果共同表明,老年男性性使老鼠纤维化反应肺泡损伤(包括吸烟)兼容的遗传背景。
肺纤维化的基因来源
在一个明显的悖论,家族性间质性肺炎主要发生在年轻的时候比分家IPF (41]。一些线索,为什么会发生从最近出现在基因的种系突变的描述hTERT和hTR与端粒酶相关的复杂,核糖核蛋白全酶保护染色体的提示“侵蚀”在细胞分裂过程中,成人患者出现肺纤维化(59,60]。
端粒和端粒基因的突变特征角化病congenita,过早衰老的罕见综合症确定一个世纪前(61年,62年]。五分之一患者角化病congenita最终发展肺纤维化和端粒酶突变可能会发现在∼15%的家族性肺纤维化患者(59,60,63年]。吸烟史是出现在超过三分之二的患者影响突变(64年];现任和前任吸烟者比年龄组(较短的端粒65年)包括肺泡上皮细胞(66年];和性激素调节端粒酶活性67年),这可能导致更频繁的男性肺纤维化。
根据当前的概念,端粒酶的突变和端粒组件使广泛的疾病特征在成人肺纤维化,肝纤维化和血液学的特性(了68年]),随着年龄的发病和严重程度取决于端粒长度。虽然确切的病理生理机制是未知的,端粒酶活性的丧失可能导致肺纤维化的抑制fibroblast-to-myofibroblast分化(69年),通过肺泡上皮细胞衰老限制肺泡修复(60,70年]。总的来说,症状短端粒代表典型的过早老化的症状(如说明了过早头发老化或脱发(68年,71年,72年]),并与肺纤维化和鳞状细胞癌(特别是皮肤,头部和颈部)(73年]。
IPF的早期诊断,早期治疗
而进行早期诊断的IPF的重点不是没有任何有效的药物治疗,它已成为有关,因为最近的研究表明减少,下降的速度使用pirfenidone用力肺活量(74年,75年]和nintedanib [76年),进一步减少急性加重的风险的IPF nintedanib [76年]。
延迟诊断
除了少数出现急性恶化,IPF患者通常遵循一个缓慢的进步呼吸困难和咳嗽,可能低估了很长时间的久坐不动的病人和全科医生。
平均持续时间之间的第一个症状和转诊到三级护理中心是> 2年,并与更高的死亡风险独立相关疾病的严重程度(77年]。在早期诊断IPF因此迫切的挑战。
很可能有些延误是由于关注甚少过去几十年临床检查关联日益广泛使用的其他有效的调查。学生和普通医生可能会进一步受到不合逻辑地劝阻肺部听诊。的英国医学杂志最近发表了一篇文章,作者写道:“作为一名学生我总是同意我听到杂音,爆裂声,和按摩,即使我没有[…]我一直教的是非常不可靠,[…]基本听诊也许有价值,但[…]捻发音,和所有其他软迹象不[…]明确调查应该有组织的基础上症状,无论临床研究”(78年]。我们坚决不同意这样一个挑衅和危险的声明关于劈拍声(充满),可能导致进一步延迟IPF的诊断。
尼龙搭扣发出爆裂声,早期诊断的价值
我们认为,目前,只有两种方法可以实际允许IPF的早期诊断:1)魔术贴陶瓷器皿的评估肺听诊(79年];和2)筛查使用低剂量胸部计算机断层扫描。
术语“维可牢罗音”创造了1969年由梅奥诊所医生Richard a . DeRemee [80年),他发现,“撕裂交配产生的声音条魔术贴粘合,经常被用作紧固件对血压的袖口,代表了一个引人注目的肺纤维化的水泡音”的再生产。据坊间传言,DeRemee后来报道(81年)这个词的起源尼龙搭扣(现在商标)。维可牢的发明者就注意到了他的山羊胡子的毛刺捕获时从瑞士高山牧场在秋天回来。头发是柔软的天鹅绒和牛蒡(牛蒡)小钩子在显微镜下检查时,因此“vel-cro”一词,来自法国丝绒(绒)和用钩针编织(钩)。
