文摘
囊性纤维化(CF)患者患肺病的风险特别高所致脓肿分枝杆菌复杂的(MABSC)。在过去的10年里,变化CF治疗,增加使用吸入疗法和低剂量的阿奇霉素,都伴随着增加的流行MABSC CF患者的感染。因此有一些担心新的CF治疗的作用出现的MABSC感染。
我们解决这个问题通过病例对照研究,包括30 MABSC-positive复合菌群60例和非结核mycobacteria-negative CF控制与年龄、性别和中心。我们也比较实践在CF中心患病率最高的MABSC与其他中心。
没有发现积极的协会之间MABSC肺病和吸入疗法的使用或低剂量阿奇霉素前4年MABSC隔离。这些治疗没有显著更频繁地使用CF MABSC患病率最高的中心。
总之,没有证据之间的联系m .脓肿复杂的肺病和吸入疗法或低剂量阿奇霉素CF患者。
Nontuberculous分枝杆菌(特种加工)正在日益被视为常见呼吸道病原体在囊性纤维化(CF)患者中,与整体等特种加工患病率在6.6%和13%之间在大型前瞻性研究(1,2]。特种加工最频繁与CF患者隔离脓肿分枝杆菌复杂的(MABSC)(也称为脓肿分枝杆菌理智lato,包括密切相关的物种分枝杆菌asbcessus理智这篇,massiliense分枝杆菌和分枝杆菌bolletii),鸟型分支杆菌复杂。MABSC占16 - 51%的物种隔离(1- - - - - -5]。此外,MABSC满足美国胸科学会(ATS)标准为60 - 80%的患者肺部感染特种加工,远远超过其他分枝杆菌(1,6]。隔离的MABSC CF患者,大多来自青少年,总是引起关注(7]。慢性MABSC感染与肺功能的下降(6]。MABSC可引起严重的pseudotuberculous肺部疾病(8后,在某些情况下懒洋洋的课程数年之后9]。它可能会导致传播,有时致命的感染肺移植受者(10,11]。本质上这些分枝杆菌耐大多数现有抗生素(12)和治疗失败是经常虽然进行了积极的抗生素治疗。
的上下文中出现MABSC CF与改善监测和微生物方法恢复和特种加工的识别从CF患者的呼吸道样本6,13- - - - - -15]。然而,增加MABSC隔绝CF患者自1990年代初以来,与此同时“新”的发展和大规模使用CF的治疗方法,包括吸入疗法基于各种药物(类固醇,rhDnase和抗生素)和低剂量阿奇霉素维持治疗(16,17]。
吸入类固醇被发现与肺炎的风险增加相关的慢性阻塞性肺病患者在几项研究[18,19]。physiopathological解释提出解释这种效应是这些药物诱发“本地”免疫抑制状态。的理由也可以提出增加MABSC感染由于吸入rhDnase治疗。近来发现中性粒细胞产生杀菌细胞外陷阱DNA和细胞毒性颗粒组成的蛋白质(20.]。CF患者的痰液主要由这些嗜中性粒细胞的高密度网状组织细胞外陷阱(网)和NETosis-derived材料(21]。痰液的液化吸入rhDnase蚊帐退化的结果。m .脓肿(美国这篇)有大量的半胱氨酸desulfurases,参与的Dnd (DNA降解)表型观察MABSC [22,23]。因此,吸入rhDnase治疗可以促进感染Dnd-positive MABSC菌株,可以使用DNA降解网作为营养。
口语和吸入抗菌药物使用的不断增加也有利于耐多药生物的出现,如MABSC [24]。大部分的m .脓肿理智这篇隔离的CF患者阿奇霉素耐药体内,通过核糖体甲基转移酶的诱导表达嗯(41)基因(25]。因此,低剂量阿奇霉素维持治疗不能防止殖民化和进一步感染MABSC在大多数情况下。此外,这种治疗的抗炎作用可能损害分枝杆菌的免疫反应,建议在最近的一项研究[26]。
因此,我们调查是否吸入类固醇,吸入rhDnase,吸入抗生素和低剂量阿奇霉素与增加有关MABSC CF患者感染的风险。我们进行了病例对照研究30 MABSC-positive病例和60 NTM-negative CF控制与年龄、性别和中心。我们也比较实践CF中心之间的患病率最高的MABSC感染和其他中心。
方法
2004年法国特种加工患病率研究包括1582名CF患者41的49个法国CF中心(17个成人中心,20儿科中心和四个成人和儿科中心)(1]。至少三个痰样本(或其他呼吸道标本)从每个病人获得包括特种加工分析之间的1月1日,2004年和2004年12月31日。我们从这项研究包括所有病人MABSC阳性和会见了at 2007微生物感染肺特种加工标准27]。我们排除了两个40例满足这些标准,因为他们也是阳性m . avium复杂和八个病人来说,没有数据可供今年前MABSC隔离。因此,30例包括在这项研究中,每个与两个控件。特种加工中控制NTM-negative患者发病率研究与例年龄(出生的控制在±2、5和10年出生日期的情况下0-15岁16-29≥30年,分别),性和中心。如果两个以上合格的控制被确认为给定的情况下,实际使用的两个控件是随机选择。所有的病人,或者他们的父母如果他们孩子,给他们的知情同意,内部审查委员会批准了这项研究。
