抽象的
囊性纤维化(CF)的主要特征是支气管扩张和胸部CT (CT)上的空气滞留。经修订的囊性纤维化呼吸症状量表(CFQ-R RSS)测量与健康相关的生活质量。
为了验证支气管扩张、滞留空气和CFQ-R RSS作为结果指标,我们调查了肺恶化的相关性和预测值。CF患者(6-20岁)接受CT、CFQ-R RSS和1年随访。使用CF-CT评分系统对支气管扩张和空气潴留进行评分。使用相关系数和反向多变量模型确定肺恶化的预测因素。
包括40名儿童和32名青少年。CF-CT支气管扩张(r=-0.38,p<0.001)和CF-CT滞留空气(r=-0.35,p=0.003)与CFQ-r相关。肺恶化与以下因素相关:支气管扩张(比率1.10,95%可信区间1.02–1.19;p=0.009)、滞留空气(比率1.02,95%可信区间1.00–1.05;p=0.034)和CFQ-R RSS(比率0.95,95%可信区间0.91–0.98;p=0.002)。CFQ-R RSS是肺恶化的独立预测因子(比率0.96,95%可信区间0.94–0.97;p<0.001)。
支气管扩张、滞留空气和CFQ-R过饱和度与肺加重相关。CFQ-R相对过饱和度是一个独立的预测指标。本研究进一步验证了支气管扩张、滞留空气和CFQ-R相对过饱和度作为CF的预后指标。
介绍
囊性纤维化(CF)是一种严重的、缩短寿命的遗传性疾病,在欧盟和美国影响了70000名患者。CF肺病最显著的组成部分是支气管扩张和空气潴留。支气管扩张反映了气道不可逆转的扩张,滞留的空气表明存在小气道疾病。支气管扩张和空气潴留通常始于儿童早期,在一生中进展缓慢,最终导致终末期肺病[1,2].
支气管扩张和滞留空气是预后的重要指标[3.- - - - - -5].因此,对这些指标进行准确、敏感的监测是最佳临床管理的必要条件,也是临床试验的潜在结果指标。迄今为止,1秒用力呼气量(FEV)1)一直是疾病管理和临床试验的中心结果衡量指标。然而,FEV1是一种相对不敏感的检测和监测疾病进展的方法[6].用胸部计算机断层扫描(CF-CT支气管扩张评分)评估支气管扩张比胸部X线摄影更敏感和准确[6]文献表明,CF-CT支气管扩张评分是一项有价值的预后指标,因为它与肺恶化有关[7,8]是终末期肺病的重要组成部分[9和死亡率有关[9].目前尚不清楚支气管扩张的存在是否与标准化的患者报告的结果测量相关[10].在患有慢性阻塞性肺病的成年人中,支气管扩张与健康相关生活质量降低相关,圣乔治生活质量问卷的症状量表测量[11].我们假设CF的支气管扩张也存在类似的关联。
滞留空气作为一种结果测量的重要性不如支气管扩张。呼气末胸部CT可以很好地显示被困空气的体积和分布[12].在大约三分之二的新诊断婴儿中观察到被困空气,它也是终末期肺病的一个重要组成部分[1,4,9]因此,滞留空气被认为是早期CF肺病的潜在标志物[2- - - - - -4,9].迄今为止,作为临床管理和试验的结果衡量标准,尚未根据疾病严重程度的其他临床标志物,如肺恶化和患者报告的呼吸系统症状,对与健康相关的生活质量进行验证。
标准化的、有效的CF健康相关生活质量测量方法,如疾病特异性囊性纤维化问卷修订(CFQ-R)已经开发出来[13].CFQ-R由几个域组成(如。身体机能、活力、健康认知和呼吸道症状)。CFQ-R身体功能量表、CFQ-R活力量表、CFQ-R健康感知量表和CFQ-R呼吸症状量表(CFQ-R RSS)均与FEV相关1[14].CFQ-R RSS已成功应用于对照试验和纵向研究[15- - - - - -20.].CFQ-R相对过饱和度作为对吸入妥布霉素有反应的几个临床试验的结果测量[18, dornase alfa [19],高渗盐水[20.]和ivacaftor [16].CFQ-R RSS被用作美国食品和药物管理局(FDA)批准吸入的美国食品和药物管理局(FDA)的主要研究。在治疗中发现了CFQ-R RS的显着改善对安慰剂组,在18个月的开放标签随访研究中证实其持续疗效[15,21].
