抽象
高心率在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的临床意义尚不明确。我们调查了COPD患者的静息心率、肺功能和预后之间的关系。
16个696年≥40从哥本哈根市心脏研究,一般人群的前瞻性研究对象,随访35.3年,10 986例死亡。分析使用时间依赖的Cox-模型和净重新分类指数(NRI)进行。
静息心脏速率与COPD严重程度(P <0.001)增加。静息心脏率与跨COPD的所有阶段(P <0.001)既心血管和所有原因的死亡率相关联。在COPD的每个阶段,休息心脏率提高平均预期寿命的预测;<65 BPM和>之间的差85 BPM为5.5年不COPD,9.8年,6.7年中度(GOLD阶段II)和5.9岁严重/轻度(慢性阻塞性肺疾病(GOLD)阶段I全球倡议)极重度COPD(GOLD III / IV期),(p <0.001)。当加入到GOLD阶段静息心脏速率显著提高风险预测(分类NRI 4.9%,P = 0.01;类别少NRI 23.0%,P <0.0001)或用力呼气容积1秒%预测(分类NRI 7.8%,P = 0.002;类别少NRI 24.1%,p <0.0001)。
静息心率随着COPD的严重程度增加。静息心率是一个很容易获得的临床变量,它可以提高COPD患者的风险预测,而不仅仅是肺功能的预测。静息心率可能是COPD干预的一个潜在目标。
介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是世界第四大死亡原因[1]每年占超过3万人死亡[2]。COPD是与肺血管阻力增加,肺动脉高压,右心室增大的工作量,并在先进的情况下右心脏衰竭(肺心病)。肺和心血管功能障碍,从而,紧密连接。
COPD患者静息心率高是一种常见的临床经验。高静息心率存在,并与其他临床症状的不良结局相关,例如心力衰竭是一种与慢性阻塞性肺病有许多共同临床特征的疾病,如中风量减少、呼吸困难和疲劳。
最近的研究表明,β受体阻滞剂可能对全因死亡率在COPD患者有益的影响[3.]。其中β受体阻滞剂的主要特性之一是减少心脏率。心脏速率可以,因此,潜在地在COPD预后标志物和治疗靶标如在其它患者群体,如冠状动脉心脏疾病和心脏衰竭[4,5]。
尽管升高的静息心脏速率已被证明是与正常人增加的心血管和所有原因的死亡率,并与心脏疾病的受试者相关联6- - - - - -8在COPD患者静息心脏率死亡率的贡献从来没有在大规模人群研究的设置被审查。
在本研究中,COPD之间的关系,休息心脏率和预后进行了研究。首先,我们检查COPD的严重程度是否与增加休息心脏率相关;其次,我们研究了休息心脏率是否与COPD患者的心血管和全因死亡率;第三,我们检查是否休息心脏率可提高平均寿命超出了慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)阶段[的预测1];最后,使用净重分类指数(NRI),我们检查了是否将静息心率单独添加到黄金期或1 s用力呼气容积(FEV)模型中1) %单独预测可将受试者重新划分为具有临床意义的更高或更低的死亡风险类别。
方法
人口
哥本哈根市心脏研究是年龄≥20年生活在丹麦哥本哈根的18 974名男性和女性随机人群样本的前瞻性研究。这项研究是在1976年发起,迄今已列入四级考试:延续1976年至1978年第一次调查;第二次调查1981年至1983年;第三1991年至1994年;和所述第四从2001年至2003年的第一个横截面调查包括14 223个人。年龄在20-49岁之间的受试者随后已遍及以下调查添加到当前的总数。采样背景和方法已经详细描述于一些出版物[被描述9- - - - - -11]。