自1992年以来,国家数据库,法国囊性纤维化注册中心收集了个人医疗和社会数据每年从CF患者参加法国的49个国家CF中心使用标准化的问卷。每个中心的首席医疗官耐心填写数据表在年度检查。信息的长期(≥3个月)使用吸入治疗(抗生素、rhDnase和类固醇)和阿奇霉素维持治疗和控制的情况下获得了从这个注册表。我们还收集的频率使用吸入疗法和低剂量阿奇霉素的34 41中心,参加了法国2004特种加工患病率研究:15儿科中心(1032例),9个混合中心(559例)和10个成人中心(633例)。
病例和对照组相比似然比测试。我们评估了感染吸入疗法协会和低剂量阿奇霉素估计一元与多元优势比95%置信区间的条件逻辑回归分析(28]。假定值决定了似然比测试。准确测试时使用的必要(SAS / STAT软件,版本9.1;美国NC SAS研究所Inc .,卡里)。我们认为假定值≤0.05显著。
结果
我们包括30 MABSC-positive 60例和NTM-negative控制在这个研究。例和控制也有类似的基线特征。控制往往有更好的用力呼气量在1 s值比情况下,但这种差异没有统计学意义(表1)。吸入疗法的使用和低剂量阿奇霉素的病例和控制在今年前MABSC隔离所示表2。没有发现重大协会之间的这些治疗和感染。吸入类固醇治疗中往往更频繁的控制(或0.4,95%可信区间0.1 - -1.2),尽管这种差异不显著(p = 0.08)。类似的分析收集的数据在年2、3和4。再一次,没有发现重大协会与吸入疗法或低剂量的阿奇霉素。
吸入疗法的使用和低剂量阿奇霉素在34个法国CF中心,参加了2004年患病率特种加工研究中所示表3。治疗管理中心之间的显著不同,甚至在儿科、混合和成人子组。然而,中心在每个子群MABSC感染的患病率最高(分别为中心的A、B和C)似乎并没有使用吸入疗法或低剂量阿奇霉素与频率高于预期,除了略高频率的吸入类固醇在儿科中心(中心)比其他儿科中心(47%,95%置信区间CI 24 - 42.6%)。吸入rhDnase儿科中心使用的频率和混合中心患病率最高的MABSC感染也特别低(表3)。
讨论
不像non-CF支气管扩张患者,CF患者尤其容易感染MABSC。这种易感性可能结果从CF-related治疗或CF本身。CF背后的遗传缺陷被发现在1989年(突变基因编码囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)),但雌性生殖道的机制缺陷导致肺部疾病尚不清楚。提出了各种机制,如有缺陷的呼吸道的黏膜下腺体分泌,异常气道表面液体成分和体积和内在炎症(29日]。此外,雌性生殖道被发现参与phagosomal pH值控制在肺泡巨噬细胞在一项研究中30.]。事实上,溶酶体的雌性生殖道零显示巨噬细胞酸化缺陷和无法杀死性细菌。然而,CFTR-dependent肺泡巨噬细胞的溶酶体酸化不是证实了另一组(31日]。因此,没有明确的证据表明一个固有免疫缺陷的CF患者的细菌杀死。
在之前的全基因组分析m .脓肿(美国这篇),我们惊讶地发现这个分枝杆菌有一系列大型的特定基因的共同点与其他两个主要的CF病原体铜绿假单胞菌和伯克不过复杂。在“nonmycobacterial”因素相关的CF患者的感染大量的半胱氨酸赋予的Dnd表型desulfurases [22,23]。我们推测rhDnase治疗痰DNA作为营养的允许使用Dnd-positive MABSC CF患者的压力。然而,我们没有发现任何这样的协会。是否一个底层主机机制解释了CF患者MABSC的引人注目的易感性,铜绿假单胞菌和不过复杂的感染仍有待确定。
阿奇霉素已被证明改善肺功能的CF患者,特别是那些殖民铜绿假单胞菌(32]。据信这些好处的衰减结果炎症和细菌生物被膜形成的预防33]。作为MABSC隔离通常对阿奇霉素,MABSC可以选择长期在CF阿奇霉素治疗病人。此外,最近的一项研究还显示阿奇霉素可能增加对分枝杆菌病通过抑制autophagy-dependent杀害分枝杆菌(26]。之前用阿奇霉素治疗被证明导致分枝杆菌吞噬体的重要alkalinisation, pH值抑制最原始264.7细胞溶酶体蛋白酶,并防止基底细胞内杀死和干扰素(IFN) -γ-肿瘤坏死因子(TNF)端依赖杀害m .脓肿在初级人类巨噬细胞。作者也表明,阿奇霉素治疗与持续的肺部感染和低水平的interleukin-12, IFN-γ和肿瘤坏死因子生产的小鼠模型m .脓肿肺部感染。因此,阿奇霉素的潜在支持角色MABSC感染是一个关注的问题。
