文摘
这二期,随机,双盲,多中心研究(NCT00930982)的安全性和有效性研究环丙沙星的干粉吸入(DPI) non-cystic纤维化患者支气管扩张。
成年人是文化积极的呼吸道病原体(包括预定义的潜力铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌)随机对环丙沙星DPI 32.5毫克或安慰剂进行连续28天每天两次(56天的跟踪)。细菌密度痰(主要终点),肺功能测试,与健康有关的生活质量和安全监控整个研究。
60受试者接受环丙沙星DPI 32.5毫克,64则接受安慰剂治疗。受试者在环丙沙星DPI显著减少(p < 0.001)总共痰细菌负荷治疗结束时(-3.62日志10CFU·g−1(范围-9.78 - -5.02日志10CFU·g−1)与安慰剂比较(-0.27日志10CFU·g−1(范围-7.96 - -5.25日志10CFU·g−1));数量增加。环丙沙星DPI组,14(35%)的40主题报道病原体根除治疗的结束与4(8%)49的安慰剂组(p = 0.001)。没有异常安全结果报告和支气管痉挛的几率很低。
环丙沙星DPI 32.5毫克连续28天每天两次是耐受性良好,取得了显著减少总细菌负荷与安慰剂比较受试者non-cystic纤维化支气管扩张。
Non-cystic纤维化(CF)支气管扩张是一种慢性和衰弱呼吸道疾病,严重影响患者的健康相关生活质量(HRQoL)。这种疾病的特点是不正常的、不可逆的支气管扩张,并与发病率和死亡率的增加有关归因于气道阻塞,可怜的气体传输和慢性支气管感染(1- - - - - -3]。多达64%的支气管扩张患者慢性感染致病菌,最常见流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌(3]。这些感染损害宿主防御和呼吸道上皮细胞,并可能导致一个恶性循环的感染和炎症持续症状,急性发作频繁,疾病进展(4]。的一个主要治疗是慢性呼吸道感染的临床管理的挑战,因为频繁的抗生素耐药性(特别是口服抗菌药物),常见的系统性管理抗菌药物副作用和不宽容吸入抗菌药物(支气管痉挛)。这些问题使non-CF支气管扩张难以治疗的疾病,目前还没有批准的抗菌治疗长期治疗(3- - - - - -6]。
标示外治疗non-CF支气管扩张包括系统性和nebulised抗菌药物,口服和吸入黏液溶解的,hyperosmolar代理、支气管扩张剂和痰间隙技术(7,8]。但是,这些治疗不充分管理加重病人的数量可能和经验,在某些情况下,他们的利益没有受到调查。缺乏足够的证据支持使用支气管扩张急性加重总经理指出在当前欧洲指南(9]。需要开发新的疗法能有效治疗潜在的慢性感染,从而减少支气管脓和急性加重的数量,和预防疾病进展。
环丙沙星,广谱抗菌,证明杀菌活动对病原体相关non-CF支气管扩张,包括铜绿假单胞菌(10]。环丙沙星已经制定成干粉吸入(DPI)使用PulmoSphere™技术(瑞士巴塞尔诺华制药公司)使用小型便携、breath-actuated t - 326吸入器(11]。控制颗粒大小和密度的活性药物使用PulmoSphere技术允许最佳的药物输送到中央和更低的航空公司。临床试验的结果进行健康志愿者和CF和慢性阻塞性肺疾病患者显示,环丙沙星DPI是耐受性良好,与药物动力学反映肺靶向效率和较低的系统性接触(12- - - - - -14]。
除了呼吸功能的措施、技术评估健康状态越来越被评估和验证non-CF患者支气管扩张。这些包括圣乔治呼吸问卷(SGRQ) self-completed问卷设计来衡量个人的HRQoL慢性气流限制(15,16]。此外,疲劳影响规模已经被用于衡量疾病严重程度的疲劳和标记之间的相关性(17]。
本研究的目的是评估环丙沙星DPI的安全性和有效性治疗28天,56天的随访中,在个人non-CF支气管扩张通过检查细菌负荷的变化和其他重要的临床结果,以及耐受性。
材料和方法
研究对象
