摘要
本研究的目的是澄清药物治疗引起的心肺血流动力学变化是否与肺动脉高压患者的运动能力和临床事件相关。
包括16项随机试验,包括2353名患者,随访16.4±10.6周,通过右心导管插入术测量心肺血流动力学,并报告临床事件。进行荟萃分析和荟萃回归分析,以评估治疗对临床事件的影响以及血液动力学之间的关系c变化(肺动脉压、肺血管阻力、心脏指数和右心房压)和临床事件。
治疗显著降低了全因死亡(OR 0.5, 95% CI 0.3-0.7;p<0.01),住院治疗肺动脉高压(OR 0.4, 95% CI 0.2-0.7;p<0.01),开始抢救治疗(OR 0.3, 95% CI 0.2-0.6;p<0.01)和综合结局(OR 0.3, 95% CI 0.3 - 0.5;p < 0.01)。血流动力学参数的变化与临床事件无相关性,而心脏指数和肺血管阻力的变化与6分钟步行距离的变化有显著相关性(r = 0.64, p = 0.03;R = -0.55, p = 0.04)。
在肺动脉高压患者中,在随机临床试验中观察到的心肺血流动力学改善与运动能力变化相关,但不能预测短期随访中的临床事件。
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种慢性综合征,其特征是心肺血流动力学和右心室功能逐渐恶化,导致运动能力受损和过早死亡[1.].
指南建议右心导管插入术(RHC)测量心肺血流动力学参数,以诊断PAH,确定其病因,指导治疗管理和获得预后信息[2.,3.].然而,尽管心肺血流动力学参数在初始诊断检查中的作用已得到充分认可,但血流动力学参数的变化是否反映了PAH患者运动能力和随后临床事件发生率的变化仍不确定。事实上,尽管心肺血流动力学参数的变化血流动力学参数代表主要终点[4.–8.或在多个PAH随机临床试验中报道[9–19,血流动力学参数的改善是否与运动能力的提高相关尚未得到广泛研究。更重要的是,血流动力学改变与重大临床事件的关系从未从随机研究中得到评估。然而,这些信息对于肺动脉高压患者的管理和最终改善患者护理是非常重要的。
因此,本meta分析的目的是研究药物治疗和运动能力引起的心肺血流动力学参数的变化与纳入随机临床试验的肺动脉高压患者的临床事件之间的关系。
材料和方法
数据源和搜索
该研究是根据PRISMA(系统评价和荟萃分析的首选报告项目)声明设计的[20.,21].检索MEDLINE、Cochrane数据库、ISI Web of Science和SCOPUS数据库中截至2011年11月的所有语言发表的文章。
研究选择
纳入标准如下:1)RHC在基线检查和随访结束时对心肺血流动力学的评估;2)临床事件报告(全因死亡、PAH和/或肺或心肺移植住院、开始PAH抢救治疗);3)积极药物治疗的比较与安慰剂或不同剂量的活性药物;4)随机方案设计。研究采用“肺动脉高压”、“随机”和“血流动力学”等主要医学主题进行识别。住院被定义为持续至少24小时并由PAH临床状态恶化确定的终点。抢救治疗定义为因临床状态恶化而中断入组临床试验患者的失明状态。
数据提取和质量评估
两名评审员根据纳入标准的满足情况独立筛选文章。基线特征、血流动力学值(肺动脉压(PAP)、肺血管阻力(PVR)、右心房压(P类风湿性关节炎)和心脏指数),并摘录临床事件。计算包括上述事件的综合结果,评估心肺血流动力学变化和综合结果之间的关系是本研究的首要目标。此外,还研究了血液动力学参数的变化与6分钟步行距离(6MWD)的变化之间的关系。试验质量由德斯基方法评估[22],而发表偏倚则使用Macaskill的改良测试进行评估[23].