虽然CFQ-R相对过饱和度有微小的重要差异,但尚不清楚呼吸道症状的哪些变化反映了支气管扩张和滞留空气的程度[22].
本研究的目的是通过将支气管扩张和滞留空气与CFQ-R相对过饱和度和肺加重相关联,进一步验证支气管扩张和滞留空气作为预后指标的有效性。此外,我们的目的是通过研究支气管扩张、滞留空气和CFQ-R相对过饱和度对次年肺部急性加重的预测价值,来验证它们的有效性。
方法
研究人群
患者(年龄6-20岁)经汗液试验阳性和/或已知CF突变的基因分型诊断为CF。我们纳入了临床稳定的CF患儿和青少年,在Erasmus MC-CF中心(鹿特丹,荷兰)进行监测,在同一天、在年度体检和1年随访时进行CFQ-R和CT检查。如果CT和CFQ-R不能在同一天完成,则最大3个月的时间差被认为是可以接受的(n = 1)注射。年度检查时呼吸道体征或症状的抗生素被认为是不稳定的,并被排除在外。这项回顾性队列研究得到鹿特丹伊拉斯谟MC-CF中心机构审查委员会的批准(MEC-2011-250)。
支气管扩张和滞留空气的胸部CT评价
使用六个切片多探测器CT扫描仪(西门子医疗解决方案,德国),获取所有体积CT。每个CT由体积吸气和呼气的收购组成。在扫描之前给出了自愿呼吸持有的说明。80 kV的管电压(称重<35千克的患者)或110 kV(称重> 35 kg)的旋转时间使用。扫描从顶点进行到基部1.5间距和6×2mm准直。用3.0毫米切片厚度,1.2mm增量和内核B60s重建图像。对于吸气方案,使用调制电流(Siemens),其参考管电流时间乘积为20 mA,以获得最佳的图像质量。对于呼气的CTS,使用10 mA的有效管电流乘积(5岁儿童的典型值)固定的管电流。这产生比具有足够图像质量的吸气方案的较低辐射剂量。总辐射剂量为1msv。
所有ct都使用改良版Brody II评分系统的CF-CT评分系统进行评分,评估5个肺叶和舌叶(作为第6个肺叶)的严重程度、中央和周围支气管扩张的程度、气道壁增厚、中央和周围黏液堵塞、不透明(肺不张、实变和毛玻璃样病变)、囊肿和大疱,以及呼气样病变陷空气的类型和范围[7,23].综合CT最高可达207分。为了进行统计分析,综合和组成CT评分以最大可能评分(0-100)的百分比表示。使用Myrian (Intrasense,蒙彼利埃,法国)对所有扫描进行去识别,并由不了解临床背景的观察者随机评分[7].为了测试观察者的一致性,观察者1在1个月后恢复了25个随机扫描。另一名观察员对25个随机扫描进行评分,以确保观察员之间达成良好的协议。两位观察员都接受了CF-CT评分训练,并在观察者内部和观察者之间建立了良好的一致后开始对研究ct进行评分。
CFQ-R
采用多告密者方法,采用三种适合年龄的荷兰CFQ-R版本(表格1): 1) CFQ-R儿童版(6-13岁;35项涵盖8个领域);2) CFQ-R家长版(6-13岁儿童照顾者;43项11个领域);3) CFQ-R青少年/成人版本(年龄≥14岁;47项涵盖12个范畴)[13].除了分析CFQ-R RSS外,我们还分析了三个与健康相关的二级领域:CFQ-R身体功能、CFQ-R活力和CFQ-R健康感知量表。不幸的是,CFQ-R活力和CFQ-R健康认知并不存在于年龄较小的儿童(CFQ-R儿童版)。
所有规模分数都以0-100规模标准化,得分越高,表明与健康有关的生活质量[13].