成人受试者年龄≥18年都有资格列入到研究如果他们:证明和记录诊断特发性或post-infective non-CF支气管扩张(文档的调查排除其他目的:回顾)证实了高分辨率计算机断层扫描(放射学报告回顾了);史的急性加重(两个或两个以上的课程系统性抗菌药物或一个或多个住院静脉抗菌治疗肺急性加重的前12个月);肺状态稳定,定义为稳定症状不需要一个新的治疗前30天;稳定的疾病≥30天前研究入口;如果他们能够产生一个预处理痰样本≥5毫升为一个预定义的潜在文化积极的呼吸道病原体(铜绿假单胞菌(黏液状的或nonmucoid),金黄色葡萄球菌,链球菌引起的肺炎,流感嗜血杆菌,莫拉克斯氏菌属复活肠杆菌科,Stenotrophomonas maltophilia和无色菌xylosoxidans)。进一步的细节都包含在在线补充材料。
复合菌群研究的排除标准包括:活跃的非结核分枝杆菌感染,最近大量咯血(卷需要临床干预,在前4周)和使用nebulised抗菌药物维持治疗,或全身抗菌药物恶化,随机前4周内。学科长期抗菌药物可以停留1个月,然后进入研究。承认临床实践,长期的大环内酯物将被允许作为维护稳定的抗炎治疗支气管扩张,但是只有在治疗开始前至少在过去30天随机。
受试者有恶化或抗生素的另一个指示,要求政府停止研究。
本研究的开展符合所有当地法律和监管要求,按照道德原则《赫尔辛基宣言》的国际会议协调指导E6:良好的临床实践。提供的书面知情同意是所有科目。
研究设计
这是一个多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究(注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00930982)。招收对象要么收到环丙沙星DPI 32.5毫克(对应于50毫克干粉)或匹配的安慰剂b.i.d。,分发从t - 326吸入器(诺华)。受试者筛选21天前第一天和接收治疗28天,后续访问结束时处理(测试结束),和天42、56和84 (图1)。研究治疗后被管理标准的维持治疗。
肺功能测试进行第一天第一次治疗前管理、30±10分钟后第一次治疗管理,8天,29日,42岁,56和84,过早停药的研究。自发的痰样本收集文化和磁化率测试在每个研究访问管理治疗前和过早停药的研究。此外,主题收集24小时痰样本1天之前的那天,8日,29日,42岁,56和84年。
SGRQ一patient-reported HRQoL测量,完成了1天,29日,56和84和过早停药的研究。
发现异常的发生率在体格检查和实验室检查结果和不良事件的发生(AEs)监测每一次访问太阳系时,都从筛选到84天或之前过早停药的研究。严重的支气管痉挛(定义为绝对用力呼气量(FEV下降≥15%1)),当地刺激和咳嗽AEs的特殊利益,因为吸入的治疗。生命体征参数(血压和脉搏)测定在天1日8日,29日,84年和过早停药的研究。
临时的分析
计划临时进行了分析后,主要终点是在∼70例,评估测试结束。独立的数据监测委员会建议研究的延续。进一步的细节都包含在在线补充材料。
研究终端
主要疗效终点是确定的影响环丙沙星DPI总细菌密度的预定义的潜力在痰呼吸道病原体,通过测量减少日志10cfu每克痰后28天治疗期的区别和比较环丙沙星DPI和安慰剂在修改intent-to-treat(手套)人口(在线补充材料中定义)。
二级终端包括时间恶化,出现新的潜在的呼吸道病原体,基线病原体耐药性的出现,炎症生物标记物的变化,以及24小时痰量和颜色变化从基线。变化在肺功能(FEV基线1和用力肺活量(FVC))和健康状况(SGRQ)天29日,56和84同时进行,除了AEs和体格检查的结果,生命体征和实验室分析。研究定义“消灭”是细菌生长的失败从一个有效的post-baseline痰样本与积极的基线文化主题(所有科目)。采集标本检查,随机,第八天(治疗期间),测试结束,28日和14日,测试结束后56天。样品还在过早停药的研究。
统计分析
两个种群被认为效果分析:手套,按方案中定义(在线辅料的数量)。手套和按方案执行的主要分析人口和总细菌负荷的变化是一个比较环丙沙星DPI和安慰剂之间传输结束,使用双向ANCOVA方法与基线细菌负荷作为协变量和因素,包括治疗组和研究中心。