主题
所有受试者都是白人血统。在本研究中,只有科目年龄≥40年被列入。与心房纤维性颤动或扑动的受试者被排除在分析;还例缺少静止心脏速率或肺功能数据被排除在外(N = 375)。从国家登记得上的重要地位和死亡原因的信息。心血管死亡被定义为国际疾病分类(ICD)-8-代码390-458和ICD-10代码I00-I99。总共106名受试者输给后续因移民;随访时间,因此,99.4%完成。
区域伦理委员会批准了研究(H-KF-01-144 / 01)。所有参与者签署知情同意书。
测量
所有受试者都进行了体检,并填写了一份自我问卷,问卷内容包括病史、吸烟史(从未、以前、现在)、饮酒习惯(从未、每月、每周或每天饮酒)、休闲时间体育活动(久坐,指每周少于2小时的轻度活动;适量,指每周活动2-4小时;高,指的是每周4小时的轻度活动或每周2小时的高活动),药物,与医疗系统的接触史。血压由伦敦卫生学院血压计测量。测定非空腹静脉血标本血浆胆固醇、高敏感性c反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、血糖值[12]。A 12导联心电图根据明尼苏达代码记录在休息仰卧位置和编码。休息心脏率从心电图读取。
调查一和二,FEV1用电子肺活量计(Monaghan N 403;(美国利特尔顿,莫纳汉),每天校准一次。在第三次和第四次调查中,使用了每周校准一次的干楔型肺活量计(Vitalograph, Maidenhead, UK)。最好的FEV1和三FVC在分析中使用。根据年龄,性别和身高肺功能数据报告为预测值的百分比(FEV1% pred) (13]。
COPD严重程度按金分级[1]:轻度COPD(GOLD阶段I),FEV1/FVC <70%和FEV1%预计≥80;中度COPD(GOLD阶段II)FEV1/FVC <70%, 50≤FEV1%PRED <80;重度COPD(GOLD阶段III)FEV1/FVC <70%, 30≤FEV1%PRED <50;极重度COPD(GOLD阶段IV)FEV1/FVC <70%和FEV1%PRED <30%。
统计数据
所有统计分析均使用统计软件R 2.13.1版进行。(统计计算基金会,奥地利维也纳)。人口统计学方面,连续变量采用Kruskal-Wallis检验,分类变量采用Fischer精确检验。
首先,我们研究了静息心率与COPD(黄金期)严重程度之间的关系。对于每个受试者,只使用第一次研究访问时的观察结果。通过进行两项分析来检验相关性的稳健性:1)单变量;和2)调整年龄、性别、吸烟、血压、胆固醇、体重指数(BMI)、运动、饮酒习惯,使用的心脏病药物,使用降压药使用硝酸盐,先前的缺血性心脏病,心电图描记的缺血性心脏病的证据(明尼苏达码1 - 1和1 - 2),以前的中风,之前任何癌症的诊断从丹麦癌症登记处(信息),并自报糖尿病或空腹血糖11.1 >更易·L−1。其他亚组分析是在充分调整模型中进行,其中还包括协变量只有在调查三四个可用。这些协变量是高敏CRP,纤维蛋白原,他汀类药物,使用药物治疗的哮喘或支气管炎,呼吸困难(医学研究理事会(MRC)规模)。
其次,静息心率与心血管和全因死亡率之间的关系是用单变量和多变量模型(如前所述)在Cox比例风险模型中与时间相关的协变量进行研究的。对Cox回归模型的比例假设进行了评分过程检验。
第三,为了评估除黄金期外的静息心率对死亡率的预测是否优于单独的黄金期,我们拟合了全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线,并计算了单独的黄金期和按静息心率分层的黄金期的平均寿命。
