摘要
我们确定了运动训练对特发性肺动脉高压(iPAH)患者的运动能力和四头肌功能的生理影响。
总共有19名临床稳定的IPAH患者(纽约心协会IIII)在12周内经历了监督运动培训计划。在基线和12周后评估最大容量,耐久性容量和QuadRiceps功能。在12例患者中,获得了连续QuadRiceps肌肉活组织检查。
训练后6分钟步行距离和最大运动能力没有变化。然而,训练后耐力显著提高,表现为厌氧阈值向更高的负荷转移(从32±5 W到46±6 W;P = 0.003),运动耐力时间增加(P <0.001)。此外,运动训练使股四头肌的力量增加了13% (p = 0.005),使股四头肌的耐力增加了34% (p = 0.001)。
通过增加毛细血管(1.36±0.10至1.78±0.13毛细管,每肌纤维的1.36±0.13毛细管,训练增强Quadriceps的有氧能力; P <0.001)和氧化酶活性,尤其是I型(慢速)肌肉纤维。在横截面积和纤维型分布中没有发现任何变化。
iPAH的运动训练提高了运动耐力和股四头肌功能,这也体现在股四头肌的结构变化上。
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种危及生命的疾病,最终导致右心力衰竭。高肺血管抗性和右心室功能障碍损害卒中体积,从而限制了骨骼肌的氧气供应,特别是在运动期间,导致低功率下的乳酸毒中毒和功能容量受损1,2.
传统上,由于存在心脏性猝死的风险,iPAH患者的运动训练是禁忌的3..然而,随着过去二年二十年人的医疗选择增加,预后显着提高,并重新考虑了IPAH患者的运动培训的作用3..最近,第一个在肺动脉高压患者中进行运动训练的临床试验报告了改善运动能力和生活质量的可喜结果4.
运动训练在一些慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和充血性心力衰竭中是一种成熟的辅助治疗5,6.在患有这些慢性疾病的患者中,骨骼肌功能障碍导致运动不耐受7- - - - - -9.运动训练对慢性阻塞性肺病和充血性心力衰竭的有益影响部分归因于骨骼肌效率的提高10,11以及股四头肌活检中毛细血管密度和氧化酶活性的增加11- - - - - -13.
在iPAH患者中,骨骼肌功能障碍也有报道。两项研究发现了呼吸肌肉功能障碍,包括自愿和非自愿技术14,15.最近,在这些患者中有前臂肌肉功能障碍的报道16.在一项初步研究中,检查了iPAH患者呼吸、前臂和股四头肌的自愿力量,发现了特定的股四头肌功能障碍17.然而,这些研究仅重点关注肌肉功能,而不会对肌肉萎缩,纤维型切换,氧化酶活性降低或降低毛细血管密度降低的洞穴,因为骨骼肌功能障碍的潜在基础机制18.
我们假设iPAH患者的运动训练可以通过抵消这些结构性肌肉改变来提高运动能力并减少股四头肌功能障碍。因此,我们评估了门诊运动训练计划对运动能力、四头肌功能和四头肌结构的影响。
方法
研究人群
2006年至2008年期间,从阿姆斯特丹自由大学医学中心(VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands)招募了19名符合以下标准的患者:1)根据世界卫生组织标准诊断为iPAH19建立右心导管;2)临床状况稳定,定义为在纳入前连续三次测量中6分钟步行距离(6MWD)的变化<10%(至少1年),且≥3个月的药物治疗无变化;3)年龄在18周岁以上;4)居住在与本研究有关的康复中心5公里以内。
人类研究机构审查委员会(阿姆斯特丹,荷兰)批准了该方案。获得所有受试者的知情同意。
研究协议
在基线和12周后,连续两天对患者进行评估。第1天进行心肺运动试验(CPET)、四头肌功能试验和肺功能试验20.检测n端b型利钠肽前体(NT-proBNP)。第2天进行耐力运动测试,确定6MWD。19例患者中有12例在训练前后评估的第二天接受了股四头肌活检。
所有病人均在康复中心参加为期12周的运动训练计划,每周三次。根据通常的临床护理,培训方案在附近的康复中心进行。这项标准化的运动方案采用了美国心脏协会慢性心力衰竭患者康复指导方针5.运动训练包括骑车和股四头肌训练(表1)⇓).出于安全考虑,记录心率和氧饱和度的物理治疗师总是陪伴患者。当氧饱和度下降<85%或心率超过120次/分时,训练会暂停或提前终止。康复医生或肺科医生在现场直接进行咨询。记录出勤率作为病人依从性的指标。
运动测试
6MWD试验按照美国胸科协指南进行21.如前所述,在CPET期间确定最大容量22.在CPET心脏频率期间,记录脉冲血液血液和气体交换(呼吸呼吸)。厌氧阈值由V斜率法测定23.