痰液颜色的变化和体积被色彩分析图表和24小时痰成交量分析频率表。黏液状的首席研究员向调查人员提供照片,黄色、绿色和棕色的痰。FEV的变化1和FVC分析双向ANCOVA与基线值作为协变量和因素,包括治疗组和研究中心。肺功能参数(FEV1和FVC)作为绝对的原始值和%预测与描述性统计分析。
在线安全分析设置中定义(补充材料)是用于所有安全评估。AEs开始后发生的研究治疗和测试结束后7天内被划分为治疗紧急或现有AEs的恶化。实验室变量、生命体征和其他安全数据所描述的摘要统计信息(在线补充材料中定义)。
样本量估计是网上所描述的补充材料。
结果
研究人群
总共277受试者筛选和124受试者随机治疗(103年完成治疗和74年完成了研究)在35中心在六个国家(澳大利亚、德国、西班牙、瑞典、英国和美国)于6月29日,2009年9月17日,2010年。随机的主题,60收到环丙沙星DPI 32.5毫克b.i.d。和64年接受安慰剂b.i.d。(图1)。大多数受试者随机提供一个痰样本不足(之前停止即。一个样本的预定义的病原体不能培养)。所有受试者随机都包括在安全手套的数量,和82例(37和环丙沙星45 DPI和安慰剂组,分别)按方案中包括人口。尽管高的人口排除在按方案(主要是因为测试结束的文化没有可用的对象不产生痰),效果分析的结果在手套和按方案数量是相同的。本文提供的手套数据对于所有端点,作为主要终点是按方案的结果。剩下的按方案研究的结果发表在在线补充材料。
人口和基线特征是相似的在两个治疗组(表1)。环丙沙星DPI和安慰剂之间没有明显差异的基线特征。年龄、性别和种族特征类似于病人的筛选而不是随机。
功效
治疗依从性和持续时间
治疗依从性,以计算使用/未使用的胶囊的数量和使用/未使用的设备,高跨两治疗组;合规≥80%达到97%的受试者在环丙沙星DPI组和安慰剂组受试者的94%。平均治疗时间在两个治疗组26天。
主要终点
大大增强意味着降低CFU计数在治疗和观察测试结束环丙沙星DPI组(-3.62日志10CFU·g−1,范围-9.78 - -5.02日志10CFU·g−1)与安慰剂组(-0.27日志10CFU·g−1,范围-7.96 - -5.25日志10CFU·g−1;p < 0.001) (图2一个)。减少无意义的环丙沙星DPI组的CFU计数与安慰剂比较观察前42天和56块在一天84年重新加入。按方案分析,一个类似的模式意味着降低CFU计数在治疗和观察测试结束环丙沙星DPI组较安慰剂组(p < 0.001) (图2 b)。平均菌落数选择病原体在基线和测试结束了图3。
二次端点
更少的主题报道至少有一个恶化整个研究环丙沙星DPI组(22(36.7%)的60科目)比安慰剂组(25(39.1%)64例;风险比估计0.802,95%可信区间0.443 - -1.454;p = 0.605)。最近诊断为急性加重患者的数量要求每个时期提出了干预图4。其中,环丙沙星DPI组14个科目需要干预抗菌治疗,包括两名受试者需要住院治疗,与之相比,安慰剂组18个受试者需要抗菌疗法,包括五个受试者需要住院治疗(危险比估计0.674,95%可信区间0.324 - -1.402;p = 0.338(分层,分层生存率较中心小中心汇集))。所有科目的恶化需要根据研究抗菌疗法应该停止协议;然而,这三个科目(两个环丙沙星DPI组和安慰剂组)完成了研究。进一步的信息在这三个学科包括在网上补充材料。急性加重的数量要求在第一个42天(抗菌治疗28天的治疗和随访14天;时间可能影响最大的抗菌治疗)七环丙沙星DPI组和安慰剂组12。恶化的速度需要干预对象有或没有铜绿假单胞菌在两组基线相似(23.5%环丙沙星DPI组和安慰剂组的27.8%与23.1%的环丙沙星DPI组25.0%,安慰剂组,分别)。急性加重的概况提出了在线补充材料。
