抽象
哮喘是一种具有多种临床表型的异质性气道疾病。明确临床表型是实现更好的哮喘管理的关键。
我们使用聚类分析方法将724名哮喘患者的临床分组进行分类,这些患者来自于韩国成人哮喘的现状和演变队列(COREA),以及1843名来自韩国春香大学哮喘基因组研究中心(韩国釜山)的另一个独立的哮喘队列(SCH)。层次聚类分析是由沃德的方法,其次是κ-means集群分析。
COREA队列的聚类分析显示了四个哮喘亚型:1)吸烟性哮喘;2)严重阻塞性哮喘;3)早发型特应性哮喘;4)迟发性轻度哮喘。对SCH组群的独立聚类分析还表明,有四个聚类与COREA聚类相似。
我们的研究结果表明,韩国成人哮喘患者可以分为四个不同的集群。
哮喘是一种异质性气道疾病具有不同严重程度的各种临床表型[1]。最近的研究根据临床特征和病理生理机制确定了不同的哮喘亚型[2-6]。鉴于哮喘的异质性,明确定义具有同质临床特征的哮喘的某些亚型是至关重要的,以寻求更好的哮喘管理和开发新的治疗策略。临床明确的哮喘表型不仅为阐明哮喘的确切发病机制,而且为开发新药奠定了坚实的基础。
尽管哮喘亚型的改进分类的迫切需要,需要对哮喘的亚型分类方法还没有明确规定。聚类分析是一种方法,可用于分类哮喘亚型,虽然用这种方法存在一定的局限性。聚类分析使用一组观察结果来创建子集,其中,所述同一子集的成员类似于在一些关键特征彼此隔开,并在相同的关键特征其它子集不同。
一些以前的研究已经通过使用聚类分析的定义哮喘的临床表型。Haldar等。[7]确定了从初级保健诊所,难治性哮喘患者的四个表型两种表型,在这两种人群哮喘是常见的哮喘三个不同的临床表型。随后,美国国家心脏,肺和血液研究所(在重症哮喘研究计划(SARP)的赞助商)表征哮喘的五个不同的临床表型的基础上,726名哮喘患者[聚类分析4]。另外,他们建议的功能“树分析”使用三种常见的变量,诸如基线用力呼气容积1秒(FEV1),最大FEV1沙丁胺醇与哮喘发作年龄的关系[4]。175名受试者阻塞性气道模式,包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病的另一种基于人群的研究,通过使用聚类分析鉴定气流阻塞的五个不同的临床表型[8]。
哮喘是一种多因素的疾病,其临床特征受遗传和环境因素的影响。因此,韩国哮喘患者的临床表型可能与其他人群不同。到目前为止,韩国不同亚型哮喘患者的临床特征尚未见报道。在本研究中,我们使用聚类分析来确定两个大型独立队列的韩国成人哮喘患者的临床哮喘组。本研究的目的是识别韩国哮喘患者的新表型,这可能最终有助于更好地理解哮喘的异质性,并为进一步阐明哮喘各表型的发病机制提供有价值的基础。
方法
研究人群
第一个队列,从队列患者现实与成人哮喘在韩国(COREA)的演变,是由变态反应或呼吸科从11个转诊中心在韩国[不同领域招募1]。这些病人有呼吸困难、咳嗽、咳痰或喘息3个月。所有受试者均表现出明显的气道高反应性(AHR),这是由引起FEV下降20%的刺激性浓度显示的1(PC20.)< 16 mg·毫升-1在FEV乙酰甲胆碱的支气管激发试验或阳性支气管扩张响应性(> 12%的改善1180年政府之后μg由metered-dose沙丁胺醇吸入器)。在登记时,患者在常规药物治疗下处于稳定状态。排除肺损伤、支气管扩张或肺切除的受试者[1]。
患者的另一个独立的队列(顺天乡大学哮喘基因组研究中心(SCH),富川,韩国),分别在韩国的基因组研究中心过敏和呼吸系统疾病(富川,大韩民国)注册的成人哮喘患者。哮喘的诊断是基于用于哮喘(GINA)准则全球倡议,如前所述[9]。所有患者均朝鲜族年龄> 18岁及进行定期随访,并根据2002年GINA指南相应的药物治疗[9]。与COREA队列一样,患者在登记时使用常规药物处于稳定状态。
本队列研究的设计和方案已由各中心的机构审查委员会批准。
评估和测量
记录人口学参数、体重指数(BMI)、全血细胞计数和血清总IgE水平。肺功能试验用于FEV的测定1,用力肺活量(FVC)和FEV1/ FVC比[10]。AHR的测定采用甲氧胆碱支气管激发试验[11],用12种常见过敏原(Allergopharma, Reinbek,德国)进行皮肤针刺试验,以检测特异反应性[12]。记录前一年因哮喘发作而入院的吸烟情况和病史。所有资料均收集于病情稳定时。