PFT和肺恶化
PFT结果(诊断系统:Jaeger AG, Würzburg, Germany)以预测值的百分比表示,根据S塔诺耶维奇等[24为了强制生命能力(FVC)和FEV1和Z再生细胞等[25强迫呼气流量占肺活量的75%。
由于对肺急性加重的定义没有共识,保守地定义为治疗注射。CT和CFQ-R术后一年用于肺部指征的抗生素[7,8].铜绿假单胞菌阳性定义为在CT扫描前一年至少有1个或3个以下的呼吸培养阳性。长期的殖民统治和铜绿假单胞菌定义为连续3次或3次以上的呼吸培养阳性。
统计分析
使用级别的相关系数(ICC)计算CF-CT分数的间和跨内钻头协议(0.40-0.60中等; 0.60-0.80好;≥0.80非常良好的协议)。在观察者之间的低或中等协议的情况下,计算平坦 - altman图并用于可视化一个在不同指标上过度或低估CT分数[26].使用Spearman相关系数将CFQ-R RSS、CFQ-R身体功能、CFQ-R活力和CFQ-R健康感知量表得分与CF-CT支气管扩张和CF-CT困气评分关联。采用负二项回归模型研究CF-CT支气管扩张、CF-CT困气和CFQ-R相对过饱和度与随后一年肺部急性加重次数之间的关系。评估多变量模型(后退,逐步方法)以确定随后一年肺加重的独立预测因素。为了达到足够的效果,我们对完整的研究人群(n = 72)进行了单变量和多变量回归分析。使用CFQ-R儿童版和CFQ-R父母版对6-13岁的儿童进行重复分析。在我们的最终模型中,使用了CFQ-R儿童版本,因为最好使用FDA推荐的患者自己的症状报告[27和欧洲药品管理局。为了用临床术语解释我们的结果,我们使用了逻辑模型。
采用SAS版本9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行统计分析。结果显示为中位数(范围),除非另有定义。进行双尾测试。p-值<0.05被认为是显著的。
结果
研究人群
72名患者(40名儿童和32名青少年)有72个CTS和PFT完成。基线特性显示在表2.共收集了109个CFQ-R: 40个CFQ-R儿童版本;37 CFQ-R家长版;和32 CFQ-R青少年/成人版本。有三名家长没有归还CFQ-R表格1).观察者内的ICCs范围从0.68 (CF-CT困气评分)到0.98 (CF-CT支气管扩张评分),而观察者间的ICCs范围从0.50 (CF-CT困气评分)到0.91 (CF-CT总分)。
CT与CFQ-R的相关性
在儿童中,CF-CT气道壁增厚(P <0.001),粘液堵塞(P <0.001)和不透明度(P = 0.007)与CFQ-R RSS显着相关(表3).同样,CF-CT气道壁增厚(p = 0.01)和黏液堵塞(p = 0.008)与父母问卷中CFQ-R RSS评分显著相关,此外,CF-CT支气管扩张评分也显著相关(p = 0.033)。在青少年中也发现了类似的相关性:cfq - ct支气管扩张评分(p = 0.007)、气道壁增厚(p = 0.005)、黏液堵塞(p = 0.004)和浊度(p = 0.004)均与CFQ-R RSS评分显著相关。
儿童的CF-CT评分与身体功能评分之间没有显著的相关性,而在青少年中,所有的CF-CT评分都相关。
在其他与健康相关的二级领域(活力和健康感知)中,只有青少年CFQ-R健康感知与CF-CT气道壁增厚(p = 0.038)和CF-CT黏液堵塞(p = 0.041)显著相关。
不同年龄(n = 72), CFQ-R相对过饱和度(r = -0.38, p<0.001)与CFQ-R相对过饱和度(r = -0.38, p<0.001)显著相关,结构性改变越多,呼吸症状越严重(图1).CFQ-R相对过饱和度(r = -0.35, p = 0.003)和CFQ-R相对过饱和度(图2).
CT、CFQ-R相对过饱和度与次年肺部急性加重的关系
CT、CFQ-R相对过饱和度与CT和CFQ-R相对过饱和度后一年肺部急性加重之间的关联见表4.