最后,我们研究是否加静息心脏率的肺功能(GOLD分期或FEV1% pred)可提高死亡率预测的准确性。首先,我们计算了Harrell的c统计量,包括和不包括静息心率。统计学使用二元结果评估变量的预后能力。由于c -统计数字并非为风险预测模型而发展[14]中,我们还评估了NRI [15,16]。数据集被一分为二,一半用于开发模型,另一半用于验证模型[16]。对于NRI,在基于数据集中的发展阶段黄金10年随访期间的死亡率风险类别确定为<25%;25%-35%;35%-50%;和≥50%。只有GOLD 2级或更高的受试者都包括在内。该分类NRI提供了有关如何将休息心脏率GOLD阶段或FEV信息1% pred正确地将没有事件的受试者重新划分为风险较低的类别,将有事件的受试者重新划分为风险较高的类别。无类别的NRI提供关于改进的重新分类为高风险或低风险的信息,但没有预定义的风险类别;即。对他们来说,风险评估是从26%提高到33%的受试者将在分类分析,不考虑由于类别的限制重新分类,而在类别较少分析这个人将被登记为正确地重新分类。统计学显着性假设在p <0.05的值。
结果
共纳入16 696名受试者。在35.3年的随访中(平均20.1年),发生了5394例心血管死亡和10 986例全因死亡。临床特点见表格1。
慢性阻塞性肺病的严重性和休息心脏率水平
相比于用没有COPD受试者平均(CI 95%)静息心脏率为0.5(-1.2-0.2)搏动·分钟−1在I期COPD患者更高,1.4(1.0-1.9)次·分钟−1在II期COPD患者更高,4.5(3.7-5.2)的节拍·分钟−1在III期COPD患者更高,和10.4(8.9-11.9)搏动·分钟−1IV期慢性阻塞性肺病(图。1A)。在多变量模型中,包括年龄、性别、吸烟、血压、胆固醇、BMI、体育活动、酒精、药物、糖尿病、既往心血管疾病和癌症(见统计),静息心率的差异为-0.3(-1.0-0.3)次·min−1,0.9(0.4-1.3)的节拍·分钟−1, 3.9(3.1-4.6)拍·分钟−1, 9.9(8.4-11.4)拍·分钟−1,每个金牌阶段(图。1B)。用于趋势的p值<在两种分析0.001。
在包括哮喘或支气管炎药物治疗、MRC分级、高敏感性CRP、纤维蛋白原和在全多变量模型中使用他汀类药物在内的亚分析中,静息心率与COPD严重程度之间的正相关关系仍然高度显著(p<0.001)。
静息心率和死亡率
在单变量和多变量模型中,静息心率与心血管和全因死亡率高度显著相关(表2)。有关于COPD死亡的严重程度和心脏率之间没有相互作用。然而,有一个与吸烟显著的相互作用;心脏率升高与当前和前烟民风险更大。这个先前已经详细讨论[7]。
GOLD阶段,休息心脏率和平均预期寿命
根据GOLD分期肺功能高死亡率的预测。平均预期寿命(95%CI)是无COPD组78.8(78.4-79.2)岁,77.9(75.6-79.5)年黄金阶段我COPD,73.4(72.2-74.4)年GOLDⅡ期慢性阻塞性肺病和67.2(65.2-68.9)年在GOLD III / IV期COPD。
图2按黄金等级和静息心率显示平均寿命。如图所示,在所有的黄金阶段,平均寿命随着静息心率的增加而下降。在静息心率<65次·分钟的受试者中,无COPD患者的中位预期寿命(95% CI)为80.9年(80.2-81.6年)−1,79.7(79.1-80.2)年休息心脏率65-74次·分−178.2(77.6-79.0)年静息心率75-84次·分钟−1和75.4(74.5-76.3)年休息心脏率≥85次·分−1。在第一黄金期COPD患者中,预期寿命中位数分别为80.5(77.9-84.2)岁、79.5(74.4-82.8)岁、78.9(74.7-81.4)岁和70.7(67.0-75.6)岁。