统计分析
用两个步骤的方法均匀聚类分析方法被用于分类患者从COREA和SCH队列。简言之,采用Ward的方法聚类分析,随后κ均值聚类进行分析。在第一步骤中,使用Ward的方法聚类分析产生的每个群体中可能的簇的数目的估计的树状图。在一个κ均值聚类分析的是使用作为主要群集技术这一估计预先指定[7]。基于他们对哮喘表型特征的贡献被选定为集群模型变量。所有测量均使用z得分对于连续变量为0或1分类变量标准化。六个变量,包括FEV1,BMI,发病年龄,过敏状况,吸烟史和医院使用的历史,由于加重,被用来表征为COREA和SCH同伙哮喘集群。
初始数据集包括1369名COREA队列受试者和2192名SCH队列受试者。如果哮喘患者被纳入研究时,他们的哮喘得到完全证实,那么这两组患者并没有完全排除吸烟的哮喘患者。因此,在队列中选择纯哮喘患者时,仅选择胸片完全正常且数据中包括FEV等基本变量未缺失值的患者1,BMI,发病年龄,皮肤试验,吸烟史和医院使用中因急性发作史者选择了聚类分析。与来自COREA队列724个主体和从SCH队列1843名受试者(进行最终分析图1和表格1)。我们比较了被排除的受试者和被纳入的受试者的主要临床特征(在线补充表S1和S2)。我们的数据显示,除了一两个变量外,两组之间的大部分变量没有差异。在COREA队列中,发病年龄有差异,吸烟史的差异最小。在SCH队列中,只有吸烟史显示出差异。
组间比较采用方差分析或卡方检验,采用SPSS统计软件包(12.0版;SPSS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。p值<0.05为差异有统计学意义。
结果
COREA队列的聚类分析
我们使用Ward的方法来获取估计可能簇的数目树状图,然后用κ-手段分析,以确定四集群模式最适合COREA队列(图2和表2)。
A组(81例)为最小组,以男性患者为主(97%),平均发病年龄46岁。大约34%的人皮肤针刺试验呈阳性,22%的人有因哮喘加重而使用医疗服务的历史。他们有相对完好的FEV1的82.47±16.45%预测。这个集群有最大数量的吸烟包年,34.4±14.1包年,因此,我们把它命名为“吸哮喘”组。
簇B(151位受试者)是第二最小簇和大约一半的受试者有特应性。平均发病年龄为39岁和使用,因为哮喘发作的医疗服务对象的46%。平均FEV1最低的所有集群的,56.5±13.7%预解码值,并且在FEV的增加1支气管扩张剂使用后是最伟大的所有集群的,在预解码值12.0±12.1%。基于对乙酰甲胆碱激发试验,在PC20.是所有聚类中最低的(3.1±5.4 mmol·L)-1)。该组的吸烟率低于a组(3.2±6.5包年)。我们把这个组命名为“严重和阻塞性哮喘”组。
群集C(253位受试者)是最大的群集。这组有发病,21岁的最年轻的平均年龄,和患者约三分之二的过敏体质。该FEV1率为88.6±11.2%预解码值和吸烟率为2.0±3.7包 - 年,最低所有集群。我们命名为集群的“早发性变应性哮喘”组。
集群d(239例)有最高FEV1所有病例中,97.9±11.5%为pred,平均发病年龄48岁,是所有病例中年龄最大的。其他临床特征,如鼻炎的患病率和血液样本中的嗜酸性粒细胞计数,与其他群集没有显著差异。我们将这一组命名为“晚发性轻度哮喘”组。
因为FEV1是一个高度可变的因素,我们纵向分析了FEV的可变性1%使用线性混合效应模型的第一簇分析的时间之后超过12个月预解码值。整个12个月随访期间的四个簇之间的一致的差异是统计学显著(P <0.001),示出了由聚类分析产生的四组的稳定性,尽管哮喘治疗的(图3)。
该SCH群体的聚类分析
我们用同样的方法给SCH群体进行分类,以确定是否COREA队列的结果可能被复制。这种分析也导致的四个簇,每个具有类似于COREA队列的特性识别(表3)。
A组是最小的一组(217名受试者),主要为男性(88%),平均发病年龄最大(52岁),吸烟率最高(37.2±16.0包年)。平均FEV1略低于COREA Cluster A,但与COREA Cluster A一样保存完好。