根除(阴性细菌培养;只观察结果有效的文化被认为是)在20(48%)42的环丙沙星DPI组的受试者相比,6个(12%)的51在第8天服用安慰剂的那一组(p < 0.001),在14个(35%)的40个科目环丙沙星DPI和四个(8%)49的服用安慰剂的那一组在测试结束(p = 0.001) (表2)。出现新的潜在的呼吸道病原体在受试者接受环丙沙星治疗少DPI比服用安慰剂的那一组(12和24个科目,分别)。新的病原体分离post-baseline相同频率的隔离在基线(表1),除了美国maltophilia孤立在五个科目在基线(两对环丙沙星DPI和三个安慰剂)相比,17个学科post-baseline(10环丙沙星DPI和七个安慰剂)。
痰液总量恢复在传输结束不到两组在基线;从基线变化百分比是-17.7%和-9.6%的环丙沙星DPI和安慰剂组,分别。更多的受试者明显的痰液颜色传输结束和环丙沙星的四周后续DPI组与安慰剂组相比(表3)。
FEV没有观察到的影响1或FVC环丙沙星DPI或安慰剂组。均值±sdFEV的变化1从基线到测试结束环丙沙星DPI集团是一个改进的0.06±8.36% pred和恶化的-0.40±10.06% pred安慰剂组。
意思是高敏c反应蛋白之间的值随机和传输结束环丙沙星DPI组减少,但增加在安慰剂组(-1.09 mg·L−1与4.02 mg·L−1分别;p = 0.173)。证据表明治疗效果绝对中性粒细胞计数显著降低环丙沙星DPI与安慰剂比较的测试结束(-0.36×106细胞·毫升−1与0.60×106细胞·毫升−1分别;p = 0.014)。
增加的最低抑制浓度(MIC) > 4 mg·L−1(定义为临床相关的系统性治疗水平与环丙沙星),这被认为是可能或可能与研究药物管理,据报道到研究结束的六个科目的环丙沙星DPI组和安慰剂组中没有对象的病原体:铜绿假单胞菌(n = 4),美国maltophilia(n = 1)流感嗜血杆菌(n = 1)。这些主题,过早地停止了研究和四个显示麦克风减少敏感水平的研究。一个主题与黏液状的铜绿假单胞菌维护阻力,达到30天(MIC 64 mg·L−1)和下降到4 mg·L−1(每天44和63)和8 mg·L−1在92天。一个主题在安慰剂组经历了短暂的增加麦克风美国maltophilia在传输结束从1 mg·L−14 mg·L−1。
在传输结束,意味着改变基线的SGRQ得分科目的环丙沙星DPI和安慰剂组为-2.52点和0.38点,分别指示环丙沙星DPI组的改善。调整后的平均差的SGRQ环丙沙星DPI与安慰剂比较分数为-3.56 (95% CI -7.3 - -0.1;p = 0.059);调整为基线SGRQ和研究中心。在响应方发现了类似的趋势分析:40%的受试者接受环丙沙星DPI和32%的受试者接受安慰剂的改善报告超过四分测试结束。
安全
治疗诱发的摘要,毒品和严重的AEs算法表4。没有发生死亡和严重的AEs在这个时期被认为是相关研究治疗。停药的研究总结图1。
整个研究(84天),22个科目环丙沙星DPI组(三个科目过早停止治疗)和26个科目在安慰剂组(6过早停止治疗)报道,至少有一个AE支气管扩张的恶化。其中18事件报道17个学科的环丙沙星DPI集团在13和14事件分为安慰剂组受试者“迟到事件”,发生>测试结束后7天。同样数量的受试者过早停止这项研究因为AEs在每个治疗组:19例(31.7%)受试者和23例(35.9%)受试者在环丙沙星DPI和安慰剂组,分别。
AEs特殊利益的环丙沙星DPI和安慰剂组包括支气管痉挛(三60和64例,分别;每组两个事件发生在治疗和治疗被认为是相关的)。没有investigator-reported AEs的支气管痉挛(总共6)会见了一些具体定义的支气管痉挛。治疗诱发咳嗽的AEs(0 60和5 64例,分别)和咯血(一个60和两个64例,分别)报告。
在实验室参数无显著变化记录在治疗组。Ciprofloxacin-induced肝功能试验或血清肌酐的变化没有检测到。
讨论
相对较少的随机临床试验已经进行了专门科目non-CF支气管扩张。定期、长期nebulised观察庆大霉素与non-CF显著受益主体的支气管扩张;然而,连续治疗需要,以确保持续的功效[18]。3个月随访,结果措施类似于基线(18]。支持的新疗法需要坚实的证据基础。
