摘要
咳嗽是最常见的医疗咨询原因之一,与上呼吸道感染(URTIs)相关的急性咳嗽是一个全球性问题。在其他健康志愿者抱怨与URTI症状相关的咳嗽时,我们旨在评估咳嗽的客观和主观测量方法及其可重复性,并进行功率计算,以设计未来的研究来测试治疗方法。
我们研究了54名患有急性咳嗽(<3周)的健康志愿者(中位年龄22岁(四分之一区间为21-26岁),64%的女性,1秒内平均用力呼气量为97.6±10.5%)。所有受试者均进行24小时动态咳嗽监测,并连续2天使用视觉模拟评分(VAS)报告咳嗽频率和严重程度。对交叉和平行组研究设计进行样本量计算。
目的咳嗽频率高(第一阶段:几何平均12.1次·h−1(95%CI 9.7-15.2)),并显著下降(第二阶段:9.0次咳嗽·h−1(95% ci 6.9 - -11.6);p < 0.001)。客观咳嗽频率的重复性(类内相关系数(ICC)=0.94, p<0.001)高于报告咳嗽频率(日间VAS ICC=0.784, p<0.001)。交叉/平行研究要求每组<15和<41名受试者分别检测90%功率下咳嗽频率降低50%。
急性咳嗽频率在任何48小时内都是高度可重复的,允许在研究新型止咳药的有效性时使用小样本量。
急性咳嗽(持续时间少于3周)通常由病毒性上呼吸道感染(URTI)引起[1),而咳嗽是人们求医的最常见原因[2- - - - - -4].成年人平均每年患尿路炎2 - 4次[5- - - - - -7有证据表明,93%的病例伴有相关咳嗽[8].急性咳嗽是一个全球性问题,由于生产力损失、医疗成本和非处方(OTC)药物的购买,每年估计给英国经济造成9.79亿英镑的损失[9].
泌尿道感染引起的咳嗽平均持续时间为2.4周[8,10];然而,这些数据依赖于患者的咳嗽报告,这是一个潜在的局限性,因为这些措施往往与其他几种情况下的咳嗽的客观量化不相关[11- - - - - -14].虽然急性咳嗽通常和慢性咳嗽一样是自限性和短暂性的,但它会严重损害生活质量[15],甚至可能诱发慢性咳嗽[16].
尽管急性咳嗽问题严重,但很少有研究评估现有非处方咳嗽药的有效性。大多数研究表明,目前的疗法并不比安慰剂更有效,因此不能推荐使用[17].这一情况,再加上人们对儿童用止咳药安全性的日益担忧,已导致药物及保健产品监管局和美国食品及药物管理局对其使用加以限制[18- - - - - -20.].
直到最近,由于缺乏有效的咳嗽评估工具,现有和新的止咳疗法的测试一直受到限制。然而,我们发现,使用定制的数字录音设备,可以记录和客观量化门诊病人24小时内的咳嗽声[21].URTI急性咳嗽的治疗研究通常被认为是特别困难的,因为它的短暂性,需要大型平行设计研究和显著的安慰剂效应[22,但作为这些认知基础的研究仅测量了持续3小时的咳嗽[23,24].对门诊病人长期急性咳嗽的客观测量可以克服这些困难。因此,本研究的目的是:1)测量患有急性咳嗽和泌尿道感染症状的健康成人的客观门诊咳嗽频率;2)确定与URTI症状相关的急性咳嗽的短期变异性;3)了解咳嗽客观指标与主观指标之间的关系;4)进行功率计算,为未来新型止咳药的研究设计提供依据。
材料和方法
主题
其他健康成人如有咳嗽持续时间小于3周,且目前或以前有提示病毒性尿路感染的症状史(即。通过海报广告至少招募了一名流鼻液、打喷嚏、后鼻滴、鼻塞、喉咙痛、声音嘶哑、发烧和头痛的人。排除当前吸烟者和有>20包年吸烟史的戒烟者,以及肺活量(1秒内强迫呼气量(FEV))异常者1) <80%预测或FEV1/强迫肺活量(FVC) <0.7)。服用血管紧张素转换酶抑制剂、可待因或其他止咳药物(包括OTC治疗)的受试者也被排除。所有受试者均提供书面知情同意,并获得当地伦理委员会批准(Tameside and Glossop 08/H1013/81;英国曼彻斯特)。
研究设计
受试者参加转化研究设施(南曼彻斯特大学医院,曼彻斯特,英国)连续三天。第一次就诊时,收集病史,根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准进行肺活量测定[188bet官网地址25],假设符合纳入和排除标准,受试者配备一个流动咳嗽监测仪,并提供症状日记(第1阶段)。24小时后受试者再次参加;更换咳嗽监测器电池和记忆卡,并提供另一份症状日记(第2阶段)。最后一次来访是在24小时后,摘掉咳嗽监测器并收集症状日记。在研究期间不允许使用非处方药。
