摘要
在肥胖男性受试者中,内脏脂肪与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)有关,而对超重男性和女性的研究有限。我们的目的是在相对非肥胖人群中研究OSA与内脏脂肪之间的关系,并评估2个月安慰剂控制的持续气道正压通气(CPAP)对腹部脂肪的影响。
81名OSA患者,22名中年男性和20名绝经后女性,以及19名男性和20名女性对照,在睡眠实验室进行了为期4晚的研究。腹部(内脏(VAT)和皮下(SAT)脂肪组织)和肝脏脂肪通过计算机断层扫描评估。在cpap和假cpap后对OSA患者进行重新评估。
男性呼吸暂停患者的VAT显著高于对照组,而女性呼吸暂停患者的SAT显著高于对照组。在两性中,阻塞性睡眠呼吸暂停均与肝脏脂肪增加有关。在男性中,呼吸暂停与VAT有关,而在女性中,它与皮下脂肪、内脏脂肪和总脂肪有关。CPAP对腹部和肝脏脂肪没有影响。
在超重男性中,内脏肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停有关,而在女性中,内脏肥胖与全身肥胖有关。对于超重的男性,我们的治疗目标应该是减少内脏脂肪及其代谢相关因素,而对于女性,体重减轻可能就足够了。短期CPAP治疗不会影响全身、腹部或肝内脂肪。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的睡眠障碍,最常见于肥胖中年男性[1]。然而,在一般人群样本中,50%患有呼吸暂停的男性不肥胖,而2%的女性患有睡眠呼吸暂停,绝经后阻塞性睡眠呼吸暂停患病率增加了四倍[2]。
阻塞性睡眠呼吸暂停与代谢综合征的典型特征有关,即。胰岛素抵抗、闷烧全身性炎症和内脏过度肥胖[3.]。肥胖男性的研究[3.- - - - - -5]和一项针对严重肥胖女性的研究[5研究表明,内脏脂肪明显高于体重指数(BMI)匹配的对照组。然而,只有一项针对日本非肥胖人群的研究表明,OSA患者的内脏脂肪含量高于对照组[6],而没有研究评估过非肥胖女性的内脏肥胖。日本的这项研究只纳入了非常少的非肥胖女性,因此无法按性别进行适当的分层分析。
此外,关于持续气道正压通气(CPAP)对体成分影响的研究很少,主要针对肥胖男性,且研究结果相互矛盾[4,7- - - - - -9]。
在目前的研究中,我们的主要目的是研究内脏和肝内脂肪在中年男性和绝经后女性及其对照组的OSA中的作用。尽管我们做出了努力,但我们的女性样本中还是有轻微肥胖的患者,因为:1)在宾夕法尼亚州中部,与国家标准相比,女性体重更重[2];2)临床和流行病学样本中女性OSA患者均高于男性[10]。第二个目标是评估安慰剂对照(假CPAP) 2个月CPAP治疗对体脂肪成分的影响。
材料与方法
主题
这项研究是由22名患有睡眠呼吸暂停的超重中年男性、19名年龄和bmi相匹配的非呼吸暂停对照组、20名绝经后的中年呼吸暂停女性和20名年龄相匹配的对照组完成的。
受试者是从睡眠障碍诊所(宾夕法尼亚州立大学医学院,Hershey, PA, USA)和通过社区广告招募的。为了符合这项研究的资格,呼吸暂停患者必须有足够严重的呼吸暂停,以保证推荐治疗[4]。这些标准包括呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI)为bb10事件·h−1女性的睡眠和bbb15事件·h−1为男性。女性选择了较低的阈值,因为女性的呼吸障碍指数平均较低,往往在较低的阈值出现症状[11]。对照组必须有AHI <5个事件·h−1在放映之夜,没有睡眠抱怨,睡眠时间百分比达到75%。