在最初搜索确定的14 906篇文章中,包括2353例患者的16项随机试验被纳入研究(图1)在其中13项试验中,包括1310名患者[4.–8.,10,12–17,19, 6MWD的变化也有报道。
数据综合与分析
使用metareg命令进行加权随机效应元回归分析[24](STATA版本11.0,StataCorps,美国德克萨斯州大学站),用于测试从基线检查到随访结束的心肺血流动力学变化与临床事件之间的关系,如之前报告的[25].在这项分析中,考虑了积极治疗组和对照组之间心肺血流动力学变化的差异(ΔPAP, ΔPVR, Δ)P类风湿性关节炎所有的元回归分析均采用随机效应模型2.采用限制性最大似然法(REML)来解释潜在效应调节剂无法解释的剩余异质性[26].为进一步探讨血流动力学变化程度对临床事件关系的影响,对于每个血流动力学参数,研究分为三分位,第一分位包括变化最不利的试验,上分位包括变化最有利的研究。然后,对每个参数重复meta回归,只对最有利的研究。此外,每项研究所属的三分位(1、2或3)在敏感性分析中作为潜在影响调节剂进行检验。
未加权Spearman相关性用于测试血流动力学变化与6MWD变化之间的关系。
荟萃分析结果
使用metan命令计算治疗效果的优势比(STATA,11.0版;美国德克萨斯州大学站StataCorp)[27].使用优势比的选择是由meta分析的回顾性设计驱动的[27–29]使用固定效应模型、随机效应模型或适当的Peto方法计算效应的总体估计。使用Q和I评估统计同质性2.统计数据。
敏感性分析
为评估潜在效应调节剂对血流动力学变化与临床事件相关性的影响,进行meta回归分析,包括以下变量作为协变量,分别为:平均年龄、性别、种族、PAH类型、基线功能分级、从基线到随访结束时6MWD的变化(Δ6MWD)、德斯基质量评分、随访时间、研究发表年份、基线血流动力学参数和血流动力学变化的分位数。
后果
纳入试验的特点
本研究纳入的16项试验的基线特征在表1.在纳入meta分析的2353例患者中,共报告了254例临床事件。385例患者接受5型磷酸二酯酶抑制剂治疗,942例接受前列腺素I2类似物治疗,300例接受内皮素受体拮抗剂治疗,28例接受伊马替尼治疗,107例接受常规治疗,1047例接受安慰剂治疗。常规治疗被定义为包括利尿剂、抗凝剂和供氧在内的任何治疗组合,但不包括特异性PAH药物。平均随访时间为16.4±10.6周(8-52周)。患者总体平均年龄为44.4±5.9岁,其中76.5%为女性。
治疗对肺血流动力学参数和运动能力的影响
对16项报告积极治疗引起血流动力学改变的试验进行的合并加权分析显示,心脏指数平均升高12.7±6.4%,平均PVR平均下降24.6±7.9%,平均PAP平均下降7.1±4.3%,平均下降16.5±5.1%P类风湿性关节炎.在13个报告运动能力的试验中,观察到平均6MWD增加9.8±7.2%。
Δ6MWD与ΔCI之间存在显著相关(r = 0.6;p = 0.03), Δ6MWD与ΔPVR之间(r = -0.55;p = 0.04),但Δ6MWD与ΔPAP之间没有差异(r = 0.74;p = 0.09),并在Δ6MWD和Δ之间P类风湿性关节炎(r = -0.57;P = 0.19) (图2).
治疗对预后的影响
在各研究之间无异质性(OR 0.3, 95% CI 0.3 - 0.5,比较p<0.01,异质性p = 0.11)的情况下,药物治疗显著降低了综合结局(图3).此外,治疗显著降低了复合结局的每个组成部分,包括全因死亡(OR 0.5, 95% CI 0.3-0.7,比较p<0.01,异质性p = 0.51)(在线补充图S1)、PAH住院和/或肺或心肺移植(OR 0.4, 95% CI 0.2-0.7,比较p<0.01,异质性p = 0.82)(在线补充图S2)和开始肺动脉高压抢救治疗(OR 0.3, 95% CI 0.2-0.6,比较p<0.01,异质性p = 0.23)(在线补充图S3)。
ΔPAP、ΔPVR、ΔP类风湿性关节炎, ΔCI与综合结果进行meta回归分析。另外,ΔPAP、ΔPVR、Δ之间也没有联系P类风湿性关节炎, ΔCI和综合结果的每个组成部分(表2和3.) (图4)(在线补充图S4-S6)。此外,每个血流动力学参数与临床事件之间缺乏关联也被证实为属于反应最有利的三分之一的试验。
敏感性分析
在元回归分析中将潜在效应修饰因子作为协变量引入时,结果得到证实(在线补充表S1)。
发表偏倚
Macaskill改良后的复合或单一结果分析未检测到发表偏倚。
讨论
目前分析的主要结果表明,在PAH患者中,在研究药物治疗的短期随机临床试验中观察到的血流动力学心肺参数变化与6MWD评估的运动能力变化相关,但与临床事件无关。特别是,一项重要的临床研究表明在心脏指数增加和Δ6MWD之间发现了ct相关性,而在PVR减少和Δ6MWD之间发现了显著的负相关。然而,在短期临床试验随访期间,任何心肺血流动力学参数的变化都与临床事件的发生无关。
肺动脉高压患者管理中的心肺血流动力学参数
在大型登记研究中观察到,PAP和P类风湿性关节炎心脏指数降低与PAH患者预后不良相关[30.–34].从这些观察中,生存方程已经发展成为预测肺动脉高压患者预后的有用工具。从评估早期和长期肺动脉高压疾病管理注册表(REVEAL)发展的生存方程[31]和法国注册处[33]包括心肺血流动力学以及人口统计学和功能参数,而在肺动脉高压校正方程中,只有心肺血流动力学参数与预后显著相关[34]因此,一些PAH的随机试验报告如下:[4.–8.或次级的[9–19]终点,由特定PAH疗法诱导的心肺血流动力学参数的变化。然而,血流动力学变化与运动能力的改变或临床事件的发生之间的关系仍不清楚,导致欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会考虑RH的重复。C开始治疗后,或在临床恶化为II级建议的情况下,证据等级为C[188bet官网地址2.],而美国心脏病学会和美国心脏协会PAH指南没有明确的指证,用于重复有创的心肺血流动力学测量[3.].
