摘要
肺动脉高压(PAH)的运动耐受性最常用6分钟步行试验(6MWT)来评估。耐力运动测试是否比6MWT反应更灵敏还不得而知。
20个稳定的PAH患者(平均值±SD.53岁±15年,平均肺动脉压力44±16毫米汞柱)已经在PAH单方完成了6 mwt,耐力穿梭行走测试(ESWT)和循环疲劳试验(CET)之前和之后的枸橼酸西地那非每日三次,每次20毫克或安慰剂28天的随机双盲交叉设置。安慰剂前或安慰剂后试验用于评估每个运动试验的重复性,而枸橼酸西地那非前或后试验用于评估其响应性。
Sildenafil柠檬酸盐导致运动能力的放置变化为18±25 m(p = 0.02),58±235 s(p = 0.58)和29±77 s(p = 0.09),为6mwt,ESWT和CET, 分别。6MWT与重复措施之间的较低系数相关(3%相对18%相对13%),导致与耐力测试(6MWT、ESWT和CET分别为0.72、0.25和0.38)相比,具有更高的标准化反应均值。
当枸橼酸西地那非与患者基线单药治疗联合使用时,6MWT捕捉运动能力变化的能力最强,支持将其作为PAH的预后衡量指标。
介绍
肺动脉高压(PAH)的特点是肺血管阻力的进行性增加,导致右心衰竭,运动耐受性差和早期死亡。由于运动能力与功能等级和生存率的关系,运动能力通常被认为是PAH疾病严重程度的替代标志[1]。结果,6分钟的步道(6MWT)是大多数临床试验中的主要终点[2]。
在PAH中,6MWT被认为是可重复的,并且对静脉内的增量心肺运动试验(CPET)更响应临床变化[3.]。基于这些结果,迄今为止,6MWT已成为PAH中最受欢迎的运动测试方式[2]。然而,6MWT的可重复性从未在PAH中正式评估,其对治疗干预的反应是值得怀疑的。实际上,最近的META分析记录了单药治疗后6MWT的增加和组合治疗平均为35米[2]和22米[4[分别对应于基线值的~10%和〜7%。此外,6MWT可能患有轻度PAH患者的天花板效应[5]。这些观察结果表明,6MWT对肺动脉高压干预的反应性可能不足,导致对实际治疗益处的低估,并可能阻碍该疾病的药物开发。因此,在多环芳烃中显然需要验证一种可重复且对干预反应灵敏的可靠运动测试方法。耐力穿梭行走试验(ESWT)和周期耐力试验(CET)已被用于其他慢性疾病,如慢性阻塞性肺病(COPD),并被证明对临床变化比6MWT或CPET更敏感[6,7]。CET现在是大多数评估COPD中支气管扩张剂和运动训练的对照试验的主要终点。相反,耐力运动试验很少用于PAH,其反应性尚不清楚。
本研究的目的是比较6MWT、ESWT和CET在PAH中的重测重复性和响应性。我们假设耐力测试与6MWT具有同样的可重复性,而其在加入枸橼酸西地那非后的反应性将优于6MWT。
方法
伦理声明
制度伦理委员会(Comitéd'éthiquedeLogherchede l'Institut de Cardiologie et dequeumologiedequébec,UniversitéAval,Québec,QC,加拿大)批准了研究方案(协议号码Cér20414),所有患者都提供了书面同意在学习招生之前。
主题
在instituitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Université Laval, Québec)中,连续接受单药治疗但未接受磷酸二酯酶-5型抑制剂的PAH患者被招募。多环芳烃的诊断是根据最近的指南作出的[8]。近期右心导管置入(6个月前)用于描述血流动力学的严重程度。只有临床状况稳定且在过去4个月内接受过药物治疗的患者才符合条件。排除标准如下。1)不稳定PAH定义为近期晕厥或世界卫生组织(WHO)功能性IV级;2)左室射血分数<40%;3)严重限制性(超过计算机断层扫描显示的最小肺纤维化或总肺活量<预测的70%)或阻塞性(1秒内用力呼气量/用力肺活量<70%)肺疾病;4)全身血压<100/60 mmHg。
熟悉阶段(参观1及2)