方法
URTI的症状
在初次就诊时,记录有鼻漏、打喷嚏、后鼻滴、鼻塞、喉咙痛、声音沙哑、发烧和头痛。受试者也要报告咳嗽何时开始以及痰液的颜色、频率和量。
客观的咳嗽频率
使用定制的带有翻领和胸壁麦克风的装置(Vitalojak;Vitalograph Ltd, Maids Moreton, UK)。每小时爆发性咳嗽的次数[26]由一个受过培训的人(K. Sunger)使用音频编辑包(Adobe Audition 3.0;Adobe,圣何塞,加州,美国)。我们已经验证了这种针对视频记录的咳嗽计数的技术[27,并在训练有素的观察员之间达成了极好的一致[14,28,29].为了方便人工计数,静音和低水平背景噪音被经过验证的定制软件删除[30.].受试者记录了每次记录的睡觉和起床时间;这些定义了白天和晚上的咳嗽率。
主观咳嗽措施
采用视觉模拟评分(VAS, 100mm)评估受试者对咳嗽的感觉。每24小时受试者记录:1)咳嗽频率(0 mm:无咳嗽,100 mm:最严重咳嗽);2)严重程度(0 mm:无咳嗽,100 mm:严重咳嗽);3)咳嗽导致入睡困难(0毫米:完全没有,100毫米:无法入睡)。
分析
采用SPSS 15.0版本(SPSS Inc, Chicago, IL, USA)和SAS 9.2版本(SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)进行分析。主要终点,24小时咳嗽频率,是正倾斜的,因此日志转换允许参数分析;对于其他变量采用非参数检验。使用类内相关系数(双向、随机效应)评估会话之间的重复性。计算咳嗽测量之间的Spearman相关系数。
由于白天咳嗽频率具有较高的重复性,且大于夜间,因此利用白天咳嗽频率数据估计平行组和交叉设计对应的方差参数。使用PROC GLIMMIX (SAS Institute, Inc.)将两种广义线性混合模型拟合到日间总咳嗽计数。每个模型对记录会话都有固定的影响,使用白天记录的长度作为日志偏移项,并假设响应遵循负二项分布(日志链接函数)。交叉设计模型在线性预测器上有一个附加的随机受试者效应项。在简单的未来平行和交叉研究设计下,使用相应的方差参数估计来获得治疗效果的标准误差。该标准误差用于计算检测积极治疗相对于安慰剂治疗咳嗽率降低50%的能力(双侧试验,α=5%)。由于治疗效果的标准误差(也就是药效)也取决于安慰剂的反应,我们推导了几条药效曲线来涵盖未来安慰剂反应率的范围。欲了解更多详情,请参阅在线补充材料。
结果
报道URTI的症状
在报道的鼻炎症状中,79.3%为流鼻液,72.4%为打喷嚏,70.0%为鼻后滴涕,84.5%为鼻塞,72.4%为喉咙痛,44.8%为发烧,55.2%为头痛。研究开始时报告的咳嗽持续时间中位数为4天(IQR 3.0-7.0天),咳嗽开始后平均为1.4±2.2天。63.8%的受试者描述了生产性咳嗽,其中97.3%的受试者每天咳痰,2.7%的受试者每周咳痰。71.1%的人每天咳一茶匙痰,24.3%为一汤匙痰,2.7%为一杯痰。35.1%描述痰液为绿色,27%为黄色,8.1%为透明,5.4%为白色,24.3%不知道痰液的颜色。
急性咳嗽的措施
客观的咳嗽频率
在两个研究阶段的咳嗽测量方法的比较被总结在表1.从研究第1阶段到第2阶段,客观咳嗽频率显著下降,中位数为-2.4次咳嗽·h−1(IQR -7.8 - -0.1咳嗽·h−1)和-28.2% (IQR -42.6−-1.2%);参见在线补充图E1的Bland-Altman图。分别考虑白天和夜间,只有白天咳嗽频率明显下降;平均咳嗽次数为-3.8次·h−1(IQR -11.2−-0.2咳嗽·h−1)和-28.0% (IQR -44.3−-2.7%)。第1或第2阶段的24小时咳嗽率与报告的咳嗽或感冒开始的时间之间没有显著相关性。研究期间日间咳嗽率的差异也与报告的咳嗽开始时间(r=0.05, p=0.72)或感冒开始时间(r=0.18, p=0.18)无关(图2).