CF-CT支气管扩张分数与次年肺癌的数量显着相关(率比1.10,95%CI 1.02-1.19; P = 0.009)。这表明患有患者的CF-CT支气管扩张分数的每一点增加了肺癌的预期肺癌的百分比增加了10%(95%CI 2.4-19%)。CF-CT捕获空气在持续的肺硬化上的速率比较小,但也显着(率比1.02,95%CI 1.00-1.05; P = 0.034)。在次年中,CFQ-R RSS与肺化加剧相关(率比0.95,95%CI 0.91-0.98; P = 0.002)。因此,每次一点增加CFQ-R RSS分数的预期肺化次数降低了5%。
肺疾病急性加重的预测模型
72例患者具有完整的多变量预测模型纵向数据。由于样本量相对较小,检测的预测因子数量有限:性别、年龄、CF-CT支气管扩张评分、CF-CT困气评分、CFQ-R相对过饱和度(RSS)和阳性培养铜绿假单胞菌在CT之前的一年中在最终的模型中,随后肺部加重的重要预测因素是:年龄(p = 0.001)、CFQ-R相对过饱和度(p<0.001)和培养阳性率铜绿假单胞菌(p = 0.008) (表4).CFQ-R相对过饱和度评分下降1分,预示在接下来的一年中肺加重的发生率将增加4.7% (95% CI 3.0-6.3%)。问uittner等[22表明CFQ-R RSS评分降低4个点具有临床意义。根据我们研究中使用的logistic模型,这相当于20% (4.74)第二年肺恶化的数量增加。为了确定CFQ-R评分是否仅仅反映了前一年肺恶化的数量,我们进行了敏感性分析,将前一年肺恶化的数量添加到多变量模型中。有趣的是,CFQ-R评分S评分继续增加下一年肺恶化次数的预测值(CFQ-R中每分下降2.6%,95%可信区间0.4–4.8%;p=0.014).在多变量模型中,CF-CT支气管扩张和空气潴留并不显著。当使用CFQ-R父版本代替CFQ-R子版本进行分析时,不存在有意义的差异。
讨论
这是首次通过胸部CT和CFQ-R RSS评分来研究支气管扩张与空气潴留之间的关系。最重要的发现是更严重的支气管扩张与呼吸系统症状恶化显著相关。支气管扩张、空气潴留和CFQ-R RSS均与次年的肺部加重显著相关。
支气管扩张在CF肺疾病中的重要性已得到充分证实[1,3.- - - - - -5,7- - - - - -9]; 然而,支气管扩张对CF患者报告的结果指标的影响之前尚未进行过检查[10].我们的研究发现,支气管扩张和CFQ-R相对过饱和度呈负相关,这支持了支气管扩张作为临床相关指标的有效性。以往的研究表明,支气管扩张与随后2年的肺部急性加重有关[7,8],虽然我们的数据显示了一个在1年期间的相似关系。遗憾的是,在我们的多变量模型中,CF-CT支气管扩张并不仍然是肺癌的显着预测因子,可能是因为我们具有非常轻微的CF的患者人群,由中位支气管扩张评分为0.0(表2).
虽然捕获空气作为一种测量结果的有效性还不高,但我们发现捕获空气与CFQ-R相对过饱和度之间存在显著的独立相关性。虽然cfq - ct困气评分与CFQ-R相对过饱和度和肺加重之间的相关性很显著,但它们的相关性不如与支气管扩张的相关性强。这可能是因为滞留空气对患者功能的影响小于支气管扩张,并且在一定程度上是可逆的[1,2].最近的一项研究表明,患有严重的晚期肺病(如支气管扩张)的患者与主要吸入空气的患者相比,死亡率更高[9]我们的结果表明,在CF中,滞留空气也可以被视为有价值的CT相关替代结果测量。
有趣的是,我们还发现了其他CT指数的重要协会:CF-CT气道壁增厚,粘液堵塞和不透明度与儿童和青少年的CFQ-R RSS显着相关。气道壁增厚和粘液堵塞被认为是发育疾病的早期指标,与支气管扩张形成鲜明对比,这被认为是较大的气道上的先进结构损伤。因此,这些早期指标和不支气管扩张的令人惊讶的是与年龄组中的CFQ-R RSS显着相关。请注意,这是一种患有非常轻微的CF肺病的年轻人。这进一步验证了CF肺病早期结构肺损伤的CFQ-R RSS。
我们发现CFQ-R相对过饱和度评分越低,肺加重的风险越高,与其他预测因素无关。这个创新的结果与B的研究是一致的ritto等[28].他们使用一项通用工具(儿童健康问卷)得出结论,肺恶化对CF儿童健康相关的生活质量有深刻的负面影响。此外,我们的数据表明,CFQ-R相对过饱和度对肺加重前的早期轻微呼吸道症状很敏感。因此,CFQ-R相对过饱和度可以早期发现疾病进展。
在我们的多变量模型中,在包括CFQ-R RSS后,CT对预测肺恶化的频率没有附加值。重要的是要认识到CFQ-RSS和CT提供不同的信息。CFQ-R RSS只关注呼吸系统症状的频率和严重程度,而CT提供了有关肺结构变化的关键信息,如支气管扩张和空气滞留的程度。CT还提供了有关气道壁增厚和粘液堵塞的信息,这可以被认为是疾病发展的早期主要指标。因此,如果CT上出现任何一种指标,应考虑积极治疗以防止结构性肺损伤。因此,CT和CFQ-R RSS都被认为是重要的预后指标。
脚注
支持声明:本研究由Gilead Sciences,Inc.无条件资助(IN-US-205-0166)。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到2012年8月30日。
- 接受2012年11月19日。
- ©ERS 2013