排除标准包括2型糖尿病病史、使用降糖药或空腹血糖水平为bb0 ~ 126 mg·dL−1在筛查时,持续感染、类风湿关节炎、失眠、嗜睡症和使用特定药物(精神药物、类固醇、拟交感神经药物或交感神经解药或女性激素治疗)。酒精摄入量通过两个问题进行评估:1)你摄入酒精吗?2)如果是,每天喝多少?不饮酒者或轻度饮酒者被定义为摄入<0.25 g·天的人(包括男性和女性)−1中度饮酒者为摄入<30 g·d的男性−1摄入量<20 g·d的雌性−1[12]。女性参与者每天摄入的“标准饮料”均不超过一杯,男性参与者每天摄入的“标准饮料”均不超过两杯。12]。绝经被定义为自我报告至少12个月没有月经或有手术引起的绝经史(即。全子宫双侧卵巢切除术)。该研究得到了大学机构审查委员会(宾夕法尼亚州立大学医学院)的批准,所有参与者都提供了书面知情同意书。
程序
睡眠实验室
对每位参与者进行了全面的医疗评估,包括病史、体格检查、常规实验室检查和睡眠史。获得人体测量参数,并根据体格检查中测量的身高和体重计算BMI。所有潜在的参与者在睡眠实验室使用标准的多导睡眠图程序进行一晚8小时的筛选[13]。符合入选标准的受试者在睡眠实验室连续监测4晚(1个适应夜和3个基线夜)。
研究设计包括两个连续2个月的CPAP (Ultra Mirage II鼻罩;S8 Escape, ResMed, San Diego, CA, USA)或假性cpap治疗OSA患者的平衡顺序(即。其中一半被分配到CPAP/假CPAP序列,另一半被分配到假CPAP/CPAP序列)。患者对治疗保持盲法,并在每2个月结束时进行重新评估。睡眠记录的评分独立于对实验条件的任何了解[13]。此外,呼吸数据如前所述被量化[3.]。
计算机断层扫描
这些测量的目的是评估腹部内脏,皮下和肝脏脂肪区室。通过L1、L2、L3、L4和L5腰椎中部椎体取轴向3-mm切片。要扫描的具体水平是从最初的矢状面地形图定位。扫描使用somatom 16层MDCT扫描仪(Siemens Medical solutions, Malvern, PA, USA),使用120 kV和200 mA,切片厚度为3-8 mm,矩阵为512×512,像素尺寸为0.585-0.859 mm。没有静脉注射或口服造影剂。
计算机断层扫描(CT)范围为-120至-40霍斯菲尔德单位(HUs),用于覆盖所有脂肪。计算每个水平的总横截面积,以便使用Adode Photoshop Elements 5 (Adobe Systems Inc., San Jose, CA, USA)计算腹腔内、皮下和总脂肪。在我们的实验室中,使用Adobe进行CT脂肪评估的评分者内部和评分者之间(两个评分者)的相关系数分别为0.98和0.97。
皮下脂肪组织(SAT)定义为皮肤表面与背部和腹壁肌肉组织外缘之间的脂肪,腹内脂肪定义为背部和腹壁肌肉组织形成的腔内脂肪。我们选择Adobe Photoshop而不是其他软件进行腹部脂肪量化,因为它允许手动选择皮下/内脏脂肪。这可以用“魔棒”来勾勒出信号强度相似的区域。这种方法的一个优点是,它允许操作员进行校正,例如当腹壁肌肉很薄时,不像其他市售的自动化包装(见在线补充材料)。
通过测量肝脏衰减值的绝对数量(以hu表示),使用L1中腰椎水平的CT切片来评估肝脏脂肪变性。根据这种方法,溶血酶的数量越少,组织密度就越低,因此脂肪含量就越大[14]。
评估由一名调查员进行,他不知道受试者的状况(即。控制或呼吸暂停)或治疗阶段。
在研究期间,患者被要求保持他们的日常计划、卡路里/脂肪摄入量和身体活动水平的稳定。由于研究设计的原因,饮食习惯和热量摄入/能量消耗没有以每日为基础进行评估,因为这是不可行的。然而,我们在整个研究阶段使用标准化问卷评估了运动习惯/代谢当量[15]。
血液样本
在禁食12小时后,在睡眠实验室的第一个晚上的早晨,在睡眠呼吸暂停的基线和CPAP和假CPAP阶段抽取血液样本。评估空腹血清总胆固醇和甘油三酯水平。高甘油三酯血症定义为血清甘油三酯水平≥150 mg·dL−1或者使用降脂药物。