耐力是通过一个次最大运动测试来评估的,该测试是在一个恒定负荷为基准峰值负荷的75%的情况下进行的24.在休息3分钟和无负荷骑行3分钟后,患者必须尽可能长时间地以基线峰值负荷的75%进行运动,否则观察人员在15分钟后终止试验。在次最大心率测试期间,记录脉搏血氧仪和气体交换(每次呼吸)。
四头肌功能和活检
如前所述,用液压测力计评估四头肌功能25.此外,19例患者中有12例在基线时和训练后给予股四头肌微活检的知情同意,以分析训练对股四头肌结构变化的影响。测量了腿的周长。在局麻药(2%利多卡因)下,用16G弹簧载活组织针(QC-16-15.0-10T;库克医疗,利默里克,爱尔兰)。活检立即在显微镜下进行评估,在含20 mM丁二酮单肟的Tyrode溶液中嵌入15%的明胶,并在液氮中冷冻。连续冰冻切片在-20℃下切割,收集在涂有Vectabond的载玻片上(Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)。
股四头肌毛细血管的数量
用定量免疫荧光显微镜测定股四头肌的毛细化。简单地,股四头肌冷冻切片(5 μm)与一抗cd31抗体(1:100;sc - 1506 r;Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA),其次是anti-rabbit Alexa fluor 488二抗染色(Vector Laboratories),以及小麦胚芽凝集素(糖花蕊;Molecular Probes, Invitrogen,佩斯利,英国)和4 ',6 ' -二氨基-2-苯基吲哚(核;分子探针,Invitrogen)反染色。使用多个荧光通道在Marianas数字成像显微镜工作站(Intelligent imaging Innovations (3i), Denver, CO, USA)进行图像采集。SlideBook成像分析软件(SlideBook 4.2;3i)用于半自动定量图像。毛细血管化表示为在整个切片中测量的每个四头肌肌细胞的毛细血管数量。
纤维类型分布、氧化酶活性及横截面积
横断面积(CSA),纤维类型分布和氧化酶活性的确定如前所述26,27.详细地,在10型随机选择的I和20型随机选择的II型细胞(由用于肌原纤维ATP酶的连续部分鉴定),通过在660nm处的琥珀酸脱氢酶(SDH)吸光度(10μm孵育20℃,通过测量琥珀酸钠脱氢酶(SDH)吸光度来分析氧化酶活性 min at 37°C). For the same cells, CSA was measured. Fibre type distribution was analysed by counting all type I and type II muscle fibres in the biopsy. Images were analysed using ImageJ imaging analysis software (ImageJ for Windows 1.39a; NIH, Bethesda, MD, USA).
统计数据
所有数据均以平均值±表示扫描电镜,除非另有说明。p值<0.05被认为有统计学意义。通过配对t检验评估训练对运动能力、股四头肌功能和股四头肌毛细血管化的影响。纤维类型分布的变化采用双向重复测量方差分析进行评估。氧化酶活性和肌纤维CSA通过多级分析进行分析,以纠正每个患者连续测量的不独立性28.进行回归分析以研究Quadriceps耐久性和有氧能力之间变化之间的关联。分析与SPSS 16.0(SPSS Inc.,芝加哥,IL,USA)或MLWIN 2.02软件(布里斯托尔大学)进行了分析(布里斯托尔,布里斯托尔大学)。
结果
本研究共招募19例患者,其基线特征见表2⇓.患者队列为典型的iPAH,以女性为主,中位纽约心脏协会III级,平均年龄42岁。此外,表2给出了康复前最后一次已知的导尿管数据(<1年)⇓.
所有患者对培训方案的耐受性良好,没有观察到不良事件。运动训练计划的依从性为91±2%。只有两名患者需要轻微的训练调整,因为主诉在四头肌运动时出现头晕。训练未使NT-proBNP水平升高(947±429至1043±462 pg·mL)−1;不显着的)并且没有改变肺功能(数据未显示)。
运动训练提高了四头肌的功能和有氧能力
训练后股四头肌力量略有提高13%(图1c)⇑;94±7 ~ 106±8 Nm;p = 0.005)。训练后四头肌耐力显著提高34%(图1d)⇑;136±10 ~ 181±18 s;p = 0.001)。
训练后腿周长没有改变(从43±1到44±1厘米)。I型I型(从4,224±363到4,877±325μm,没有发现CSA增加2)和II型(3676±347 ~ 4235±462 μm)2)肌肉纤维(图2a⇓).训练后纤维类型分布没有变化(图2b)⇓;I型为35±3 ~ 38±3%;II型从65±3到62±3%)。