在黄金期II期中,预期寿命中位数为76.2(73.3-78.7)、74.1(72.4-75.8)、73.1(70.8-74.9)和69.5(67.2-71.6)。金期慢性阻塞性肺病III/IV期的中位预期寿命分别为70.4(65.3-74.0)、68.2(61.9-73.1)、68.0(63.9-69.4)和64.5(62.7-67.7)。因此,静息心率<65次·分钟的受试者的平均寿命的差异−1相较于休息心脏率≥85次·min的主题−1为5.5岁,无COPD患者,9.8岁I期COPD,6.7年II期COPD患者和5.9岁的受试者具有阶段III / IV COPD患者。
风险重新分类,增加肺功能的静息心率
添加休息心脏率与单独肺功能显著改善了风险预测模型。
在肺功能测定为GOLD阶段,C-统计GOLD阶段模型单独分别为0.54(0.53-0.56)与0.57 (0.55-0.60) (p<0.001)为黄金期和静息心率。NRI分类为4.9% (p = 0.01) (图3)和categoryless NRI为23.0%(P <0.0001)。在被确定为FEV肺功能的模型1% pred, c -统计量为0.57 (0.54-0.59)与0.59(0.56-0.61)与两个FEV1% pred和静息心率(p<0.001)。分类NRI为7.8% (p = 0.002) (图4)和categoryless NRI为24.1%(P <0.0001)。
静息心脏速率正确地重新分类受试者在所有COPD阶段,76.4%为GOLD阶段II,19.7%GOLD阶段III和3.9%GOLD阶段IV其类似于COPD的一般分布(77.9%GOLD阶段II,18.3%GOLD III期和3.8%GOLD阶段IV)。休息心脏率尤其是具有改善,表明较低的休息心脏率受试者有一个更好的生存比预期的FEV水平的基础上,非事件的预测1。
讨论
静息心率随着COPD肺功能障碍的严重程度的增加而增加,并提高了对死亡率的预测,而不仅仅是对肺功能的了解。这些发现提出了一个问题:心率是否可以作为COPD干预的目标。
例如,在中度慢性阻塞性肺病患者中,静息心率与静息心率<65和≥85次·分钟的患者相比,可预测10年的中位预期寿命差异−1;事实上,同样的GOLD阶段内的高和低的静息心脏速率之间的差大于在相邻的GOLD级之间的预期寿命的差别更大的量级,因此,在轻度COPD和中度COPD之间平均预期寿命的差异4.5年。因此,休息心脏率提高了与风险COPD患者的鉴定。监测心脏休息速率可以很容易地落实到临床实践和日常的日常病人护理。
此外,在绝对风险的差异来两个重要的点可以从我们的调查结果推断。首先,在同GOLD分期分类中,但不同的休息心脏率升高休息心脏率与不良预后以及,相对于绝对风险科目,更大的肺功能障碍的严重程度越大之间的绝对风险的差异高和低的心脏速率类别。例如,在没有COPD的个体在10年期间的绝对死亡风险是低心脏率组17%,而在高心脏率组25%,绝对风险差异,因此,8%。相比较而言,参与者GOLD IV期COPD具有差的预后,并且在10年的期间对应的绝对死亡率风险是低静息心脏速率组中的49%和高静息心脏速率组中的72%,得到的增加的绝对23%的死亡风险。其次,具有高心脏率的受试者比例的黄金阶段,III和IV是远远更大,这意味着合并重度COPD患者大得多的比例在风险与没有或很少有肺功能不全者相比。
心脏率和慢性阻塞性肺病的严重程度升高之间的关系以前从未建立了一个大规模的研究。最重要的问题是高静息心脏心率是否在肺部疾病的特点,因此,不是一个焦点的具体干预,或增加心脏率是否扮演一个独立的病理生理作用,因此,可能是干预目标改善COPD患者的预后。