本研究旨在包括受试者慢性感染的有关病原体和支气管扩张与吸入足够的严重性值得考虑治疗的抗生素。我们包括与post-infective non-CF科目和原发性支气管扩张,占所有non-CF支气管扩张病例的70%和80%之间(19,20.]。我们排除了目的,对治疗的反应可能会受到复杂因素的影响,例如,可怜的粘液清除由于原发性纤毛运动障碍,过敏炎症和免疫缺陷。相对大量的研究中心招聘所需,但结果是决定性的,尽管这可能引入任何变化,以及治疗和中心之间的交互项的主要分析并没有显著(p = 0.214)。
当前研究的结果显示,第一次在non-CF支气管扩张,环丙沙星DPI细菌总量显著减少负载与安慰剂比较,经过28天的治疗。多three-log-fold减少细菌数量相当于>细菌减少99.9%负载。此外,更大比例的受试者接受环丙沙星DPI阴性细菌培养在传输结束比接受安慰剂。减少两个最流行的病原体的菌落计数non-CF支气管扩张,铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌与环丙沙星DPI,观察治疗。虽然研究没有动力表现出显著差异数量的受试者报告加重,观察趋势有利于环丙沙星DPI,这表明它可能是一个有用的代理这类患者的管理。减少肺部细菌负荷应减少气道炎症和恶化的风险,这是由观察痰脓的减少。之前的数据支持痰颜色之间的关联和支气管炎症(21]。因此,这项研究的结果显示一个新兴的模式对支气管扩张的病理生理学临床上有意义的影响。
最常见的给药间隔用于aerosolised现有抗菌药物或开发是一个周期28天治疗后28天的治疗。附近的一个迅速恢复到基线值之间的观察细菌负荷测试结束,研究结束的。然而,在56天,对应于这个提议骑车返回治疗方案,减少细菌的负担仍然明显。细菌负荷的快速下跌之后,反弹是一致的与环丙沙星DPI的明显影响发作的模式,即。抑制相对于安慰剂的42天的学习和发病率越来越相似。
使用这个方案的一个重要理由/ 28天(28天)治疗是减少抗菌的发展阻力。电阻可以开发后接触病原体的抗菌;28天治疗期间消除了抗菌的选择压力,使病原体的易感性返回对预处理水平(22,23]。发展潜在的阻力,麦克风的变化,是本研究中观察到:隔离环丙沙星DPI组从六个科目增加了麦克风测试结束,和随后的麦克风减少隔离从四个受试者报告了56天。
除了改善临床疗效参数,patient-reported趋势改善健康状况观察受试者接受环丙沙星DPI的SGRQ在传输结束,尽管短暂的治疗期。这是接近临床相关的改进(SGRQ -4.0分;更低的分数代表改进的HRQoL) (24]。这一趋势也观察到56天但不是在研究结束时,表明任何报道利益健康状况是暂时的。
环丙沙星DPI 32.5毫克b.i.d。是耐受性良好;AEs观察与呼吸系统疾病中常见的主题,最常报道的AE是急性加重(25,26]。在实验室参数无显著变化观察和与毒品有关的AEs的发生率低,两者没有显著差异观察环丙沙星DPI和安慰剂组。AEs的发病率与non-CF支气管扩张,包括支气管痉挛,咳嗽,咯血,在整个治疗期间很低。
环丙沙星DPI 32.5毫克实现显著减少细菌负荷与安慰剂比较的对象与post-infective或特发性non-CF支气管扩张的疾病概要和严重程度的考虑吸入抗生素治疗。环丙沙星DPI是耐受性良好b.i.d。28天。的改进与环丙沙星DPI次要临床观察和生命质量的端点未达到统计上的显著水平。进一步研究动力评估长期间歇环丙沙星DPI疗法的临床疗效因此需要这个病人的人口。
确认