然而,训练使每个心肌细胞的毛细血管数量增加了30%(图3)⇓;从1.36±0.10到1.78±0.13;p < 0.001)。Ids(慢速)肌肉纤维的SDH吸光度增加39%(图4⇓;从0.161±0.011至0.216±0.020;P <0.001),II型(快速)肌纤维(0.105±0.009至0.133±0.010; P = 0.05)增加了30%。
I型肌纤维SDH吸收的变化和毛细血管数量的变化与股四头肌耐力的提高高度相关(r2= 0.73;p < 0.001)。
讨论
据我们所知,这是第一个评估运动训练对iPAH患者股四头肌功能和形态影响的研究。我们已经证明,一个12周的门诊训练方案增加耐力,而没有提高最大能力。在股四头肌的功能上也看到了同样的现象:发现股四头肌耐力有了很大的改善,而股四头肌的力量有了小的(但显著的)增加。组织学分析显示,通过增加四头肌毛细血管化和氧化酶活性,无肥厚或纤维类型转换,改善了有氧能力。最后,这些形态变化与股四头肌耐力的改善有很强的相关性。
训练提高耐力
在Mereles的首次临床试验中et al。4,调查培训对肺动脉高压的影响,在6MWD中发现了重大改善,甚至比以前取得的任何医疗干预甚至大。他们还报告了最大值和潜冲运动能力的改善。然而,我们的研究仅显示了耐力容量的改善。这可以通过培训方式和研究人群的差异来解释。首先,我们的培训计划包括周期和Quadriceps培训,而单体的培训时间表et al。4包括骑自行车和步行训练。此外,我们的训练方案主要以提高耐力为主,这可能是最大能力没有提高的原因。其次,我们患者人群的基线6MWD略高(本研究中为496±108 m)与439±82 met al。4),这可能意味着我们的患者在6MWD中有更小的改善窗口。除了Mereleset al。4在一项耐力运动测试中,我们证实了耐力能力的提高,我们发现耐力时间提高了89%。此外,我们在四头肌的功能上也观察到了同样的现象;股四头肌的力量只有轻微的提高,而股四头肌的耐力显著提高了34%。
最近,Boutetet al。29展示了他们对iPAH患者12周门诊康复计划的初步结果。有趣的是,他们也只发现了耐力方面的改善,而不是最大能力方面的改善,这与我们的发现是一致的。
提高股四头肌耐力与增加有氧能力有关
股四头肌功能障碍常见于慢性疾病,如慢性阻塞性肺病和慢性心力衰竭。最近,一些报告提示肺动脉高压患者的肌肉功能障碍14- - - - - -16.其机制尚不清楚,但可以推测,骨骼肌的不活动,加上心输出量的减少,导致向骨骼肌输送的氧气减少,触发形态变化,如肌肉萎缩、纤维类型转换和有氧能力降低18.
对于COPD或心力衰竭患者,延长运动训练是逆转线粒体、关键代谢酶、毛细血管化变化的有效工具,并在较小程度上导致纤维类型组成的变化13.这些发现与我们的发现是一致的氧化酶活性和毛细血管的数量。但是,我们没有发现CSA或纤维类型分布的变化,这可能是低强度运动时间相对较短的结果12.
限制
为了减轻患者目前研究的负担,我们限制了试验的数量和测量的侵入性。因此,我们无法评估电刺激训练对股四头肌功能的影响。由于训练前后动机的差异而产生的潜在偏差,可能高估了观察到的四头肌功能的改善。然而,由于我们发现四头肌功能和活检数据之间有很强的相关性,动机差异可能对结果只有很小的影响。此外,为了限制测量的次数,我们没有使用磁共振成像来测量四头肌的肌肉质量。根据腿围和单个肌肉纤维的CSA测量,肌肉质量的变化是不可能的。为了减少肌肉活检的侵袭性,我们使用了微活检技术来代替Bergström方法30.,31.因此,没有进行蛋白质分析。然而,我们使用了经过验证的组织学技术。例如,用CD31抗体半自动定量毛细管密度,这是研究血管生成的标准方法9,32.
临床意义
目前的研究证实,iPAH不仅与心肺功能受损有关,还与骨骼肌功能受损有关。我们发现骨骼肌功能障碍可通过iPAH运动训练部分逆转。此外,我们的训练方案提高了股四头肌的耐力,而不是力量,尽管这两个方面都在训练方案中得到了实施。这意味着未来的训练方案应该集中在提高耐力而不是最大能力。
尽管我们已经发现了运动训练的总体有益效果,但我们还不能普遍推荐所有PAH患者进行运动训练。例如,我们不能排除对心功能和血流动力学的影响,尽管训练后NT-proBNP水平没有改变。此外,并非所有患者似乎都能从运动训练疗法中获益(图1b)⇑).然而,相对较少的患者不允许我们区分基线非反应者的响应者。未来的研究和临床试验应赋予训练对右心室重塑和功能的影响,并确定可以预测哪些患者可以从运动训练中受益的因素。
结论
运动训练提高耐力和股四头肌的功能,这也反映在股四头肌的结构变化。我们目前的研究支持运动训练作为稳定iPAH患者的辅助治疗的潜在作用。
感兴趣的语句
没有宣布。
致谢
目前的作者要感谢所有参与当前研究的患者和指导培训课程的物理治疗师。
脚注
通过回答有关本文的问题获得CME认证。你可以在本刊印刷版的背面或网上找到这些资料www.www.qdcxjkg.com/current.dtl
- 收到了2009年2月17日。
- 接受2009年3月13日。
- ©ERS期刊有限公司