静息心率已被证明是普通人群的一个危险因素[6,7,17- - - - - -19]以及与心血管疾病的人群[4,8]。慢性阻塞性肺病和心脏衰竭有着许多相同的特点。两者的特征在于呼吸困难,疲劳,每搏输出量和增加的心脏速率降低。然而,与心脏衰竭的临床分类[20.],心脏率迄今发挥的COPD患者的风险分层或管理没有任何作用。
在心血管临床医学中,-受体阻滞剂等降低心率的药物长期以来被证明对死亡率和发病率有有益的作用,但专门针对慢性阻塞性肺病的降低心率药物的作用尚未被探索。临床医生通常避免对COPD患者使用-受体阻滞剂[21]。然而,最近一项对6000名慢性阻塞性肺病患者的回顾性研究表明,-受体阻滞剂可能对死亡率有有益的影响[3.]。新的代理商(我f-inhibitors)具有选择性窦房结抑制和心脏速率降低而没有全身效果属性最近在心脏衰竭和缺血性心脏疾病[被引入22,23]。这是可能的,减少心脏率在受试者COPD能增加心肌的性能,从而改善症状和预后。在COPD心脏率降低的临床试验,似乎在这个时间点保证。
一些血液动力学因素,如缺氧和减少的中风量,可能在高静息心率和慢性阻塞性肺病之间的关系中发挥作用。动脉血氧饱和度低导致心输出量增加[24]。此外,在COPD肺功能障碍与左心室尺寸和每搏输出量[增量减少有关25,26]。当中风量减少时,心输出量可通过增加心率来维持。慢性阻塞性肺病还已知与自主神经功能障碍有关,从而导致副交感神经功能下降和交感神经活动增加[27,28]。吸烟是慢性阻塞性肺病的主要原因。我们最近发现,与从不吸烟的人相比,以前和现在吸烟的人患心脏病的风险更高[7]。这些结果与B一致加勒比海盗et al。(25]谁发现吸烟状况,并与肺功能障碍科目每搏输出量之间的显著互动;发现吸烟者具有比非吸烟者降低心室的尺寸。与内膜增生,内皮功能障碍,血管异常减少血管舒张和,因此,增加肺动脉压和心肌损害可能发挥作用。这已经在患有COPD的受试者二者,以及在具有正常肺功能的吸烟者中观察到[29]。然而,这个问题需要进一步调查。
研究的局限性
通过心电图评估静息心率。有可能对心率的其他评估,例如24小时动态心电图,可提供更准确的心率测量。然而,目前的发现可以很容易地转化为一个正常的临床设置。此外,单次心电图对静息心率的错误分类会使结果倾向于零假设。
在我们的研究中,对“你有哮喘吗?”这个问题的肯定回答也可能是对哮喘的一种限制。我们没有FEV可逆性的数据1并且,由此,哮喘和慢性阻塞性肺病之间的一些错误分类是可能的。然而,我们不认为这种可能性会影响我们对心脏率和死亡率一般结论。
已知支气管扩张剂可增加心率,可能是本研究的重要干扰因素;然而,我们发现除了其他可能的混杂因素外,调整哮喘或支气管炎药物的使用并没有改变心率升高和肺功能障碍严重程度之间的联系。
在流行病学研究残余混杂因素不能排除。炎症标记物先前已显示与亚临床疾病相关联30.- - - - - -32];包括慢性低度炎症的多变量调整这些标记并没有改变结果。从亚临床疾病潜在可能的贡献可能,因此,已经被最小化。
总之,我们证明与COPD的严重性休息心脏率增加。在多变量分析,休息心脏速率与心血管疾病和COPD患者的全因死亡率。高静息心脏速率与相关联的跨COPD的所有阶段减少位数的预期寿命,要么单独提供改进的风险预测高于肺功能,测量为GOLD阶段或FEV1% pred。
静息心率可以很容易地,通过最少的临床训练,并且不需要花费就可以作为风险标记纳入COPD患者的临床评估。静息心率是一个潜在的可改变的危险因素。慢性阻塞性肺病患者心率降低的临床试验似乎是有根据的。
脚注
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.www.qdcxjkg.com
- 收到2012年5月7日。
- 接受2012年10月24日。
- ©ERS 2013