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肺功能受损,以及由此引起的呼吸系统疾病,包括哮喘和慢性阻塞性肺病,可能源于早年生活[1- - - - - -3.]。全基因组分析研究(GWAS)通过测定1 s的用力呼气容积(FEV)发现,在那些欧洲血统的人群中,许多影响成人肺功能的单核苷酸多态性(SNPs)1),FEV1强迫肺活量(FVC)比。其中23个snp对两种FEV都有方向一致的影响1和FEV1/ FVC在儿童和成人[4]。
1998年至2002年期间,南安普顿妇女调查中心通过全科医生招募了12579名怀孕前的女性[5]。截至2003年底,已经诞生了这些女性,其中147有5个和14周龄之间测量婴儿的肺功能1973名婴儿,根据此前公布的方案[6]使用增加体积/快速压缩技术来测量功能性残气量的最大呼气流量(V′马克斯,FRC),FEV0.4、呼吸频率和依从性。DNA取自脐带血样本或6年随访时采集的颊部样本。对这147名儿童的DNA分别进行了上述23个snp的分析。这些snp是详细的表1。
线性回归分析每个SNP(0、1或2)的小等位基因计数与对数转换和年龄调整值对婴儿肺顺应性、呼吸率、FEV的影响0.4和V′马克斯,FRC。分析了孕妇吸烟、孕妇体重指数、社会阶层、出生体重、妊娠期和冠尾长度等可能的混杂因素。23个snp中每组(0、1或2个小等位基因)的平均n分别为71、50和9,检测3.7 ml·mmH的能力为80%2O−1小等位基因计数每增加一次依从性的变化。
与4个基因相关的5个snp与婴儿肺功能(表1)。Hedgehog相互作用蛋白(HHIP)有一个SNP (rs11100860)与依从性增加相关(p<0.001),另一个SNP (rs1032296)与依从性降低相关(p<0.05)。视黄酸受体β(RARB)(rs1529672)与增加相关V′马克斯,FRC(p<0.05),自然细胞毒性触发受体3 (NCR3SNP (rs2857595)与较低的呼吸频率相关(p<0.05),组蛋白去乙酰化酶4 (HDAC4SNP (rs12477314)与增加依从性和V′马克斯,FRC(p < 0.05)。表1总结了这些发现。这些效应在方向上都与之前的GWAS一致。
HHIP是已知有通过成纤维细胞生长因子10在肺癌发展中的作用(FGF10)及其肺支化控制[7],而RARB通过Wnt通路调控肺芽的形成和分支[8],而视黄酸在人类出生前后的肺部发育中起着关键作用[9]。HDAC4和NCR3在肺发育中的作用尚不明确,但前者可能调节肺功能的表观遗传效应。
肺的分支出现在假腺期,并在妊娠16周时完成[10];因此,RARB和HHIP可能在妊娠的前三个月产生影响。在正常肺中,早期分支是阻力的主要决定因素,因此,也是依从性的主要决定因素。这种大的气道功能表现为FEV1和FEV1/晚年的生活;因此,在这些snp和肺功能之间存在一种科学上可信的联系。
作为有先验这些snp和肺功能之间的联系的证据,我们还没有纠正snp的数量和肺功能测试。然而,即使应用Bonferroni校正(23个SNPs×4个肺功能测量),rs11100860HHIPSNP仍然是重要的。由于最初的GWAS与我们的队列人群相似,我们认为有理由假设所确定的关键snp可能是因果关系的良好代理标记。也有可能,目前的研究在检测婴儿肺功能和其他snp之间的重要联系方面不够有力。
我们接受小号码和多个测试是我们研究的限制;然而,这些结果可能链接早期胎儿肺发育,婴儿通过肺功能,成人肺功能和在以后的生活呼吸道发病率。这是肺功能的胎儿起源的机制识别一个有趣的起点。
脚注
利益声明
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