所有分析都是由研究赞助商和数据审查委员会负责验证所有临床数据失败。作者还想承认d·比尔顿(英国伦敦皇家主管布朗普顿医院,地铁站)和g .帝诺(美国宾夕法尼亚大学医院,爸爸),为他们的工作在蒙蔽临时分析l·周(第三方统计;Axio研究西雅图,华盛顿,美国)和f·伍德沃德(变色龙国际通讯,伦敦,英国),提供医学写作服务与资金从拜耳制药公司。作者要感谢的主要调查人员在每个招聘中心:澳大利亚:约翰·阿姆斯特朗(亚历山德拉公主医院、布里斯班),迈克尔·贾(伯恩赛德战争纪念医院,Toorak花园,阿德莱德),哈维纽汉姆(墨尔本阿尔弗雷德医院),Fergal唐格(奥斯汀医院,海德堡,墨尔本),马修·彼得斯(康科德遣返综合医院、协和、悉尼),大卫Serisier(板牙卫生服务、南布里斯班)、菲利普•汤普森(查尔斯爵士Gairdner医院,Nedlands,珀斯);德国:Helgo Magnussen (Pneumologisches Forschungsinstitut GmbH是Krankenhaus Großhansdorf, Großhansdorf),斯蒂芬妮·科恩(der夏洛蒂约翰古腾堡大学美因茨,美因茨),Gerd斯塔尔(Klinik洛温斯坦dGmbH,洛温斯坦),安德烈亚斯•艾奇(Interdisziplinares Facharztzentrum萨克森豪森(IFS) Infektiologikum,法兰克福),奥拉夫Burkhardt (Zentralklinik坏贝尔卡,坏贝尔卡),Lutz Volgmann Pneumologische实践汉诺威Nordstadt,汉诺威,迦弗朗茨(Lungenpraxis威滕,威滕),阿克塞尔krok (Pneumologische Schwerpunktpraxis krok, Schaeben,施密特,科布伦茨),埃克哈德•贝克(IFG毛皮Gesundheitsforderung GmbH是一家研究所,Rudersdorf), Andres De Roux (Pneumologische实践Schloß夏洛滕堡,柏林),佩特拉Mikloweit (Pneumologisches Forschungsinstitut Hohegeest GbR,吉),卢茨·冯·优雅(实践沃尔特·梅耶,柏林)、托马斯·舒尔茨(mec GmbH,柏林);西班牙:萨尔格里罗Marcelino罗德里格斯和罗萨里奥阿里亚斯(维生素Hospitalario族德大学圣地亚哥,圣地亚哥德孔波斯特拉),皮拉尔Cordero(医院郡主大学克里斯蒂娜,巴达霍斯)Jaume Sauleda罗伊(医院儿子Dureta大学,马洛卡帕尔马);瑞典:安妮卡Hollsing(乌普萨拉CF中心,乌普萨拉);英国:约瑟夫Elborn(贝尔法斯特城市医院,贝尔法斯特),查尔斯·霍沃思(特医院,剑桥),Nabil Jarad(布里斯托尔皇家医院医院,布里斯托尔),保罗·沃克(安特里大学医院,利物浦)、安德鲁·威尔逊(诺福克和诺里奇大学医院,诺维奇);和美国:塔拉特Al-Shuquairat(中央犹他州诊所,普洛佛,UT),马克Metersky(康涅狄格大学,法明顿,CT) Varsha Taskar(德克萨斯大学健康、泰勒、TX),安吉拉·王(Scripps临床医疗集团,拉霍亚,CA),乔纳森Ilowite(温斯洛普大学医院,米尼奥拉,纽约州),何塞Marquina(肺、急救护理和睡眠医学、那不勒斯、FL),格温Huitt(丹佛市国家犹太人健康)和Ikeadi Ndukwu (La Porte县临床研究所,Inc .,密歇根市)。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究是由拜耳制药公司赞助的德国。r·威尔逊和a . De Soyza想承认的支持国家卫生研究所(NIHR)基础设施的形式NIHR生物医学研究单位资金(英国伦敦皇家主管布朗普顿医院,地铁站),综合当地研究网络融资(英国其它中心)。
临床试验
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00930982。
感兴趣的语句
利益冲突的信息可以发现与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
这篇文章是修改后的2016年4月来纠正错误的许可证信息。
- 收到了5月4日,2012年。
- 接受2012年9月15日。
- ©2013人队
收获开放的文章都是开放和分布式的条件下(188滚球软件创作共用署名非商业性3.0许可证)