B组包括479名受试者,其中大多数为特异反应性。平均发病年龄42岁,FEV1是所有组群中最低的(54.3±13.3% pred),与COREA队列中的B组相似。该人群的吸烟率也较低(4.52±7.23包年)。
集群C'由585个科目,是最大的集群。与我们的COREA队列的分析是一致的,在发病的平均年龄为21年,最低的所有集群,而过敏体质的率最高的所有簇(74.2%)的。平均FEV1值相对保存完好(88.56±12.71%,预解码)和吸烟率也最低所有簇(2.7±6.0包年)的。
D组包括562名受试者。这一组有最大的FEV1(97.70±13.92%,预解码),并在发病的平均年龄为50岁。这个集群从COREA队列非常相似,集群d(表3)。
讨论
在目前的研究中,我们使用聚类分析来识别名韩国成年哮喘患者的两个独立的队列哮喘的四个不同的临床组。我们指定了以下名称基于其区别特征这四类问题:吸烟哮喘,严重的阻塞性哮喘,早发性过敏性哮喘和迟发性轻度哮喘。虽然我们还没有确定我们的分类的临床意义,它很可能是每个集群都有不同的病理生理学和临床过程,以及不同的治疗方法应采用不同的集群。
许多先前的研究也归入哮喘亚型。然而,许多研究使用,由于历史因素或成见哮喘的分类很容易受到偏差的方法[2,13-15]。哮喘的临床特征是异质的,因此有必要为了采用多种临床特征,并提供准确和容易地识别亚型的可靠分类系统。近日,来自英国的研究人员[7]和美国[4]对哮喘患者进行聚类分析,这是一种客观的方法,没有预设的假设。在英国的研究中,Haldar等。[7将初级保健诊所的哮喘表型分为:早发型、特应性哮喘、肥胖、非嗜酸性粒细胞性哮喘和良性哮喘。他们还将难治性哮喘患者分为以早期症状为主的哮喘和以炎症为主的哮喘[7]。在美国SARP队列的分析[4]确定了五个不同的哮喘群集,从轻度到重度哮喘:特应性轻度哮喘,轻度至中度变应性哮喘,迟发性非特哮喘,重度特应性哮喘,并用固定的气流严重哮喘。
哮喘是一种多因素疾病,遗传因素、环境因素和社会背景影响其临床特征[13,16]。据我们所知,本研究是第一次通过聚类分析,亚洲哮喘患者进行分类。在从英国[对比研究7]和美国[4,我们在韩国哮喘患者中确定了四种不同的哮喘表型。在我们的研究中,B/B组更可能包括严重哮喘患者,尤其是气道阻塞患者。在SARP [4]还表示有严重阻塞和肺功能非常差,类似于我们簇B / B'的集群。这些结果表明,我们的集群B / B'可能严重难治性哮喘,疾病亚型,吸引显著研究新的治疗方法密切相关。集群B / B的临床意义“,但是,尚未明确和未来长期的研究来更好地描述这个集群。
我们的C/C组与英国研究中的“早发、特应性哮喘”组和美国研究中的“1组和2组”在临床特征(早发、特应性高患病率和保存完好的FEV)方面非常相似1)。我们的集群d / d'也像在英国的研究“良性哮喘”组(相对较晚发病年龄,遗传性过敏症发生率相似和最大FEV1值)。这些结果表明,哮喘的亚型似乎是从美国,英国和韩国的主题相似。
本研究包括哮喘患者有吸烟史,不管包年和吸烟状况的数量。相比之下,英国的研究只招收当前吸烟者或曾经吸烟者谁了<10包年的历史[7]。此外,以往许多关于哮喘的研究仅分析了不吸烟者,以排除吸烟和与吸烟有关的气道疾病的影响。然而,吸烟被认为是哮喘发生的一个重要的环境危险因素,并被认为对哮喘的临床进程有负面影响。特别是吸烟与严重哮喘、哮喘症状加重、肺功能加速下降有关[17]和限制响应于皮质类固醇[18,19]。此外,以前的研究表明,一半以上的哮喘患者在韩国是目前或曾经吸烟者[1]。因此,不包括哮喘患者有大量吸烟史会导致不具代表性的样本。有趣的是,我们确定了集群,我们称之为“吸烟哮喘”(组A / A')。我们建议其他族群的进一步分析,以评估该集群的临床意义。
我们的研究中一个值得注意的发现是,与欧洲和美国的哮喘患者相比,韩国难治性哮喘患者的BMI接近正常水平[16,20.,21]。此外,遗传性过敏症的比例在韩国哮喘患者(<50%)比欧洲和美国的患者更低。这些结果与我们以前在韩国的成人哮喘的队列,这表明BMI不与哮喘的严重程度相关的研究是一致的,那有过敏体质状况和哮喘的严重程度之间没有关系[1]。