女性24小时咳嗽频率与男性无显著性差异(几何平均为13.7次·h)1(95% CI 10.2 - -18.4)与9.8次咳嗽·h(95%可信区间6.8-14.1);P =0.15)或白天(P =0.17)或夜晚(P =0.21)。年龄对咳嗽频率无明显影响(r=0.4, p=0.79)。
咳嗽有明显的日变化,白天的咳嗽频率明显高于夜间(p<0.001和p<0.001)。图3显示前24小时记录期间所有受试者在每个时间点的咳嗽频率中位数。值得注意的是,每个人的咳嗽频率在每小时之间都有很大的变化,尽管有趣的是,这些变化在两个疗程中往往是相似的(图4).
主观咳嗽措施
日间咳嗽频率VAS与客观咳嗽频率相似,但夜间变化显著;参见Bland-Altman图的在线补充图E2和E3。相比之下,VAS测量的咳嗽严重程度和睡眠潜伏期在治疗期间没有显著变化。
咳嗽测量之间的关系
每个研究阶段的客观咳嗽率和VAS测量之间存在显著的弱-中度正相关(r= 0.28-0.59)(详情见在线补充表E2)。
用于未来急性咳嗽研究设计的样本量
在交叉和平行组研究中,样本量与检测白天咳嗽频率减少50%(与安慰剂相比)的能力之间的关系显示在图6a和b,分别。研究还显示了不同安慰剂效应的影响;例如,如果安慰剂反应率为平均5次咳嗽·h−1,绿色线显示检测2.5咳嗽·h的功率−1与总受试者人数相比,如果安慰剂咳嗽率为25次·h−1,黄线显示检测12.5咳嗽·h的功率−1减少。
讨论
这是第一个研究24小时客观咳嗽频率及其重复性的健康受试者抱怨急性咳嗽与URTI症状。咳嗽频率高,在受试者之间表现出显著的差异。虽然客观咳嗽频率在第1至第2阶段显著下降,但它具有高度可重复性,特别是与VAS对咳嗽频率、严重程度和睡眠潜伏期的评分相比。此外,客观咳嗽频率的变化很难通过咳嗽频率VAS评分的变化来预测。基于这些数据的功率计算表明,即使考虑到大量的安慰剂效应,止咳效果也可以在少数受试者中观察到,特别是如果被测试药物的特性允许交叉设计研究的话。
值得注意的是,急性咳嗽的平均咳嗽频率与我们之前报道的就诊于专科诊所的慢性咳嗽患者的咳嗽频率相当(>8周持续时间)[11,26],并超过慢性阻塞性肺病等疾病所观察到的发病率[12),哮喘13]和囊性纤维化[14].这增加了类似的机制驱动急性和慢性咳嗽的可能性,一项研究确实表明,三分之一的慢性咳嗽患者报告他们的咳嗽是由泌尿道感染引起的[16].不像慢性咳嗽[32,在本研究人群中,我们没有观察到年龄或性别对客观咳嗽频率的任何显著影响,但样本量可能不足以检测这些影响。然而,这与研究结果一致,即男性和女性患有急性咳嗽的患者在咳嗽特异性生活质量得分上相似,而慢性咳嗽患者的得分则低于女性[15].