陶瓷器皿IPF患者几乎是常数。虽然在其他ILDs IPF而不是特定的,维可牢陶瓷器皿必须及时全面的诊断过程,包括胸部HRCT。在健康个体发出爆裂声偶尔会听到,特别是老年人(82年),患有充血性心力衰竭或支气管扩张;然而,只有很少发出爆裂声在后者的条件下典型的维可牢发出爆裂声。在大多数情况下,老年受试者与尼龙搭扣发出爆裂声最终与IPF诊断。
早期的陶瓷器皿之前患者症状和/或肺功能改变也被报道在ILD可能预期发展的条件,即石棉沉滞症(83年- - - - - -85年和类风湿性关节炎86年]。在HRCT蜂窝的缺席,IPF的诊断需要肺活检(6]。这个相对入侵过程可能允许前疾病的诊断是太先进、肺功能改变包含病人的临床试验或考虑特定IPF的疗法。因此,我们认为肺听诊仍然是一个强制介入的诊断算法进行性呼吸困难或慢性干咳,和特别有助于诊断IPF处于初级阶段,这是一个早期治疗的先决条件和可能的改进的长期临床结果(79年,87年,88年]。
IPF筛选癌症筛查的副产品
低剂量ct胸部最近被证明是有效的肺癌筛查(89年]。有趣的是,低剂量ct与一种新的计算机辅助检测方案也可以检测早期ILD [90年]。筛查ILD,特别是摘要,分析了作为副产品的受试者(尤其是吸烟者)接受了肺癌筛查系统的低剂量ct。
间隙的变化在80年确定的3079例肺癌筛查,包括7名与蜂窝和14合并肺纤维化和肺气肿(91年]。692年一群吸烟者肺癌筛查试验中,摘要模式或其他慢性间质性肺炎模式被计算机断层扫描发现在两个和26名患者,分别为(92年]。在一个大型研究肺癌的筛查、诊断冠状动脉钙化的机会,这是高度预测心血管事件和总死亡率,已经提到作为一个副产品,但令人惊讶的是没有引用了IPF (93年]。在队列COPD-Gene研究的一个子集,胸部x线断层照片计算符合早期的流行ILD变化在5%和10%之间,与主题早期ILD倾向于有更大的接触吸烟比那些没有ILD [94年]。在HRCT的偶然发现ILD也越来越普遍95年),是亚临床ILD的识别在家族性肺纤维化的设置87年,96年),也导致IPF的检测对象成为症状(79年]。
我们因此认为在公共卫生方面,ILD筛选应该包含任何肺癌筛查过程的副产品的吸烟史。
蜜月前蜂窝
当前IPF指南(6]国家IPF的诊断可以不需要肺活检与所有四个科目的HRCT特征蜂窝(有或没有牵引支气管扩张),胸膜下,基础优势,网状异常和缺乏特性符合摘要模式(6]。
虽然蜂窝允许一个自信IPF诊断没有活组织检查,我们仍然认为这是不幸的是已经先进的疾病的迹象。在HRCT蜂窝(如。典型的摘要模式成像)确实是增加患者死亡率与病理摘要但HRCT上没有蜂窝(97年,98年]。蜂窝的发展程度在串行计算机断层扫描与短生存99年]。我们怀疑“等待”蜂窝IPF诊断早期非特异性ILD时出席HRCT可能有害的病人可能经历了一个诊断肺活检前有限的风险和治疗前肺功能受损。
我们建议肺活检应该讨论在早期IPF的“蜜月期”,例如当发出爆裂声已经可以听到在肺部听诊只有微妙的胸膜下网状在胸部HRCT但肺功能正常或中度受损(亚临床ILD)。
结论
被忽视的证据由事实或概念基于大量的证据表明,可能是隐性学习subspecialists但尚未明确制定和访问更广泛的受众。后者的目的这个角度看。我们最后的评论是IPF用词不当,因为它主要是吸烟的结果。一个更好的未来,中性的术语可能是常见的肺纤维化(UPF),因为IPF不是真的特发性。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年2月14日。
- 接受2013年2月23日。
- ©2013人队