第1天,在电制动麦角循环(corval, Lode b.v., Groningen, Netherlands)上进行CPET [9]。在休息3分钟和不负重蹬车1分钟后,患者使用个性化的渐进式坡道方案进行锻炼,直到精疲力竭。呼吸困难和腿部疲劳在测试结束时使用10点改良Borg量表进行评估[10]。然后患者进行了练习CET。1分钟后卸载踩踏后,工作负载设定为CPET期间实现的峰值工作量的80%。患者以60 rpm的最小速率达到踏板,直到疲惫不堪。耐力时间被定义为总运动持续时间,不包括卸载踩踏。
第2天,根据建议,在30米平程中进行6MWT [11]。在一个10米平坦路线上的封闭走廊上进行了一项增量穿梭行走试验(ISWT),该路线由两个位于两端0.5米的锥体隔开[12]。患者必须遵循由音频信号指示的节奏。初始行走速度设置为0.5 m·s−1每分钟增加0.17 m·s−1直到疲惫。最后,在同一平面10-m课程上进行了ESWT练习[13]。经过1.5分钟的热身后,步行速度被设定为ISWT期间达到的最高步行速度的85%。节奏是由音频信号指示的。试验间隔2 h。
治疗阶段(就诊3-6次)
在访问3,6MWT,ESWT和CET进行2小时[9]。为了尽量减少基于测试顺序的混淆效应,使用拉丁方设计随机确定每个受试者的测试顺序。然后每个病人保持他的个体化的顺序为后续的访问。随访后,患者随机接受枸橼酸西地那非20mg,每日3次或配对安慰剂,双盲方式持续28天。为了确保安全,在两种治疗的前三天,患者被要求每天测量一次全身血压。血压测量结果报告给研究护士,而不报告给研究医生。如果出现持续头痛、全身性低血压(<100/60 mmHg)或任何显著的副作用,则停止治疗。在使用枸橼酸西地那非或安慰剂治疗28±3天后,患者在第4次访视时再次进行评估,方法与第3次访视相似。然后,在4周洗脱期后,在28±3天的替代治疗(第5次和第6次随访)之前和之后再次进行6MWT、ESWT和CET。而枸橼酸西地那非前后试验用于评估每项试验检测肺动脉高压药物治疗后运动能力变化的能力。
统计分析
我们感兴趣的主要结果是,在目前的单药治疗中加入枸橼酸西地那非后,每个试验检测到显著改善的能力。因此,主要结果是每次运动试验中经过安慰剂校正的运动持续时间/长度的变化。未进行基线后评估的患者被排除在该分析之外。交叉统计分析,校正基线值(协变量)使用。使用皮尔逊相关系数和安慰剂前后结果的变异系数评估每个运动试验的重复性。变异系数的计算方法是用变化的标准差除以安慰剂后运动持续时间/长度的平均变化相对服用安慰剂前,乘以100 [14]。修改后的Bland-Altman图显示了根据试验的平均持续时间/长度与平均值的相对变化,也被用于评价每个运动试验的一致限度。每个试验的标准化反应均值也被计算作为响应性和重复性的标志。该参数是通过将基线和治疗后运动能力的安慰剂校正平均值差除以相应运动方式变化的标准差(变化幅度/变化的标准差)得到的。
在二次分析中,比较了6MWT、ESWT和CET峰值运动时生理反应的重复性/响应性。采用皮尔森相关性(Pearson correlation)来探索每项运动测试捕捉到的运动能力变化与使用治疗后和安慰剂后数据(每个患者两项测量)的李克特评分之间的关系。对于每个运动测试,我们构建了一个在运动能力逐渐变化时的受试者工作特征(ROC)曲线,以估计特异性和敏感性的最佳阈值,以检测Likert评分≥1的改善。多变量正态性假设通过Cholesky因子分解后的Shapiro-Wilk检验得到验证。单变量正态性和方差假设分别使用Shapiro-Wilk和Brown-Forsythe检验进行验证。结果用平均值±表示SD.除非另有说明。使用P = 0.05的统计水平。所有分析都使用SAS统计软件(SAS Institute Inc.)(Cary,NC,USA)致盲地进行了盲目。使用6MWT估计样品大小。假设在基线和后治疗之间的6MWT的平均安慰剂校正差异为25±45米,辍学率为20%,需要25个受试者,以检测具有5%误差的I误差的显着治疗效果II型误差为20%。