CPAP和假CPAP的使用
所有OSA患者按随机顺序连续接受CPAP和假CPAP治疗。该研究的设计还包括两个治疗阶段之间的干预1周洗脱期。在一项通宵多导睡眠图研究中,确定了最佳的鼻CPAP压力,作为消除所有呼吸事件和打鼾、二次唤醒和在快速眼动睡眠和仰卧位时动脉氧饱和度去饱和发作所必需的压力。在假cpap阶段,患者使用相同的机器(S8 Escape, ResMed, USA),但施加的压力设定为1 cmH2使用改良口罩时为0。该口罩(Ultra Mirage II鼻口罩)通过增加气流限制器和增加呼气口的数量进行了改进。通过计算患者通过机器呼吸的时间,而不仅仅是机器打开的时间,每天监测CPAP的使用情况。此外,一位呼吸治疗师定期访问每位患者的家中,以持续加强CPAP依从性,并向我们提供有关CPAP使用的信息(每天使用的小时数,压力设置和面罩泄漏)。在假cpap阶段,呼吸治疗师也继续访问患者。患者、研究人员和呼吸治疗师在治疗阶段都是盲的。
统计分析
对于各组基线特征的比较,采用独立样本t检验。由于女性呼吸暂停患者明显比对照组重(p<0.05),我们采用协方差分析(ANCOVA)在适当的地方调整这一差异。此外,为了解决我们的女性呼吸暂停者和对照组的BMI差异显著的问题,我们设法创建了两个亚组,呼吸暂停者和对照组的女性,匹配BMI,并使用方差分析比较他们的腹部脂肪分布。由于大多数女性窒息者为轻度肥胖,我们选择BMI≥28 kg·m的受试者−2,总共有31名受试者(13名对照组和18名呼吸暂停患者)。在同时控制年龄和BMI的影响后,我们还使用ANCOVA对两组进行比较。为了比较呼吸暂停组在基线、假CPAP和CPAP期后的特征,采用方差分析进行重复测量分析。年龄、BMI、身高数据以均数±表示sd其余为平均值±se。
对于脂肪数据分析,我们创建了两个变量,即总内脏脂肪组织(VAT)和总SAT面积(在总结了各级CT导出的脂肪面积后),作为总内脏/皮下脂肪量的指标。总脂肪是总增值税加上总SAT的总和。
采用性别特异性线性回归分析,探讨一般肥胖(BMI)和腹部脂肪储备变量(内脏/皮下)与呼吸暂停(AHI)之间的关系。对每个变量都进行了性别特异性模型,即。BMI,总SAT,总VAT和总脂肪(VAT+SAT)分别,年龄是这些模型中唯一需要调整的协变量。为了使呼吸暂停和每一种肥胖测量之间的关联在性别上具有可比性,我们将AHI增加1点表示为性别特异性肥胖变量增加1个标准差。
虽然我们的对照组和呼吸暂停的女性在BMI方面不匹配,但我们没有在模型中插入BMI,因为它与其他肥胖指标,特别是皮下脂肪和腹部总脂肪有很强的相关性。最后,在我们匹配的对照组和有呼吸暂停的女性样本中,为了进一步探索这些关联,我们重复了类似的分析。
根据第2天和第3晚的平均值计算睡眠变量。以p值<0.05为差异有统计学意义。所有分析均使用SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行。
结果
人口统计,睡眠和呼吸数据
参与者的人口学特征和睡眠特征见表1。
男性
两组在人体测量变量上相似,除了腰臀比(WHR)有显著性差异。睡眠呼吸暂停患者的睡眠质量比对照组差。他们在第一阶段非快速眼动睡眠(NREM)、睡眠后清醒时间(WASO)、总清醒时间(TWT)中所占的比例明显较高,而在总睡眠时间(TST)和第二阶段非快速眼动睡眠(NREM)中所占的比例明显较低。
女性
在控制BMI后,颈腰围和腰臀比无显著差异。4名女性对照组和6名女性窒息者手术诱导绝经(p = 0.36)。睡眠方面,女性OSA患者WASO、TWT显著增高,TST明显降低。在两性中,2个月的CPAP治疗导致睡眠和呼吸变量的显著改善,而假CPAP没有显著效果。