最近的研究表明MABSC感染之间的关系和长期低剂量阿奇霉素治疗(4,26]。然而,我们没有发现是成正比的存在MABSC痰和其他“新”的治疗方法的使用CF如吸入治疗或长期阿奇霉素。这些差异可能导致从其他研究中使用的方法的差异。事实上,这些研究都受到一些局限性,小型研究人口和不满意控制团体可能有偏见的结果。我们克服了这些问题通过使用一个适当的对照组建立匹配的情况下控制年龄,性别和中心。年龄和性别必须考虑,因为他们是特种加工在CF患者显著相关(1,34]。此外,“中心”一直被忽视的因素在先前的研究。然而,我们的分析从法国CF注册中心数据显示,病人的治疗管理参与中心之间明显不同。例如,阿奇霉素的频率使用从12%变化到72.5%成人中心和儿科中心的6.5%到50.5%。同样,吸入类固醇使用不同的频率从8%到55%在成人中心,并在儿科中心从8%降至70%。因此重要的是要控制任何潜在的“中心效应”。
也没有证据表明,中心MABSC感染的患病率最高实质上不同的治疗实践从其他相同类型的中心(儿科、混合或成人)。的确,MABSC感染的患病率最高的中心没有使用更低剂量的阿奇霉素,吸入抗生素或吸入rhDNAse比其他人。我们只发现了一个稍高的频率吸入类固醇在儿科中心比其他儿科中心。然而,吸入类固醇使用不同儿科中心之间的差异是巨大的,从8.3%到70.3%不等。
因此,与我们的预期相反,我们没有发现一个重要的证据MABSC感染之间的联系和政府的吸入疗法中,低剂量的阿奇霉素,无论是个人或CF中心水平。然而,我们不能正式排除这种联系的存在。事实上,我们的研究回顾和我们能够跟踪这些疗法的使用只有前4年第一MABSC隔离。因此仍然是理论上可行,考虑到经常懒惰或缓慢进步的本质MABSC感染,MABSC是收购了年前,一次的患者使用吸入疗法和/或长期的阿奇霉素。然而,这是不可能的,因为治疗升级更频繁降低疾病的进展中给定的病人。这是不可能的,例如,一个病人没有接受一个气溶胶研究的时候将会接受这种治疗几年之前以任何有意义的方式。然而,这种残余疑问应该引起我们有关这些疗法可能造成的影响保持警惕在循环中细菌种群的病人。当然,这是不可能的,我们应该“让我们警惕”关于吸入疗法或质疑绝对必要尊重一定数量的规定旨在防止污染(如。使用无菌溶质和仔细消毒nondisposable项目)。
的出现MABSC CF患者的估计发生在1990年代中期(35),可能是多因素疾病。这个时期的主要改进微生物隔离MABSC和其他特种加工的方法13- - - - - -15]。它也同时不仅与吸入疗法的广泛使用和大环内酯类中作为免疫调节剂,也有更多的系统性的静脉注射抗生素治疗,极大地提高抗生素的选择压力和生物自然对抗生素耐药常用于治疗CF患者。Stenotrophomonas maltophilia属于一个完全不同的细菌群,提供了一个很好的例子的选择广谱抗生素治疗抗多种抗菌素的生物体的CF患者在过去的20年里(36,37]。然而,这种抗生素选择压力和MABSC之间的联系还没有被证明。
最后,另一个令人不安的发现是非常异构MABSC疾病的临床表现,从完全无症状感染暴发的形式在一些病人,他们是否经历了移植(7- - - - - -10]。这个观察表明在某些病人特定MABSC感染的易感性。它可能是一个关键的控制和预防疾病。我们正在调查这个问题。
确认
感谢成员伊莎贝尔美远志(援助Publique -巴黎Hopitaux)援助和波利Gobin医院(福煦)的英语版本。
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脚注
支持声明
这项工作获得金融支持腿Poix(巴黎Chancellerie des的大学;格兰特X157)和数量协会“Vaincre La Mucoviscidose”(格兰特数字RF201106000446和RF201106000566)。
感兴趣的语句
利益冲突的信息可以发现与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年4月22日。
- 接受2012年8月10日。
- ©2013人队