本研究存在一些局限性。首先,聚类分析可能不是一个完全合适的方法来客观分类的异质疾病,如哮喘。我们认为,本研究中确定的聚类不能立即应用于临床实践,进一步的研究肯定需要阐明每个聚类的科学准确的特征。然而,努力识别定义良好的哮喘的表型是很值得,因为适当的哮喘是一个至关重要的分类和基本前提不仅更好的管理哮喘病人,但也阐明确切的致病机制的发展每一个哮喘的表型,这在很大程度上是不清楚到目前为止。例如,聚类分析的潜在价值将观察中发现当前分类的局限性哮喘的全基因组关联研究(GWAS),因为不精确的表型出现被认为是其中一个原因,GWAS只有透露小基因遗传变异的影响。在我们的研究中,根据研究人员选择的多个变量的总体相似性,将患者分为若干组。我们选择FEV1,BMI,发病年龄,过敏状况,吸烟史和医疗使用中因哮喘为我们分析的恶化。所有这些都被认为是哮喘的重要影响。被选中,因为他们是在临床实践中衡量这些变量,有助于临床评估,并在确定疾病亚型重要。然而,这些变量研究中不同。例如,Haldar等。[7]将特异反应性、气道炎症、呼气流量变异性峰值、Juniper哮喘控制分数、性别、发病年龄、BMI等变量纳入聚类分析,将34个变量纳入SARP哮喘聚类分析[4]。然而,我们使用的变量的适当性需要进行验证。
本研究的第二个局限性是我们没有使用气道炎症细胞模式作为聚类分析的关键变量。然而,气道炎症细胞的精确数据通过诱导痰分析在临床实践中并不总是能得到,其结果也不总是确定的。事实上,只有部分受试者的痰液质量可以接受进行分析。此外,我们的许多患者使用吸入的皮质类固醇治疗,这可能会影响诱导痰分析的结果。因此,尝试在不进行痰液分析的情况下确定哮喘的表型可能在临床上更可行。我们建议进一步的研究将气道炎症模式作为一个关键变量来确认我们的研究的临床意义。
最后,我们没有考虑生活质量作为变量,而相比之下,由H研究aldar等。[7]。虽然我们预期排除这个变量不会严重影响我们的结果,但进一步的研究应该考虑这个问题。
综上所述,本研究的结果表明,聚类分析可以用来识别离散的韩国哮喘患者群体。这种聚类分析有可能将哮喘的异质性群体分层为更多的同质性群体,并显著提高我们对哮喘表型的理解。对每一组的长期纵向研究将能够确定不同的组是否具有不同的潜在病理生理学、治疗反应和预后。
致谢
COREA研究组包括以下调查人员:Hee-Bom Moon、You Sook Cho和Tae-Bum Kim(大韩民国首尔市蔚山大学);Sang-Heon Cho和Heung-Woo Park(大韩民国首尔国立大学);Yoon-Seok Chang(韩国首尔国立大学,首尔);Park Jung-Won(韩国首尔延世大学);Byoung-Whui Choi(大韩民国首尔中央大学);Young-Joo Cho(大韩民国首尔梨花女子大学);Ho-Joo Yoon和Sang-Heon Kim(大韩民国首尔汉阳大学)、An-Soo Jang、Sung-Woo Park和Choon-Sik Park(大韩民国首尔Soonchunhyang大学);(大韩民国水原亚洲大学);Soon-Seog Kwon(韩国首尔天主教大学);和Yong Chul Lee(全北国立大学,韩国全州)。 The SHC cohort includes three referral centre hospitals (Soonchunhyang University Bucheon Hospital (Bucheon, Republic of Korea), Seoul Hospital (Seoul, Republic of Korea) and Cheonan Hospital (Cheonan, Republic of Korea)).
脚注
这篇文章有提供补充材料www.www.qdcxjkg.com
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支持声明
本研究由韩国卫生21研发项目(资助编号为A090548和A102065)(韩国首尔卫生、福利和家庭事务部)资助给C-S。公园,H-B。月亮和Y.S.赵。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到2011年6月13日。
- 公认2012年9月29日。
- ©2013人队