男性平均每晚使用CPAP的时间为6.01±1.19小时,女性为6.00±1.32小时,22名呼吸暂停患者中有20名男性和20名女性中有18名符合常规使用者标准(3名受试者),除4名患者(1名男性和3名女性)外,其余患者每晚使用该设备至少4小时。同样,男性和女性的平均每晚使用假cpap的时间分别为5.18±1.42小时和5.27±1.51小时。
腹部脂肪组织分布和血脂水平
男性
睡眠呼吸暂停患者的腹腔内内脏脂肪含量在所有五个水平上都明显较高(表2)。此外,OSA患者的VAT总面积明显高于对照组。相比之下,两组在任何水平或总SAT以及总脂肪(表2)。此外,在对照组中,内脏脂肪量低于皮下脂肪(VAT/SAT比25)th百分位数0.46,第75百分位数0.88),而呼吸暂停患者表现为腹部脂肪沉积逆转表型(VAT/SAT比值bbbb1,第25百分位数0.88,第75百分位数1.20)。OSA组的甘油三酯水平和高甘油三酯血症的患病率明显较高(表2)。
女性
各CT切片的内脏脂肪面积和总VAT面积在对照组和呼吸暂停组之间相似。相比之下,L2和L3水平的皮下脂肪面积以及总SAT面积在OSA组中显著增加,L1有轻微显著的趋势。总脂肪含量也显著高于(表2)。在性别特异性腹部脂肪分布表型方面,呼吸暂停组和对照组的女性相似[16,17],皮下脂肪高于内脏腹部脂肪(对照组:VAT/SAT比值0.39,第25百分位0.27和第75百分位0.45;呼吸暂停受试者:VAT/SAT比值0.38,第25百分位0.27,第75百分位0.50)。女性呼吸暂停患者有较高的高甘油三酯血症患病率和较高的甘油三酯水平(表2)。
在配对组中,只有皮下脂肪和总脂肪(表3)。两组之间增值税/SAT比率的分布也相似。
在两性中,窒息者的肝脏脂肪含量显著升高与控制(表2),但在相同的呼吸暂停状态下,性别间没有差异。
我们还比较了相同呼吸暂停状态下不同性别的空腹血脂水平。对照组男性和女性的血脂水平没有显著差异,尽管男性内脏脂肪增加。当我们比较患有OSA的男性和女性的空腹胆固醇或甘油三酯水平时,使用t检验或ANCOVA来调整BMI(数据未显示)均未观察到显著差异。性别相关分析显示,在两性中,甘油三酯水平升高与内脏脂肪量增加相关(女性:r = 0.51, p<0.01;男性:r = 0.35, p = 0.03)和肝脏脂肪量(女性:r = -0.31, p = 0.05;男性:r = -0.28, p = 0.07)。
最后,控制组和呼吸暂停组之间的身高没有显著差异(表1),因此脂肪区域的显著差异不能用身高差异来解释。
呼吸暂停与脂肪组织间室的关系
男性
在对照组和呼吸暂停男性中,内脏脂肪量是唯一与呼吸暂停显著相关的变量(表4)。由于患有呼吸暂停的男性和他们的对照组在一般肥胖(BMI)上是一致的,我们没有预料到一般肥胖和男性呼吸暂停之间有显著的联系(见在线补充材料)。
女性
在我们的样本中,所有的肥胖指数都与呼吸暂停显著相关。这可能在很大程度上反映了我们未能将对照组和呼吸暂停女性的BMI进行匹配;这可能也限制了我们识别内脏脂肪作为重要变量的能力,我们在男性样本中做到了这一点。在这个初始样本中,在控制了年龄之后,所有类型的腹部脂肪都与呼吸暂停有关。在我们匹配的BMI亚组中也发现了与腹部脂肪堆积相似的结果(表4)。
CPAP对睡眠和呼吸变量的影响
男性平均每晚使用CPAP的时间为6.01±1.19小时,女性为6.00±1.32小时,而22名呼吸暂停男性中有20名,20名呼吸暂停女性中有18名符合常规使用者标准(3例),除4名患者(1名男性和3名女性)外,其余患者每晚使用该设备至少4小时。同样,男性和女性的平均每晚使用假cpap的时间分别为5.18±1.42小时和5.27±1.51小时。
CPAP对肥胖的影响