正如对病毒性疾病的预期,咳嗽率从第1阶段显著下降到第2阶段,与咳嗽迅速消退保持一致[8].虽然不可能从这项研究中确定咳嗽频率下降的机制,但重要的是要认识到客观咳嗽频率仍然是高度可重复的。这似乎是矛盾的,但咳嗽率的下降在第1阶段的咳嗽频率范围内是一致的,患者的排名顺序(在咳嗽率方面)在第2阶段仍然非常相似;因此,尽管绝对咳嗽率下降,但受试者内部(第1和第2阶段)的咳嗽频率变异性远小于受试者之间(每个阶段)的咳嗽频率变异性,导致类内相关系数和重复性较高。这一发现对未来的试验设计具有重要意义,表明在48小时内利用客观的咳嗽频率测量进行交叉研究是可行的。这样的研究设计只适用于起病快/抵消快且患者疗效相同的短效药物,而不考虑其基线咳嗽率;然而,这些特征可能是治疗急性咳嗽所需要的。值得注意的是,咳嗽或感冒症状的发病日期并不能预测客观咳嗽频率,这表明病毒性疾病中客观咳嗽计数的轨迹是高度可变的。因此,在3周的急性咳嗽时间窗内,没有必要针对任何特定的报告症状持续时间的患者进行招募。
安慰剂效应在治疗急性咳嗽中的重要性经常被强调,它可能是某些咳嗽药物高达85%疗效的原因[24].这些巨大的影响通常是在实验室条件下发现的,只需监测15分钟的咳嗽。与受试者在自己的环境中监测24小时相比,这种情况可能会夸大安慰剂效应。尽管如此,当我们从这些数据中进行功率计算时,我们包括了广泛的安慰剂平均值(代表大大小小的安慰剂效应的潜在结果),仍然发现样本量相对较小。
在我们的功率计算中,我们估计患者需要客观咳嗽频率提高50%才能意识到咳嗽的改善。需要对有效药物进行研究以澄清这一问题;然而,在接受鼻胃导管反流监测的慢性咳嗽患者中,客观咳嗽频率下降三分之一,伴随咳嗽VAS显著改善,提示这一变化被视为一种改善[33].在缺乏针对急性咳嗽的具体数据的情况下,我们估计一个略大的变化(即。50%下降)可能是改善咳嗽所必需的;然而,这个数字在不同的条件下可能会有很大的不同。
本研究有一定的局限性。首先,我们的研究人群主要是年轻人,因此,咳嗽频率在老年人中是否有不同的URTI症状还有待确定。流行病学数据表明,泌尿道感染的发病率往往与年龄呈负相关,我们研究的样本(20岁出头的成年人)代表了最常受泌尿道感染的年龄组(儿童除外)[34,35].其次,我们的样本中女性比男性多。据了解,更多的女性因泌尿道感染而咳嗽[34,这也可以解释为什么有过多的女性参与了这项研究。事实上,其他关于急性咳嗽治疗的研究中,女性参与的比例也大致相同[36- - - - - -38].最后,限制招募在自然感冒史早期的患者是否对咳嗽频率的变异性和可重复性有任何显著影响还有待观察。
总之,这项研究表明,急性咳嗽率与慢性咳嗽率相当,且在任何48小时内都具有高度可重复性。这些发现对新型止咳药的测试具有重要意义,表明客观的咳嗽频率监测比主观的急性咳嗽测量更有效,减少了需要的受试者数量,使交叉设计成为可能。
致谢
我们希望感谢所有志愿者的贡献,也感谢葛兰素史克提供的资金。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究是由葛兰素史克和医学研究委员会资助的。J. Smith由医学研究理事会的临床医生科学家奖学金资助。
感兴趣的语句
W.M. Powley, R. Murdoch和J.A. Smith的利益声明,以及研究本身可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年11月1日。
- 接受2012年6月11日。
- ©2013人队