结果
运动测试的反应性
运动测试的响应性显示在图4..在基线治疗中加入枸橼酸西地那非后,6MWT、ESWT和CET组的运动能力的安慰剂校正变化分别为18±25 m (p = 0.02)、58±235 s (p = 0.58)和29±77 s (p = 0.09)。尽管6MWT相对增加低于耐力测试(与基线相比+4%、+15%和+12%),但6MWT、ESWT和CET的标准化反应均值(95% CI)值分别为0.72(0.23-1.21)、0.25(-0.20-0.70)和0.38(0.07-0.83)。在添加枸橼酸西地那非后,峰值运动时的心脏和呼吸反应没有变化(数据未显示)。均值±SD.Sildenafil柠檬酸盐和安慰剂后的李克特分数分别为0.5±1.4和0.4±1.1,p = 0.77。李克特分数与6MWT(R = 0.32; P = 0.05)的持续时间/长度的目标变化相关,分别为ESWT(r = 0.52; p = 0.01)和CET(r = 0.35; p = 0.04).ROC曲线下的区域以检测运动能力(李克特评分≥1)的临床可察觉改善分别为6MWT,ESWT和CET的0.63,0.74和0.63。与李克特分数≥1的真正阳性率(特异性)的运动能力的增加分别为6MWT,ESWT和CET的32米,66秒和53秒。
讨论
本研究记录了目前用于慢性呼吸道疾病的运动试验中,6MWT是最有可能捕获通过在PAH的基线单疗法中添加Sildenafil柠檬酸盐的运动能力的变化。与CET和ESWT相比,6MWT的增强响应性与其更好的可重复性有关,支持使用这种功能运动试验作为随机对照试验中适当和临床相关的终点。
运动能力通常被认为是PAH中的疾病严重程度的替代标记[1]。事实上,6MWT和CPET在该疾病中具有出色的鉴别特性,并与功能类别、疾病严重程度和生存率密切相关,尤其是特发性PAH患者[1,16]。然而,他们的反应最近受到了质疑。事实上,以前的随机对照试验未能显示当CPET评估的峰值摄氧量是主要终点时运动能力的改善[3.或当6MWT作为受损较轻患者的结果测量时[17]。
以前的研究得出结论,ESWT [7或四六级考试[6]比在COPD中的6MWT到支气管扩张剂更响应。在PAH中,与运动训练后6MWT相比,使用CET评估时,增强了运动耐受性的相对增加[18,19.]。在本研究中,在加入西地那非柠檬酸盐之后的运动能力的相对增加对于ESWT和CET与6MWT相比也更高。然而,只有在向基线单疗法中加入西地那硝酸盐酸盐酸盐后,6MWT的增加在统计学上显着。使用标准化响应意味着,我们还发现,对于6MWT而言,捕获运动能力变化的能力比ESWT或CET更大。实际上,6MWT的标准化响应意味着接近0.8,与0.2和0.5之间的值相比,阈值分别被认为是小于为ESWT和CET中等的值20.]。选择这个参数而不是t统计量,t统计量没有提供测试之间随机变化的迹象,或科恩效应大小,未能识别安慰剂和治疗值之间的关系。因此,标准化的响应平均值是测量工具响应性的最适当的测量方法之一[21.]。它直接影响了临床试验样本量的确定:标准化反应均值越大,证明治疗效果所需的样本量就越小。6MWT较好的重复性可能是其在添加枸橼酸西地那非后捕捉运动能力变化的能力增加的原因。实际上,6MWT距离的变异系数在10%以内,这是一个任意值,被认为是这种评估工具的最佳值[14]。值得注意的是,6MWT可重复性的增强可能受到以下事实的影响:肺动脉高压患者作为常规随访的一部分反复进行该试验。的确,运动测试与学习效果有关[9]。然而,当患者接受实践测试以最小化任何学习影响时,特别注意确保测试之间的任何变化都与随机错误有关,而不是系统偏差。此外,每个受试者的测试顺序是随机确定的。此外,使用Bland-Altman分析排除了系统性偏倚,交叉统计分析未显示任何序列、来访次数或时间影响。由于大多数患者属于WHO功能II类,也有可能大多数患者的运动速度接近其最大步行速度,这可能增加了6MWT的重复性。因此,在多中心研究中,对于更严重的患者和更大的队列患者,这种重复性是否代表了它的可靠性仍是未知的。然而,6MWT在以往随机对照试验中记录临床改善的能力支持了这一概念[2]。