参与者的身体活动习惯在整个治疗阶段保持相似(数据未显示)。在整个研究过程中,参与者的身体质量指数没有变化。在CPAP或假CPAP治疗后,两性脂肪组织分布和数量均无明显变化(表7和8)。为了探索CPAP依从性的潜在作用,我们进行了性别特异性的多元回归分析,其中从基线到CPAP后脂肪量的差异(VAT为ΔVAT, SAT为ΔSAT)是因变量,每晚CPAP使用的时间是预测因子,基线时的脂肪量是协变量。使用CPAP对脂肪沉积均无显著影响(女性ΔVAT: β = 0.08, p = 0.75;女性ΔSAT: β = -0.18, p = 0.49;男性ΔVAT: β = -0.32, p = 0.18;男性ΔSAT: β = 0.36, p = 0.17)。经CPAP或假CPAP治疗后肝脏脂肪量无明显变化(表7和8)。此外,每晚使用CPAP的小时数与CPAP后基线之间的肝脂肪差异量(其中差异为基线时的肝脏脂肪减去CPAP后的肝脏脂肪)之间不存在显著相关性(r = -0.29, p = 0.24)。
讨论
本研究的主要发现是,在超重男性中,与肥胖相似,内脏脂肪是与呼吸暂停相关的主要脂肪类型,而在女性中,它是全体性肥胖。
在呼吸暂停的男性中,腹腔内内脏脂肪量显著高于对照组,而皮下腹部脂肪量没有差异。在对照组中,内脏脂肪量低于皮下脂肪量(VAT/SAT <1),而在腹部脂肪总量相同的情况下,呼吸暂停男性呈现相反的腹部脂肪沉积表型(VAT/SAT >1)。此外,只有内脏脂肪量与呼吸暂停严重程度有关。这些发现与我们之前在男性阻塞性睡眠呼吸暂停肥胖患者中的发现一致并扩展了这些发现[3.,4]。
在女性中,在调整BMI后,观察到的唯一显著差异是皮下脂肪和总腹部脂肪。呼吸暂停与两种类型的脂肪以及腹部总脂肪有关,这表明最重要的预测因素是普遍肥胖。这可以从以下事实中反映出来:在临床和流行病学样本中,患有阻塞性睡眠呼吸暂停的女性比患有呼吸暂停的男性重[10],这表明与男性相比,女性患阻塞性睡眠呼吸暂停综合症需要更大程度的肥胖。我们预计,在绝经后患有阻塞性睡眠呼吸暂停的女性中,与患有呼吸暂停的男性相似,内脏脂肪将是常见的腹部脂肪类型,即。他们的VAT/SAT比例分布与我们的窒息男性相似,因为OSA和白天过度嗜睡在患有多囊卵巢综合征的肥胖和非肥胖绝经前女性中也很常见,多囊卵巢综合征是一种与内脏脂肪和胰岛素抵抗相关的疾病[18,19]。这可以用以下事实来解释:尽管在一般人群样本中,绝对内脏脂肪量在绝经后会增加[16],腹部脂肪组织的相对分布模式(即。增值税/增值税比率)保持相对稳定[16,17],只会变成更“机器人”的类型(即。超重肥胖女性的内脏脂肪积累较高,且仅在60岁[17]。在我们的研究中,患有呼吸暂停的女性的平均年龄为57岁,这可能解释了没有发现内脏肥胖的事实。有趣的是,在流行病学研究中,女性呼吸暂停和代谢综合征的患病率在60岁后达到高峰[2]。
有人提出,由于皮下脂肪细胞的储存受损,内脏脂肪量的增加代表了多余游离脂肪酸的分流部位[20.]。在这种状态下,较大的脂肪细胞可能下调脂质基因,试图限制甘油三酯储存的扩张,防止代谢有害的表型[21]。这种状态下最糟糕的代谢状况表现为内脏脂肪多于皮下腹部脂肪[21],它描述了即使是小脂肪细胞储存脂肪的能力也会降低,导致血脂水平大幅上升,这是我们在OSA男性患者中看到的一种表型。肝内脂肪也被认为是脂质分流的异位部位,并与内脏脂肪一起与血脂症有关[22]。在目前的研究中,我们评估了空腹血脂水平;然而,在横断面和前瞻性研究中,餐后高甘油三酯血症被认为是心血管发病率和死亡率增加的更好预测指标[23,24]。内脏脂肪与脂血症的关系被认为是造成两性间血脂水平差异的原因。然而,我们没有发现相同呼吸暂停状态的男性和女性之间存在这种差异,尽管总内脏脂肪量存在差异。这可能是由于绝经后雌激素保护作用的丧失,也可能反映了我们研究的局限性,我们没有评估餐后脂质水平。最后,内脏脂肪对胰岛素不太敏感[25],并且比皮下脂肪更多的细胞、血管和神经支配,所有这些因素都容易导致更差的代谢和促炎特征。