肺动脉高压患者的心肺血流动力学变化与运动能力
在目前的研究中,通过6MWD测试评估的心肺血流动力学变化和运动能力之间的回归分析发现了显著的相关性。特别是,Δ6MWD与心脏指数增加直接相关,与ΔPVR呈负相关。尽管血流动力学和运动变化是相互混合的在13个随机试验中进行评估[4.–8.,10,12–17,19]据我们所知,只有B屁股et al。[10,在他们的关键研究中,研究了血液动力学和运动参数之间的相关性。与我们的meta分析一致,他们还发现了血流动力学变化与6MWD改善之间的显著相关性,而与我们的研究不同的是,他们还报告了分析的81例患者中,6MWD的变化与平均PAP和平均PAP的变化之间的显著相关性P类风湿性关节炎.因此,我们的合计结果与B的一致屁股等[10,提示肺动脉高压血管扩张剂治疗引起的血流动力学改善在运动能力改善中起相关作用。
肺动脉高压患者的心肺血流动力学变化和短期死亡率/发病率
在非随机研究中已经调查了血液动力学变化和临床事件之间的关系[35–37]表明心脏指数和PAP有所改善[36]及PVR减少或无改变[35,37]与PAH患者的长期临床结果相关。最近,一项对接受皮下曲前列素治疗并随访3年的患者的分析也报告,在治疗过程中,混合静脉血氧饱和度和6MWD的变化预测PAH患者的生存率[38],而伊克尔et al。[39]结果表明,在109例PAH患者中,混合氧静脉饱和度和心脏指数的变化预测了38个月的随访存活率。
在随机临床研究中观察到的心肺血流动力学变化与临床事件发生之间的相关性从未进行过系统评估。我们的荟萃回归分析结果表明,肺血流动力学变化与临床事件之间不存在统计上显著的相关性在随机研究的短期随访期间发生的并发症。对血流动力学改善和事件之间缺乏相关性的解释,以及与观察性非随机研究明显差异的原因,只能进行假设。有人认为反映右心室功能的参数更为重要与心肺血流动力学变化相比,预测临床结果。在最近的一项研究中,范德veerdonk等.[40]观察到,经磁共振成像评估,110例经治疗的肺动脉高压患者的右心室功能恶化,尽管PVR降低,这些患者的预后不佳,而不管PVR的改变。因此,可以想象,即使右心室功能恶化或没有改变,治疗引起的血流动力学参数的改善也可能发生,因此短期内与运动能力相关,但与临床事件无关[41,42]事实上,与目前的研究结果一致,在最近的荟萃分析中,PAH中6MWD测试反映的运动能力变化与临床事件无关[43].
尽管存在潜在的病理生理学解释,但在我们的研究中观察到的血流动力学变化与事件之间缺乏相关性,必须谨慎解释,而不是作为血流动力学监测在PAH患者中无效的证据,考虑到以下几点。首先,我们的研究结果仅限于随机临床试验和短期观察,这些试验通常包括3-4个月。这是一个相当相关的方面,因为,正如M伊勒河et al。[44,临床试验通常包括具有潜在生存偏差的稳定患者,对这些患者,短期观察可能会防止一些事件的发生,这些事件在统计学上足以用于检测与血流动力学变化的相关性。此外,随机化研究还包括不同类型的药物和不同程度的血流动力学变化,以及不同的血流动力学参数评估方法。因此,如非随机研究或注册报告所述,不能排除有反应的患者在较长时间的随访中存在相关性[45]此外,在治疗中,血流动力学变化通常被定义为基线值和静息状态下快照重复评估之间的差异,因此,可能不能代表日常生活中治疗提供的全部血流动力学益处。在这方面,提供更全面地监测血流动力学变化可能对PAH患者的危险分层有价值[46]因此,目前的分析无法对PAH患者血流动力学变化测量的成本效益进行明确评估,值得在使用不同技术的前瞻性研究中进一步探讨[47].
研究的局限性
我们的研究有一些局限性。首先,报告的分析是基于总体数据而不是单个患者的数据。此外,目前的分析不允许我们排除治疗类型对血流动力学效应和临床事件之间关联的潜在显著影响,并适用于临床试验的短随访。因此,我们的研究结果不能推广到PAH的长期治疗。此外,分析的试验包括未治疗和已治疗的患者,因此,未治疗和已治疗患者之间的预后差异是否可能影响我们的观察结果不能从我们的分析中评估[44].最后,由于在我们的荟萃回归分析中的几个试验中没有报道用于测量心脏指数的技术,因此使用的技术的影响,即热调节或估计或实际的菲克方法,与临床结果的关联不能排除。然而,该分析也有其优势,即缺乏发表偏倚,以及确认我们的发现不受几个潜在影响修饰因素影响的敏感性分析。
结论
在短时间的临床试验中,药物治疗有利于肺动脉高压患者的肺血流动力学参数、运动能力和临床结果。在随机临床试验中报道的肺血流动力学变化与运动能力相关,但与临床事件无关,强调有必要继续寻找PAH患者疾病改变的标志物。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
利益冲突:无声明
- 收到了2012年8月7日。
- 认可的2012年9月30日。
- ©2013人队