很少有研究评估了组合治疗对PAH运动能力的影响。当在最近的荟萃分析中合并先前的随机安慰剂对照试验时,与安慰剂相比,当将第二个PAH治疗添加到基线治疗时,6MWT的平均增加为22米[4]。除了基线Epoprostenol之外,只评估Sildenafil柠檬酸盐柠檬酸盐80mg的影响I.v.;它在6MWT距离中发现了28.8(95%CI 13.9-43.8)的改善,与Epoprodenol相比,联合治疗I.v.独自一人(22.]。在本研究中,使用相对低剂量的枸橼酸西地那非的时间较短(4相对(16周)评估多环芳烃运动试验的响应性,原因如下:1)在加拿大,只有枸橼酸西地那非(20mg,每日三次)用于多环芳烃的商业化治疗;2)评价枸橼酸西地那非单药治疗效果的关键随机对照试验[23.],大部分改善运动能力发生在治疗的前4周内没有剂量效应关系;3)安慰剂4周被认为是代表适当的时期,以评估运动测试的中期可重复性,同时最大限度地减少安慰剂的临床恶化风险。最后,我们的大多数患者在世卫组织职业二级。因此,研究设计,波丝顿和西地那非柠檬酸盐之间的潜在药物 - 药物相互作用[24.以及患者的特征可能对我们研究中观察到的运动能力的增加产生了负面影响。
以往的研究表明,最小可察觉的差异(使用基于分布的方法评估)[25.]和最小的重要差异(使用基于锚的方法评估)[26.]的6MWT距离为30 ~ 40 m。尽管显著,但联合使用枸橼酸西地那非对基线单药治疗的步行距离的改善是适度的,低于该变量和感知阈值建议的最小重要差异。然而,运动能力的变化与Likert量表评估的临床状态变化的主观感知显著相关。为了评估在我们的队列中患者可察觉到的最小运动能力增加,我们构建了ROC曲线。6MWT距离和ESWT中>90%的几率(特异性)被患者感知的变化与之前在PAH中建议的6MWT的最小重要差异接近[26.],以及之前在COPD中ESWT的报告[27.]。相反地,CET的感知阈值远低于COPD中CET的最小重要差异(105 s) [28.]。一种可能的解释是,我们的四六级考试持续时间太短。我们任意选择将强度设置为峰值工作负荷的80%,以尽量减少相对工作负荷较低时COPD中出现的高变异性[29.]。然而,根据美国胸科协会的说法,持续的工作量测试至少要持续360秒[9],我们的研究不是这种情况。相对高的强度可能诱导早期外周肌酸中毒和疲劳。因此,CET可能易于追踪Sildenafil柠檬酸盐给药后对肺血流动力学的有益作用的影响。这也加强了一种事实,即一种疾病中获得的最小重要差异估计不一定会被推断为其他条件,并且最小的重要差异可能是疾病,严重程度和干预特异性的[30.]。
结论
常用于评估慢性呼吸系统疾病患者的运动试验中,当西兰多尼柠檬酸盐与PAH中的患者基线单一疗法合并时,6MWT具有最佳能力捕获运动能力的变化。与ESWT和CET相比,这种增强的响应性与6MWT的更好的可重复性有关。运动能力的变化也与患者对运动耐受性感知的变化相关。这些结果支持使用6MWT作为结果措施,特别是在PAH的受控试验中的设置。
致谢
作者感谢Serge Simard提供的统计分析和Luce Bouffard提供的技术援助(心脏和肺脏大学研究所研究中心Québec, Université Laval, Québec, QC,加拿大)。
脚注
支持声明:Vincent Mainguy由Fonds de Rechercheduquébec - Santé资助(授予20701年)。
临床试验:本研究登记www.clinicaltrials.gov标识号NCT01391104..
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年7月11日。
- 接受2012年10月4日。
- ©2013年