我们使用CT来评估腹部脂肪组织的重新划分,这与人体测量指标相反[26,27]或双能x射线吸收仪[28,可以相当准确地测量特定的腹部脂肪区室。此前只有一项研究使用了CT,得出的结论是,患有呼吸暂停的女性内脏脂肪含量高于对照组[5]。然而,研究参与者严重肥胖,两组在年龄上有显著差异(50 - 10岁),这是一个没有考虑到的混杂因素[16]。
CPAP治疗对机体成分的影响并不一致。两项研究表明,CPAP可以减少内脏脂肪的数量[7,8]。然而,我们的负面发现与之前的两项研究一致[4,9]。一种可能的解释是,在我们的研究中,要么持续时间(2个月)太短,无法观察到显著的影响,要么研究没有足够的能力来检测这种差异。尽管如此,米unzer等。[9],其总研究样本量与我们相似,即使在8个月的CPAP治疗期后,也没有发现显著差异。与我们的研究结果一致,两项研究报告,在接受CPAP治疗的男性和女性临床样本中,经过1年的随访,体重没有改善[29,30.]。
我们的发现对阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制和治疗具有重要意义。先前有报道称,解剖异常在非肥胖睡眠呼吸暂停患者中非常普遍,并可能导致该疾病的发病机制[31]。我们的研究表明,与肥胖男性类似,内脏脂肪也是超重男性呼吸暂停的最强因素。此外,由于肥胖是男女阻塞性睡眠呼吸暂停的主要危险因素,因此建议减肥以改善肥胖/病态肥胖男性和女性的这种状况[32,33]。最后,应制订更多针对性别的办法。例如,虽然通过运动和药物等手段减少内脏脂肪可能是超重男性的主要治疗目标,但整体减肥可能对女性更有利[34- - - - - -36]。
目前的研究有一些局限性。最重要的限制是其在BMI方面无法与呼吸暂停女性和对照组女性相匹配,然而,我们女性参与者的体重处于睡眠障碍诊所评估的OSA女性患者BMI或流行病学样本中检测到的BMI的低端[2]。绝经后女性的选择是基于她们之前或目前没有使用激素治疗的自我报告,以及自上次月经周期以来的时间。此外,其主要的横断面性质不能确定所研究关联的因果关系,但我们只能报告显著关联。最后,当前研究的另一个可能的局限性是,由于研究设计的原因,这是不可行的,因此没有每天评估饮食习惯和热量摄入/能量消耗。然而,我们在整个研究阶段使用标准化问卷评估了运动习惯/代谢当量。此外,呼吸暂停男性和女性的平均BMI在cpap /假cpap后没有显著变化,这一事实强烈表明能量摄入也保持不变。
总之,在男性中,内脏过度肥胖与呼吸暂停的存在和严重程度密切相关,独立于一般肥胖。在女性中,整体肥胖似乎与呼吸暂停状态更密切相关。这种差异可能表明需要针对性别的治疗策略,例如通过运动或男性药物治疗来减少内脏脂肪[35,36和女性体重减轻[34]。然而,我们的结果应该被认为是初步的,并指出需要进一步的研究,以阐明这一问题在老年绝经后女性,腹部脂肪分布发生更大的差异。还需要进一步的研究来探索两性之间可能的病因差异。最后,尽管2个月的CPAP治疗可显著改善睡眠和呼吸事件,但似乎并未显著影响腹部脂肪分布、肝脏脂肪积累或全身肥胖,因此,应与其他治疗干预措施联合使用,以充分保护OSA伴发的代谢和炎症异常。
脚注
本文的补充资料来自www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项工作由NIH拨款R01 HL 64415支持。
利益声明书
没有宣布。
- 收到了2011年10月20日。
- 接受2012年6月7日。
- ©2013人队